作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基亚甲基杂环化合物的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术作为kv1.3钾shaker通道阻断剂的芳基亚甲基杂环化合物1.本技术要求2019年10月7日提交的美国临时专利申请no. 62/911,652的权益和优先权，其内容以其整体并入本文作为参考。2.本专利公开内容包含受版权保护的材料。版权拥有者不反对以传真方式复制出现在美国专利商标局专利文档或记录中的专利文件或专利公开内容，但在其他方面保留任何和全部版权权利。3.并入作为参考所有本文中引用的文件以其整体并入本文作为参考。发明领域4.本发明主要涉及药物科学领域。更具体地，本发明涉及可用作药物作为钾通道阻断剂的化合物和组合物。5.背景电压门控kv1.3钾(k+)通道表达在淋巴细胞(t和b淋巴细胞)、中枢神经系统和其他组织中，并调整大量生理学过程例如神经递质释放、心率、胰岛素分泌和神经元应激。kv1.3通道能够调整膜电势并从而间接影响人类效应性记忆t细胞中的钙信号传递。效应性记忆t细胞为若干病况，包括多发性硬化、i型糖尿病、牛皮癣、脊椎炎、牙周炎和类风湿性关节炎的调节物（mediator）。在活化后，效应性记忆t细胞增加kv1.3通道的表达。在人类b细胞中，幼期和早期记忆b细胞当其不活动时表达少量kv1.3通道。相比之下，类别转换记忆b细胞表达大量kv1.3 通道。此外，kv1.3通道促进t-细胞受体调节细胞活化、基因转录和增殖所需的钙稳态(panyi, g.等人, 2004, trends immunol., 565-569)。效应性记忆t细胞中kv1.3通道的阻塞抑制活性，如钙信号传递、细胞因子产生（干扰素-γ，白介素2）和细胞增殖。6.自身免疫性疾病为由于来自身体自身免疫系统的侵袭所导致的组织损伤而产生的障碍家族。此类疾病可能影响单一器官，如以多发性硬化和型糖尿病形式，或可能涉及多个器官，如在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的情况中。治疗通常是缓解性的，采用抗炎性和免疫抑制性药物，这可能具有严重的副作用。对更多有效疗法的需要已经导致对能够选择性抑制效应性记忆t细胞功能的药物（已知参与自身免疫性疾病的病因学）的研究。这些抑制剂被认为能够减轻自身免疫性疾病症状而不削弱保护性免疫响应。效应性记忆t细胞(tem)表达大量的kv1.3通道并取决于这些通道的功能。在体内，kv1.3通道阻断剂在免疫位点使tem麻痹并阻止它们在发炎组织中的再活化。kv1.3通道阻断剂不影响幼期和中心记忆t细胞的淋巴结内的运动性。通过选择性阻断kv1.3通道抑制这些细胞的功能提供具有最小副作用的自身免疫性疾病的有效疗法的可能性。7.多发性硬化 (ms)由对中枢神经系统(cns)的自身免疫性损伤所导致。症状包括肌无力和麻痹，这严重地影响患者的生命品质。ms快速和不可预知地发展并最终导致死亡。kv1.3通道也在来自ms患者的自反应性效应性记忆t细胞中高度表达(wulff h.等人, 2003, j. clin. invest., 1703-1713; rus h.等人, 2005, pnas, 11094-11099)。已经使用kv1.通道的阻断剂成功地治疗多发性硬化的动物模型。8.作为选择性kv1.3通道阻断剂的化合物因此为作为免疫性抑制剂或免疫系统调节剂的潜在治疗剂。kv1.3通道也被认为是用于治疗肥胖症和用于改善患有2型糖尿病的患者中外周胰岛素选择性的治疗靶标。这些化合物也能够用于防止移植排斥、和治疗免疫学（例如自身免疫性）和炎性障碍。9.肾小管间质纤维化为肾实质上的累进的结缔组织沉积物，导致肾功能恶化，并参与慢性肾病、慢性肾衰竭、肾炎和肾小球发炎的病理学，并为末期肾衰竭的常见原因。淋巴细胞中的kv1.3通道的过度表达能够促进它们的增殖，导致慢性炎症和细胞免疫的过度刺激，这参与这些肾病的潜在病理学并且为肾小管间质纤维化的发展中的促进因素。淋巴细胞kv1.3通道电流的抑制阻止了肾脏淋巴细胞的增殖并减轻肾纤维化的发展(kazama i.等人, 2015, mediators inflamm., 1-12)。10.kv1.3通道在胃肠障碍包括炎性肠病 (ibd)如溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病中也起作用。溃疡性结肠炎为特征在于过度t-细胞渗透（infiltration）和细胞因子产生的慢性ibd。溃疡性结肠炎能够损害生命品质并能够导致威胁生命的并发症。uc患者的发炎粘膜中的cd4和cd8阳性t-细胞中的高水平的kv1.3通道与活性uc中的促炎化合物的产生有关。kv1.3通道被认为充当疾病活性的标志并且药理学阻滞可能构成新的uc中的免疫抑制策略。uc的目前治疗方案，包括皮质类固醇、水杨酸盐和抗-tnf-α试剂，对于很多患者不足够(hansen l.k.等人, 2014, j. crohns colitis, 1378-1391)。克罗恩病为可能影响胃肠道任何部分的ibd类型。由于由通常安全的细菌引发的t-细胞驱动过程，克罗恩病被认为是肠炎的结果。因此，kv1.3通道抑制可能用于治疗克罗恩病。11.除了t细胞外，kv1.3通道也表达在小神经胶质中，其中所述通道参与炎性细胞因子和一氧化氮产生并参与小神经胶质调节的神经元死亡。在人类中，强kv1.3通道表达已经被发现在患有阿尔茨海默病的患者的额皮质中的小神经胶质中和在多发性硬化脑损伤中的cd68+细胞上。已经表明kv1.3通道阻断剂可能能够优先靶向有害的促炎小神经胶质功能。kv1.3通道在梗塞啮齿动物和人类脑中的活化小神经胶质上表达。在来自梗塞半球的急性分离的小神经胶质中，而非在与中风的小鼠模型的对侧半球分离的小神经胶质中观察到较高的kv1.3通道电流密度(chen y.j.等人, 2017, ann. clin. transl. neurol., 147-161)。12.kv1.3通道的表达在人类阿尔茨海默病脑的小神经胶质中提高，表明kv1.3通道为阿尔茨海默病中病理上相关小神经胶质靶标 (rangaraju s.等人, 2015, j. alzheimers dis., 797-808)。可溶性aβo改善小神经胶质kv1.3通道活性。kv1.3通道是aβo-诱发的小神经胶质促炎活化和神经毒性所需的。kv1.3通道表达/活化在转基因阿尔茨海默病动物和人类阿尔茨海默病脑中上调。