一种波生坦冻干口崩片及其制备方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及口服制剂领域，特别涉及一种波生坦冻干口崩片及其制备方法。背景技术：2.肺动脉高压(pah)是连接心脏至肺的动脉高血压，伴或不伴小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。它可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。可导致呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。肺动脉高压患者因长期缺氧导致嘴唇紫绀而被称为“蓝嘴唇”。3.波生坦(bosetan)属于内皮素受体拮抗剂。适用于治疗who功能分级ii级-iv级的肺动脉高压(pah)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。波生坦中文化学名：n-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺一水合物，分子式：c27h29n5o6s·h2o，其化学结构式如下：[0004][0005]波生坦由瑞士actelion研发，2001年11月首次被美国fda批准用于治疗肺动脉高压。自上市后一度居肺动脉高压用药市场之首，其可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量，改善特发性肺动脉高压患者的运动能力和血流动力学指标。2006年10月批准进入中国。[0006]us5292740中记载了波生坦的合成方法，并记载了波生坦片剂、胶囊剂及注射剂的成分组成及制备方法。[0007]zl200680016611.9中记载了一种可分散波生坦片剂，该分散片在15～22℃的水中不多于5分钟可以完全分解，该分散片除了波生坦外，还含有填充剂、助流剂、酸化剂、增香剂、甜味剂、润滑剂等。该片剂通过分散达到解决儿童临床适应性的问题，其制备工艺复杂，需要对原料药进行分散处理后再进行压片，为同时满足分散和压片的有关要求，并保证其在存放期间，产品不会出现相关质量问题，其需要多种高质量辅料，产品成本较高。[0008]zl201210396980.2中记载了一种波生坦药物组合物及其制备方法，该组合物由波生坦、稀释剂、崩解剂、粘合剂组成，有效增加了组合物的溶出度，提高了制剂的稳定性。[0009]zl201010573886.0中记载了一种波生坦胶囊的制备方法，该胶囊配方中含有适量的波生坦、聚乙二醇6000、乳糖、羟甲基淀粉钠、5％聚维酮k30、硬脂酸镁，质量稳定，使用简便，具有流动性好，装量差异小的特点。[0010]目前已有的制剂在儿童服用过程中易发生呛咳，有待开发一种适合儿童服用的波生坦口服制剂。技术实现要素：[0011]本发明中记载了一种波生坦冻干口崩片及其制备方法。[0012]冻干口崩片是一种较新颖的口服制剂，其最大的优点在于口服吸收快，生物利用度高；无需水送服，入口无明显沙砾感；避免肝脏首过效应。[0013]本发明的目的是提供一种便于口服的波生坦冻干口崩片，其采用冻干技术制成，服用过程中不需要水送服，方便老人或小孩服用。本发明所指的波生坦为含一个结晶水的波生坦一水合物，波生坦无水合物为波生坦失去一个结晶水的化合物。[0014]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，该口崩片由波生坦和辅料组成，其特征在于该冻干口崩片辅料中含有黏合剂。波生坦是该口崩片的主药，起到治疗肺动脉高压的作用，波生坦冻干口崩片中其他成分作为辅料，制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性等问题而加入，在安全性方面已进行了合理的评估，其质量可靠性和多样性保证了剂型和制剂的先进性。[0015]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于，每片冻干口崩片中含波生坦无水合物：8重量份(以波生坦无水合物c27h29n5o6s计)；每片冻干口崩片中含黏合剂：1～10重量份。[0016]波生坦冻干口崩片中主药波生坦和辅料黏合剂或其他辅料按照重量比例进行配比按照相应的制备方法制备成为波生坦冻干口崩片。[0017]根据临床治疗中患者对波生坦冻干口崩片不同剂量的需求，制备不同规格的波生坦冻干口崩片，目前在实验中，制备了8mg、16mg、32mg、64mg(以波生坦无水合物c27h29n5o6s计)等不同规格的波生坦冻干口崩片以满足临床中患者的需求。[0018]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于黏合剂为明胶、水解明胶、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、右旋糖苷中的一种或多种。[0019]黏合剂或叫骨架支撑剂，其在冻干口崩片中主要是获得疏松多孔的骨架结构，用以支撑冻干口崩片形状，以免片剂发生塌陷。[0020]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片还含有填充剂。