小神经胶质kv1.3通道的药理学靶向能够影响海马突触可塑性并降低app/ps1小鼠中的淀粉样蛋白沉积物。因此，kv1.3通道可能为阿尔茨海默病的治疗靶标。13.kv1.3通道阻断剂也能够用于减轻心血管疾病的病状，例如缺血性中风，其中活化的小神经胶质显著地促使梗塞的二次扩张。14.kv1.3通道表达与多细胞类型的增殖、细胞凋亡和细胞存活的控制相关。这些过程对于癌症发展至关重要。在这个背景下，位于内部线粒体膜中的kv1.3通道能够与细胞凋亡调节剂bax相互作用 (serrano-albarras, a.等人, 2018, expert opin. ther. targets, 101-105)。因此，kv1.3通道的抑制剂可能用作抗癌剂。15.已知来自蜘蛛、蝎子和海葵的具有多个二硫键的一定数目的肽毒素阻断kv1.3通道。已经开发kv1.3通道的几种选择性有效肽抑制剂。具有非自然的氨基酸(shk-186)的地毯海葵毒素(shk)的合成衍生物是最高级的肽毒素。shk已经在临床前模型中表明有效并且目前处于用于治疗牛皮癣的i阶段临床试验。shk能够在多发性硬化的动物模型中抑制tem细胞的增殖，获得改善的状况。不幸的是，shk还结合至cns和心脏中发现的密切相关的kvi通道亚型。需要kv1.3通道选择性抑制剂来避免潜在的心-和神经-毒性。另外，诸如shk-186的小型肽在施用后从身体中快速清除，导致短循环的半衰期、频繁施用事件。因此，需要开发用于治疗慢性炎性疾病的长期起作用的选择性kv1.3通道抑制剂。16.因此，仍然需要开发新的kv1.3通道阻断剂作为药物试剂。17.发明概述在一方面，描述了可用作钾通道阻断剂的具有式i结构()的化合物，其中各种取代基在本文中定义。本文所述的式i化合物可阻断kv1.3钾(k+)通道并用于治疗多种病况。本文还描述了合成这些化合物的方法。本文所述的药物组合物和使用这些组合物的方法可用于在体外和体内治疗病况。此类化合物、药物组合物和治疗方法具有许多临床应用，包括作为药物活性剂和用于治疗癌症、免疫学障碍、中枢神经系统（cns）障碍、炎性障碍、胃肠障碍、代谢障碍、心血管障碍、肾病或其组合。18.在一方面，描述了式i化合物或其药学上可接受的盐，其中y的每次出现独立地为c(r4)2、nr4、o、s、so、so2或so(=nra)；z为ora；x1为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基、或卤代环烷基；x2为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基、或卤代环烷基；x3 的每次出现独立地为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基、或卤代环烷基；r1和r2 各自独立地为h、烷基、(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3(c=o)nrbra或(cr6r7)n3nrb(c=o)ra；r4的每次出现独立地为h、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、cn、氧代、(c=o)rb、(c=o)orb、(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3so2ra、(cr6r7)n3so2nrarb、(cr6r7)n3nraso2rb、(cr6r7)n3nra(c=o)rb、(cr6r7)n3(c=o)nrarb、(cr6r7)n3nra(c=o)nrarb、(c=o)(cr6r7)n3orb、(c=o)(cr6r7)n3nrarb、或含有1-3个各自选自n、o和s的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环；或两个r4 一起形成任选取代的碳环、饱和杂环、或杂芳基，其含有0-3个各自选自n、o和s的杂原子；r6和r7的每次出现独立地为h、烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；ra和rb的每次出现独立地为h、烷基、烯基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；或者替代地，ra和rb 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0-3个各自选自n、o和s的另外的杂原子；在化合价允许的情况下，x1、x2、x3、r1、r2、r4、r6和r7中的烷基、环烷基、碳环、杂环、芳基和杂芳基，在适用时，任选地被1-4个各自独立地选自如下的取代基取代：烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、(crarb)n3ora、(crarb)n3nrarb、(crarb)n3nra(c=o)rb、(crarb)n3(c=o)nrarb和氧代；在化合价允许的情况下，n1的每次出现独立地为0-4的整数；n3的每次出现独立地为0-4的整数；和n4的每次出现独立地为0、1或2。19.在本文所述的任一实施方案中，结构部分 具有结构、、或 。20.在本文所述的任一实施方案中，y为c(r4)2。21.在本文所述的任一实施方案中，y为nr4。22.在本文所述的任一实施方案中，y为o。23.在本文所述的任一实施方案中，y为s、so、so2或so(=nra)。24.在本文所述的任一实施方案中，y为nr4、cmer4或chr4。25.在本文所述的任一实施方案中，结构部分 具有结构。26.在本文所述的任一实施方案中，结构部分 具有结构。；其中在化合价允许的情况下，所述杂环任选地被烷基、oh、氧代或(c=o)c1-4烷基取代。41.在本文所述的任一实施方案中，r4的至少一次出现为h、烷基、环烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、cn、cf3、ocf3、ora、(cr6r7)n3ora或氧代。42.在本文所述的任一实施方案中，r4的至少一次出现为(c=o)rb、(c=o)orb、so2ra、(c=o)(cr6r7)n3orb、(c=o)(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nraso2rb、(cr6r7)n3nra(c=o)rb、(cr6r7)n3nra(c=o)nrarb或(cr6r7)n3(c=o)nrarb。43.在本文所述的任一实施方案中，r4的至少一次出现独立地为h或烷基。44.在本文所述的任一实施方案中，两个r4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元任选取代的碳环或杂环。45.在本文所述的任一实施方案中，两个r4基团与它们所连接的两个碳原子一起形成具有如下结构的稠合双环体系： ，其中a为3-7元任选取代的碳环、饱和杂环或杂芳基。46.在本文所述的任一实施方案中，结构基元ꢀꢀ具有结构。47.在本文所述的任一实施方案中，r6和r7的每次出现独立地为h或烷基。48.在本文所述的任一实施方案中，z为oh或ome。49.在本文所述的任一实施方案中，z为oh。50.在本文所述的任一实施方案中，x1为h、cn、卤素、氟代烷基或烷基。51.在本文所述的任一实施方案中，x1 为h、cn、cl、br、me或cf3。52.在本文所述的任一实施方案中，x1为h或cl。53.在本文所述的任一实施方案中，x2为h、cn、卤素、氟代烷基或烷基。54.在本文所述的任一实施方案中，x2为h、cn、cl、br、me或cf3。55.在本文所述的任一实施方案中，x2为h或cl。56.在本文所述的任一实施方案中，x3为h、卤素、cn、烷基或卤代烷基。57.在本文所述的任一实施方案中，x3为h、cl、br、me或cf3。58.在本文所述的任一实施方案中，x3为h或cl。59.在本文所述的任一实施方案中，结构部分 具有结构具有结构。60.在本文所述的任一实施方案中，n1为0、1、2或3。61.在本文所述的任一实施方案中，n3的每次出现独立地为0、1或2。62.在本文所述的任一实施方案中，n4为1或2。63.在本文所述的任一实施方案中，ra或rb的至少一次出现独立地为h、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。64.在本文所述的任一实施方案中，ra或rb的至少一次出现独立地为h、me、et、pr、或选自如下的杂环：ꢀꢀꢀ；其中在化合价允许的情况下，所述杂环任选地被烷基、oh、氧代或(c=o)c1-4烷基取代。65.在本文所述的任一实施方案中，ra和rb与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0-3个各自选自n、o和s的另外的杂原子。66.在本文所述的任一实施方案中，所述化合物选自表1中所示的化合物1-66。67.在另一方面，描述了一种药物组合物，其包括至少一种根据本文所述的实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。68.在又一方面，描述了治疗有需要的哺乳动物类的病况的方法，包括对哺乳动物类给予治疗有效量的至少一种根据本文所述的实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病况选自癌症、免疫学障碍、中枢神经系统(cns)障碍、炎性障碍、胃肠障碍、代谢障碍、心血管障碍和肾病。69.在本文所述的任一实施方案中，所述免疫学障碍为移植排斥或自身免疫性疾病。70.在本文所述的任一实施方案中，所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮或i型糖尿病。71.在本文所述的任一实施方案中，所述中枢神经系统(cns)障碍为阿尔茨海默病。72.在本文所述的任一实施方案中，所述炎性障碍为炎性皮肤病况、关节炎、牛皮癣、脊椎炎、牙周炎或炎性神经病。73.在本文所述的任一实施方案中，所述胃肠障碍为炎性肠病。74.在本文所述的任一实施方案中，所述代谢障碍为肥胖症或ii型糖尿病。75.在本文所述的任一实施方案中，所述心血管障碍为缺血性中风。76.在本文所述的任一实施方案中，所述肾病为慢性肾病、肾炎或慢性肾衰竭。77.在本文所述的任一实施方案中，所述病况选自癌症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、i型糖尿病、阿尔茨海默病、炎性皮肤病况、炎性神经病、牛皮癣、脊椎炎、牙周炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肥胖症、ii型糖尿病、缺血性中风、慢性肾病、肾炎、慢性肾衰竭、和其组合。78.在本文所述的任一实施方案中，所述哺乳动物类为人类。79.在又一方面，描述了阻断有需要的哺乳动物类的kv1.3钾通道的方法，包括对哺乳动物类给予治疗有效量的至少一种根据本文所述的实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。80.在本文所述的任一实施方案中，所述哺乳动物类为人类。81.本文公开的任何一个实施方案可以与本文公开的任何其他实施方案适当地组合。明确预期本文公开的任何一个实施方案与本文公开的任何其他实施方案的组合。具体地，对于一个取代基的一个或多个实施方案的选择可以适当地与对于任何其他取代基的一个或多个特定实施方式的选择相结合。这种组合可以在本文所述的应用的任何一个或多个实施方案或本文所述的任何式中进行。82.发明详述定义以下是本技术说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本文中为基团或术语提供的初始定义在整个本技术说明书中单独地或作为另一基团的一部分适用于该基团或术语。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。83.术语“烷基”(“alkyl”ꢀandꢀ“alk”)是指含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链烷烃（烃）基团。示例性的“烷基”基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“(c1-c4)烷基”是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷烃（烃）基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。