[0021]为了改善波生坦冻干口崩片在水中的崩解情况，增加冻干口崩片的片剂孔隙率，加入适量的填充剂，如糖醇类、多糖类等。可以有效提高冻干口崩片的外观饱满度，减少碎片、顶裂、破裂等现象的发生。[0022]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片中填充剂0～10重量份。[0023]在含有8重量份(以波生坦无水合物c27h29n5o6s计)波生坦和1～10重量份黏合剂的波生坦冻干口崩片中加入0～10重量份的填充剂可以显著提高波生坦冻干口崩片的孔隙率，提高稳定性。[0024]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于填充剂为甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、木糖、半乳糖、海藻糖、糊精、甘氨酸中的一种或多种。[0025]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片还含有矫味剂0～5重量份。[0026]在含有8重量份(以波生坦无水合物c27h29n5o6s计)波生坦和1～10重量份黏合剂的波生坦冻干口崩片中加入矫味剂0～5重量份可以有效改善波生坦口崩片的口感，提高患者服用时的顺应性。[0027]在含有8重量份(以波生坦无水合物c27h29n5o6s计)波生坦、1～10重量份黏合剂和0～10重量份填充剂的波生坦冻干口崩片中加入矫味剂0～5重量份可以有效改善波生坦口崩片的口感，提高患者服用时的顺应性。[0028]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片，其特征在于矫味剂为：三氯蔗糖、阿斯巴甜、牛奶味香精、巧克力味香精、香橙味香精、草莓味香精中的一种或多种。[0029]波生坦味苦，在水中的溶解度较小，随着ph值增大，溶解度有所增加。波生坦冻干口崩片中加入矫味剂用于改善患者服药时的口感，对波生坦冻干口崩片的理化性质无影响。[0030]本发明提供了一种波生坦冻干口崩片的制备方法，其特征在于该冻干口崩片是通过减压冷冻干燥的方法制备。制备过程中采用物理方法，将波生坦口崩片中溶剂(如：水等)蒸发或升华后得到波生坦冻干口崩片。[0031]本发明还提供了一种波生坦冻干口崩片的制备方法，步骤如下：[0032]溶解：将黏合剂加入到水中，混合加热至40℃，继续混合至完全溶解；加入混合均匀的填充剂和其它辅料与波生坦的混合物，搅拌至均匀；[0033]注模：吸取药液按剂量将药液注入到模具中；[0034]速冻：-60℃～-90℃环境下使药液迅速冷冻成为固体；[0035]冻干：冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10～20pa以下，保温1～2小时；[0036]将搁板温度升至0℃～-10℃，保持3～4小时；[0037]将搁板温度升至10℃～0℃，保持3～4小时；[0038]将搁板温度升至30℃～20℃，保温1～2小时；[0039]产品包装：严格控制湿度的条件下覆膜，剪切，打印批号及生产日期。[0040]对于速冻步骤：药液在冷冻过程中由于冻结的不均匀，可能出现局部药物浓度不均现象，为了使药物浓度均匀，在制备冻干口崩片时，采用液氮速冻，使得药液迅速冻结为固体，有利于药物在药片中的均匀分散。液氮温度不宜控制所以速冻是在一个较宽的温度范围内完成的。附图说明[0041]图1：0.1％sds水介质中自制波生坦冻干口崩片与市售波生坦分散片溶出曲线比较。[0042]图2：0.1％sds ph1.2介质中自制波生坦冻干口崩片与市售波生坦分散片溶出曲线比较。[0043]图3：0.1％sds ph4.5介质中自制波生坦冻干口崩片与市售波生坦分散片溶出曲线比较。[0044]图4：ph6.8介质中自制波生坦冻干口崩片与市售波生坦分散片溶出曲线比较。具体实施方式[0045]以下实施例是为了更好的说明本发明，不用以限定本发明的保护范围。[0046]实施例一[0047]成分含量(g) 波生坦33.05以波生坦无水合物(c27h29n5o6s)计32g水解明胶20 甘露醇12 三氯蔗糖0.4 [0048]冻干口崩片剂的制备步骤如下：[0049]溶解：将水解明胶加入到300ml水中，混合加热，继续混合至完全溶解；加入混合均匀的甘露醇和波生坦的混合物，搅拌至均匀，继续加入三氯蔗糖，搅拌均匀，用水定容混合液至400ml，搅拌混合均匀；[0050]注模：吸取药液按0.4ml/片将药液注入到模具中；[0051]速冻：-60℃环境下使药液迅速冷冻成为固体；[0052]冻干：冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10～20pa，保温2小时；[0053]将搁板温度升至0℃～-10℃，保持3小时；[0054]将搁板温度升至10℃～0℃，保持3小时；[0055]将搁板温度升至30℃～20℃，保温2小时；[0056]产品包装：严格控制湿度的条件下覆膜，剪切，打印批号及生产日期。[0057]上述波生坦冻干口崩片为每片含波生坦32mg。