“取代的烷基”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的烷基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在一些实施方案中，基团例如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基本身能够被任选取代。84.术语“烯基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。示例性的此类基团包括乙烯基或烯丙基。术语“c2-c6烯基”是指包含2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、2-甲基-(e)-丁-2-烯基、2-甲基-(z)-丁-2-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-己-1-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-1-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-3-烯基和(e)-己-1,3-二烯基。“取代的烯基”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的烯基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素、烷基、卤代烷基（即携带单卤素取代基或多卤素取代基的烷基基团，例如cf3或ccl3）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身能够被任选取代。85.术语“炔基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。示例性的此类基团包括乙炔基。术语“c2-c6 炔基”是指包含2至6个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基。“取代的炔基”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的炔基基团。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身能够被任选取代。86.术语“环烷基”是指包含1至4个环且每个环3至8个碳的完全饱和环状烃基团。“c3-c7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。“取代的环烷基”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的环烷基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身能够被任选取代。示例性的取代基还包括螺-连接的或稠环取代基，特别是螺-连接的环烷基、螺-连接的环烯基、螺-连接的杂环（排除杂芳基）、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身能够被任选取代。87.术语“环烯基”是指包含1至4个环和每个环3至8个碳的部分不饱和环状烃基团。示例性的此类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“取代的环烯基”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的环烯基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身能够被任选取代。示例性的取代基还包括螺-连接的或稠环取代基，特别是螺-连接的环烷基、螺-连接的环烯基、螺-连接的杂环（排除杂芳基）、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身能够被任选取代。88.术语“芳基”是指具有1至5个芳环的环状芳烃基团，特别是单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。在含两个或更多个芳环（双环等）的情况下，芳基基团的芳环可以在单点连接（例如联苯基），或稠合（例如萘基、菲基等）。术语“稠合芳环”是指具有两个或更多个芳环的分子结构，其中两个相邻芳环具有共同的两个碳原子。“取代的芳基”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至3个取代基取代的芳基基团。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身能够被任选取代。示例性的取代基还包括稠合环状基团，特别是稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身能够被任选取代。89.术语“联芳基”是指通过单键连接的两个芳基基团。术语“联杂芳基”是指通过单键连接的两个杂芳基基团。类似地，术语“杂芳基-芳基”是指通过单键连接的杂芳基基团和芳基基团，和术语“芳基-杂芳基”是指通过单键连接的芳基基团和杂芳基基团。在某些实施方案中，杂芳环和/或芳环中的环原子的数量用于规定取代基中的芳环或杂芳环的尺寸。例如，5,6-杂芳基-芳基是指其中五元杂芳基连接至六元芳基的取代基。其他组合和环尺寸可以类似规定。90.术语“碳环”(“carbocycle”ꢀorꢀ“carbon cycle”)是指包含1至4个环和每个环3至8个碳的完全饱和或部分饱和的环状烃基团、或具有1至5个芳环的环状芳烃基团，特别是单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。术语“碳环”包括上文中定义的环烷基、环烯基、环炔基和芳基。术语“取代的碳环”是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的碳环或碳环基团。示例性的取代基包括但不限于对于取代的环烷基、取代的环烯基、取代的环炔基和取代的芳基所述的上述那些。示例性的取代基还包括在任何可能一个或多个连接点的螺-连接的或稠合环状取代基，特别是螺-连接的环烷基、螺-连接的环烯基、螺-连接的杂环（排除杂芳基）、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身能够被任选取代。91.术语“杂环”(“heterocycle”ꢀandꢀ“heterocyclic”)是指完全饱和或部分或完全不饱和的，包括芳族（即“杂芳基”）环状基团（例如，3至7元单环、7至11元双环、或8至16元三环环系），其在包含至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。杂环基团的每个环可以独立地为饱和的、或部分或完全不饱和的。包含杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化并且氮杂原子可以任选被季化。（术语“杂芳鎓(heteroarylium)”是指携带季氮原子并因此带正电荷的杂芳基）。杂环基团可以在环或环系的任何杂原子或碳原子上连接至分子的其余部分。示例性的单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂䓬基、氮杂䓬基、六氢二氮杂䓬基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的双环杂环基团包括吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪、苯并呋喃基、苯并呋咱基、二氢苯并[d]噁唑、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基（例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基）、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基（例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基）、三嗪基氮杂䓬基(triazinylazepinyl)、四氢喹啉基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。[0092]“取代的杂环”(“substituted heterocycle”ꢀandꢀ“substituted heterocyclic”)（例如“取代的杂芳基”）是指在任何可能的连接点被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的杂环或杂环基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身能够被任选取代。示例性的取代基还包括在任何可能的一个或多个连接点的螺-连接的或稠环取代基，特别是螺-连接的环烷基、螺-连接的环烯基、螺-连接的杂环（排除杂芳基）、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环、或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身能够被任选取代。[0093]术语“氧代”是指 取代基团，其可以连接至碳环或杂环上的碳环原子。当氧代取代基基团连接至芳族基团（例如芳基或杂芳基）上的碳环原子时，芳环上的键可以重新排布以满足化合价需要。例如具有2-氧代取代基基团的吡啶可以具有结构，其还包括其互变异构形式 。[0094]术语“烷基氨基”是指具有结构-nhr’的基团，其中r’为如本文中定义的氢、烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。[0095]术语“二烷基氨基”是指具有结构-nrr’的基团，其中r和r’各自独立地为如本文中定义的烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、环烯基或取代环烯基、芳基或取代芳基、杂环或取代杂环。r和r’在二烷基氨基部分中可以相同或不同。二烷基氨基基团的实例包括但限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施方案中，r和r’连接形成环状结构。所得环状结构可以为芳族或非芳族的。所得环状结构的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。[0096]术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。[0097] 术语“取代的”是指其中分子、分子部分或取代基基团(例如，烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、或芳基基团或本文中公开的任何其他基团)在任何可能的连接点被一个或多个取代基，在化合价允许的情况下，优选1至6个取代基取代的实施方案。示例性的取代基包括但不限于一个或多个以下基团：氢、卤素（例如，单卤素取代基或多卤素取代基，在后一情况中，形成基团例如cf3或携带ccl3的烷基基团）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、烷基、卤素取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；rb、rc和rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、或所述rb和rc 与它们任选键合的n一起形成杂环；和re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述示例性的取代基中，基团例如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基本身能够被任选取代。术语“任选取代的”是指其中分子、分子部分或取代基基团（例如，烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、或芳基基团或本文中公开的任何其他基团）可以被或不被上述的一个或多个取代基取代的实施方案。[0098]除非另有说明，否则假定任何具有不满足化合价的杂原子具有足以满足化合价的氢原子。[0099]本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，对本发明化合物的提及理解为包括对其盐的提及。如本文所用，术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当本发明的化合物包含碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）二者时，两性离子（“内盐”）可以形成并包括在本文所用的术语“盐”内。