[0058]实施例二[0059]成分含量(g) 波生坦8.26以波生坦无水合物(c27h29n5o6s)计8g明胶10 甘露醇10 草莓味香精5 [0060]冻干口崩片剂的制备步骤如下：[0061]溶解：将明胶加入到200ml水中，混合加热，继续混合至完全溶解；加入混合均匀的甘露醇和波生坦的混合物，搅拌至均匀，继续加入草莓味香精，搅拌均匀，用水定容混合液至300ml，搅拌混合均匀；[0062]注模：吸取药液按0.6ml/片将药液注入到模具中；[0063]速冻：-60℃环境下使药液迅速冷冻成为固体；[0064]冻干：冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10～20pa，保温2小时；[0065]将搁板温度升至0℃～-10℃，保持3小时；[0066]将搁板温度升至10℃～0℃，保持3小时；[0067]将搁板温度升至30℃～20℃，保温2小时；[0068]产品包装：严格控制湿度的条件下覆膜，剪切，打印批号及生产日期。[0069]上述波生坦冻干口崩片为每片含波生坦16mg。[0070]实施例三[0071]成分含量(g) 波生坦8.26以波生坦无水合物(c27h29n5o6s)计8g聚乙烯醇1 甘露醇8 牛奶味香精3 [0072]冻干口崩片剂的制备步骤如下：[0073]溶解：将聚乙烯醇加入到150ml水中，混合加热，继续混合至完全溶解；加入混合均匀的甘露醇和波生坦的混合物，搅拌至均匀，继续加入牛奶味香精，搅拌均匀，用水定容混合液至200ml，搅拌混合均匀；[0074]注模：吸取药液按0.2ml/片将药液注入到模具中；[0075]速冻：-60℃环境下使药液迅速冷冻成为固体；[0076]冻干：冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10～20pa，保温2小时；[0077]将搁板温度升至0℃～-10℃，保持3小时；[0078]将搁板温度升至10℃～0℃，保持3小时；[0079]将搁板温度升至30℃～20℃，保温2小时；[0080]产品包装：严格控制湿度的条件下覆膜，剪切，打印批号及生产日期。[0081]上述波生坦冻干口崩片为每片含波生坦8mg。[0082]实施例四[0083]成分含量(g) 波生坦16.52以波生坦无水合物(c27h29n5o6s)计16g水解明胶16 木糖醇2 [0084]冻干口崩片剂的制备步骤如下：[0085]溶解：将水解明胶加入到100ml水中，混合加热，继续混合至完全溶解；加入混合均匀的木糖醇和波生坦的混合物，搅拌至均匀，用水定容混合液至125ml，搅拌混合均匀；[0086]注模：吸取药液按0.5ml/片将药液注入到模具中；[0087]速冻：-60℃环境下使药液迅速冷冻成为固体；[0088]冻干：冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10～20pa，保温2小时；[0089]将搁板温度升至0℃～-10℃，保持3小时；[0090]将搁板温度升至10℃～0℃，保持3小时；[0091]将搁板温度升至30℃～20℃，保温2小时；[0092]产品包装：严格控制湿度的条件下覆膜，剪切，打印批号及生产日期。[0093]上述波生坦冻干口崩片为每片含波生坦64mg。[0094]实施例五[0095][0096][0097]冻干口崩片剂的制备步骤如下：[0098]溶解：将水解明胶加入到150ml水中，混合加热，继续混合至完全溶解；加入波生坦，搅拌至均匀，用水定容混合液至200ml，搅拌混合均匀；[0099]注模：吸取药液按0.4ml/片将药液注入到模具中；[0100]速冻：-60℃环境下使药液迅速冷冻成为固体；[0101]冻干：冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10～20pa，保温2小时；[0102]将搁板温度升至0℃～-10℃，保持3小时；[0103]将搁板温度升至10℃～0℃，保持3小时；[0104]将搁板温度升至30℃～20℃，保温2小时；[0105]产品包装：严格控制湿度的条件下覆膜，剪切，打印批号及生产日期。[0106]上述波生坦冻干口崩片为每片含波生坦32mg。[0107]实施例六[0108]市售波生坦分散片32mg规格(市售片)与实施例一中自制的波生坦冻干口崩片(自制片)进行溶出曲线对比。溶出方法为桨法，75rpm。选择四种介质(ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液、水)进行溶出曲线比较。参考波生坦ph-溶解度曲线，除ph6.8介质，其他三种介质中的波生坦溶解度均较低。因此除ph6.8介质，其他三种介质均加入0.1％sds。溶出曲线如图1、图2、图3、图4所示。自制品波生坦冻干口崩片，快速崩散溶解，溶出速率高于市售波生坦分散片。[0109]实施例七[0110]加速稳定性试验，考察条件：40℃±2℃，75％±5％rh。[0111]实施例一自制的波生坦冻干口崩片经加速3个月试验结果显示：样品外观、含量和溶出度与初始值相比无显著变化。有关物质其他单杂和未知总杂略有增加，杂质b无变化。由目前加速3个月的结果可知，波生坦口崩片质量稳定。[0112]表1：加速稳定性试验数据表[0113][0114][0115]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。









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