尽管其他盐也是有用的，但优选药学上可接受的（即无毒的、生理学上可接受的）盐，例如在制备过程中可能使用的分离或纯化步骤中。本发明的化合物的盐可以例如通过使本文所述的化合物与一定量的酸或碱(例如当量)在例如盐沉淀的介质中或在含水介质中反应然后冻干而形成。[0100]本发明的化合物，其含有碱性部分，例如但不限于胺或吡啶或咪唑环，可与多种有机酸和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐（例如与乙酸或三卤代乙酸，例如三氟乙酸形成的那些）、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐（例如，2-羟基乙磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐（例如，2-萘磺酸盐） 、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐（例如，3-苯丙酸盐）、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐（例如与硫酸形成的那些）、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（toluenesulfonates），例如甲苯磺酸盐（tosylates）、十一烷酸盐等。[0101]含有酸性部分的本发明化合物，例如但不限于苯酚或羧酸，可与多种有机和无机碱形成盐。示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)例如benzathines、二环己胺、hydrabamines (与n,n-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、n-甲基-d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖酰胺、叔丁胺形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、长链卤化物（例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（例如，苄基溴和苯乙基溴）等试剂季化。[0102]本发明化合物的前药和溶剂化物也在本文中被考虑。如本文所用的术语“前药”表示一种化合物，其在施用于受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生本发明的化合物或其盐和/或溶剂化物。本发明化合物的溶剂化物包括例如水合物。[0103]本发明的化合物及其盐或溶剂化物可以以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构形式在本文中被认为是本发明的一部分。如本文所用，化合物的任何描述结构包括其互变异构形式。[0104]本发明化合物的所有立体异构体(例如，由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些)，包括对映异构形式和非对映异构形式，都考虑在本发明的范围内。本发明化合物的各个立体异构体可以，例如，基本上不含其他异构体(例如，作为具有特定活性的纯的或基本上纯的光学异构体)，或者可以混合，例如，作为外消旋体或与所有其他的或其他选定的立体异构体一起。本发明的手性中心可以具有由international union of pure and applied chemistry (iupac) 1974 recommendations所定义的s或r构型。外消旋形式可以通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱分离。各个的光学异构体可以通过任何合适的方法从外消旋体获得，包括但不限于常规方法，例如用光学活性酸形成盐然后结晶。[0105]本发明的化合物，在其制备之后，优选地被分离和纯化以获得含有按重量计等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％的量的化合物（“基本上纯的”化合物）的组合物，然后如本文所述使用或配制。本发明的这种“基本上纯”的化合物在本文中也被认为是本发明的一部分。[0106]考虑了本发明化合物的所有构型异构体，无论是混合物或纯的或基本上纯的形式。本发明化合物的定义包括顺式(z)和反式(e)烯烃异构体，以及环状烃或杂环的顺式和反式异构体。[0107]在整个说明书中，可选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。[0108]本文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本，handbook of chemistry and physics，第75版，内封面来识别，并且具体官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性在“organic chemistry”, thomas sorrell, university science books, sausalito (1999)中进行了描述，其全部内容并入本文作为参考。[0109]本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖了所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、r-和s-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、它们的外消旋混合物和落入本发明的范围内的它们的其他混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有这些异构体以及它们的混合物都旨在包括在本发明中。[0110]根据本发明，可以使用包含任何多种异构体比例的异构体混合物。例如，当仅混合两种异构体时，含有 50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的异构体比例的混合物都被本发明所考虑。本领域普通技术人员将容易理解，对于更复杂的异构体混合物预期类似的比率。[0111]本发明还包括同位素标记的化合物，其与本文公开的化合物相同，但事实是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。本发明的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素，均在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素如3h和14c的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的即 3h 和碳 14 即 14c 同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素（例如氘，即 2h）进行取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过进行以下方案和/或实施例中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。[0112]例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构体混合物并裂解辅助基团以提供纯的所需的对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过分级结晶或本领域公知的色谱手段拆分由此形成的非对映异构体，以及随后回收纯对映异构体。[0113]应当理解，如本文所述的化合物可以被任意数量的取代基或官能部分取代。通常，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”，以及包含在本发明的式中的取代基，是指用特定取代基的基团替代给定结构中的氢基团。当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自特定组的取代基取代时，该取代基在每个位置可以相同或不同。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支化和非支化、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。为了本发明的目的，诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。此外，本发明不打算以任何方式受到有机化合物的允许取代基的限制。本发明所设想的取代基和变量的组合优选地是导致形成可用于治疗例如增殖性障碍的稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”优选是指具有足以允许制造的稳定性并且在足以被检测的时间段内并优选在足以用于本文详述目的的时间段内保持化合物完整性的化合物。[0114]如本文所用，术语“癌症”和等价的“肿瘤”是指宿主来源的异常复制细胞以可检测量存在于受试者中的病况。癌症可以是恶性或非恶性癌症。癌症或肿瘤包括但不限于胆道癌；脑癌；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食道癌；胃部（胃）癌；上皮内肿瘤；白血病；淋巴瘤；肝癌；肺癌（例如小细胞和非小细胞）；黑色素瘤；神经母细胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肾脏（肾）癌；肉瘤；皮肤癌；睾丸癌；甲状腺癌；以及其他癌症和肉瘤。癌症可以是原发性或转移性的。癌症以外的疾病可能与ras信号传导路径组分的突变改变有关，和本文公开的化合物可用于治疗这些非癌症疾病。此类非癌症疾病可能包括：神经纤维瘤病；豹斑综合症；努南综合征；legius综合征；costello综合征；cardio-facio-cutaneous综合征；遗传性牙龈纤维瘤病1型；自身免疫性淋巴增生综合征；和毛细血管畸形-动静脉畸形。[0115]如本文所用，“有效量”是指实现或促进期望结果所必需或足够的任何量。在一些情况下，有效量是治疗有效量。治疗有效量是在受试者中促进或实现所需生物响应所必需或足够的任何量。任何特定应用的有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病况、所施用的特定药剂、受试者的大小或疾病或病况的严重程度等因素而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定试剂的有效量，而无需过度实验。[0116]如本文所用，术语“受试者”是指脊椎动物。在一个实施方案中，受试者是哺乳动物或哺乳动物类。在一个实施方案中，受试者是人类。在其他实施方案中，受试者是非人类脊椎动物，包括但不限于非人类灵长类动物、实验室动物、家畜、赛马、驯养动物和非驯养动物。[0117]化合物描述了作为 kv1.3 钾通道阻断剂的新型化合物。申请人惊奇地发现本文公开的化合物表现出有效的kv1.3钾通道抑制特性。此外，申请人已经惊奇地发现本文公开的化合物选择性地阻断kv1.3钾通道而不阻断herg通道，因此具有所需的心血管安全特性。[0118]在一方面，描述了式i化合物或其药学上可接受的盐，其中y的每次出现独立地为c(r4)2、nr4、o、s、so、so2或so(=nra)；z为ora；x1为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基、或卤代环烷基；x2为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基、或卤代环烷基；x3的每次出现独立地为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基、或卤代环烷基；r1和r2 各自独立地为h、烷基、(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3(c=o)nrbra或(cr6r7)n3nrb(c=o)ra；r4的每次出现独立地为h、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、cn、氧代、(c=o)rb、(c=o)orb、(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3so2ra、(cr6r7)n3so2nrarb、(cr6r7)n3nraso2rb、(cr6r7)n3nra(c=o)rb、(cr6r7)n3(c=o)nrarb、(cr6r7)n3nra(c=o)nrarb、(c=o)(cr6r7)n3orb、(c=o)(cr6r7)n3nrarb、或含有1-3个各自选自n、o和s的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环；或两个r4 一起形成任选取代的碳环、饱和杂环、或杂芳基，其含有0-3个各自选自n、o和s的杂原子；r6和r7的每次出现独立地为h、烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；ra和rb的每次出现独立地为h、烷基、烯基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；或者替代地，ra和rb 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0-3个各自选自n、o和s的另外的杂原子；在化合价允许的情况下，所述烷基、环烷基、碳环、杂环、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自如下的取代基取代：烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nra(c=o)rb、(cr6r7)n3(c=o)nrarb和氧代；在化合价允许的情况下，n1的每次出现独立地为0-4的整数；n3的每次出现独立地为0-4的整数；和n4的每次出现独立地为0、1或2。[0119]在一些实施方案中，n1 为1-4的整数。在一些实施方案中，n1 为1-3的整数。在一些实施方案中，n1 为1或2。在一些实施方案中，n1 为1。在一些实施方案中，n1 为0。[0120]在一些实施方案中，n3 为0-4的整数。在一些实施方案中，n3 为1-3的整数。在一些实施方案中，n3 为0。在一些实施方案中，n3 为1或2。在一些实施方案中，n3 为1。[0121]在一些实施方案中，n4 为0-2的整数。在一些实施方案中，n4 为0。在一些实施方案中，n4 为2。在一些实施方案中，n4 为1。[0122]在一些实施方案中，结构部分 具有结构, 其中各种取代基在本文中定义。在一些实施方案中，结构部分 具有结构。在一些实施方案中，结构部分 具有结构。在一些实施方案中，结构部分 具有结构。在一些实施方案中，结构部分 具有结构。[0123]在一些实施方案中，y为c(r4)2。在其他实施方案中，y为nr4。在又其他实施方案中，y为o。在又其他实施方案中，y为s、so、so2或so(=nra)。在一些特定的实施方案中，y为nr4、cmer4或chr4。在一些特定的实施方案中，y为nh。在一些特定的实施方案中，y为ch2。[0124]在一些实施方案中，结构部分 具有结构。在其他实施方案中，结构部分 具有结构。在又其他实施方案中，结构部分 具有结构；其中rx为r4。在一些特定的实施方案中，结构部分 具有结构。在一些特定的实施方案中，结构部分 具有结构。[0125]在一些实施方案中，结构部分 具有结构；其中rx为r4。在一些特定的实施方案中，结构部分 具有结构。在一些特定的实施方案中，结构部分 具有结构。在一些特定的实施方案中，结构部分 具有结构 。[0126]在一些实施方案中，r1和r2各自为h或烷基。在一些实施方案中，r1和r2都为h。在一些实施方案中，r1和r2为烷基，例如me、et、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方案中，r1和r2分别为h和烷基。[0127]在一些实施方案中，r1和r2的至少一次出现为(cr6r7)n3ora或(cr6r7)n3nrarb。在一些实施方案中，r1和r2的至少一次出现为h。[0128]在一些实施方案中，r1和r2 各自独立地为h、(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3(c=o)nrbra或(cr6r7)n3nrb(c=o)ra。在一些特定的实施方案中，r1和r2 各自独立地为h、me、ch2oh、ch2nh2、conh2、conhme2、conme2、nh(co)me或nme(co)me。在一些实施方案中，r1和r2 各自独立地为h、ch2oh、ch2nh2或conh2。在其他实施方案中，r1和r2各自独立地选自h和me。[0129]在一些实施方案中，r4的至少一次出现独立地为(cr6r7)n3ora、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3so2ra、(cr6r7)n3nra(c=o)rb或(cr6r7)n3(c=o)nrarb。在一些实施方案中，r4的至少一次出现独立地为(cr6r7)n3nra(c=o)rb或(cr6r7)n3(c=o)nrarb。在一些实施方案中，r4的至少一次出现独立地为(cr6r7)n3ora或(cr6r7)n3nrarb。在一些实施方案中，r4的至少一次出现独立地为ora、nrarb、-ch2ora、-ch2nrarb、-ch2ch2ora或-ch2ch2nrarb。在一些特定的实施方案中，r4为nh2、ch2nh2、ch2ch2nh2、conh2、conhme2、conme2、nh(co)me、nme(co)me、ch2conh2、ch2conhme2、ch2conme2、ch2nh(co)me或ch2nme(co)me。在其他特定的实施方案中，r4的至少一次出现为ch2nh2、。在其他特定的实施方案中，r4的至少一次出现为ch2oh、ch2nh2、、。[0130]在又其他实施方案中，r4的至少一次出现为任选取代的4-、5-或6-元杂环，所述杂环含有1-3个各自选自n、o和s的杂原子。在进一步的实施方案中，r4的至少一次出现为选自如下的杂环：ꢀꢀꢀ；其中在化合价允许的情况下，所述杂环任选地被烷基、oh、氧代或(c=o)c1-4烷基取代。在进一步的实施方案中，两个r4 一起形成任选取代的碳环、饱和杂环、或杂芳基，其含有0-3个各自选自n、o和s的杂原子。[0131]在一些实施方案中，r4的至少一次出现为h、烷基、环烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、cn、cf3、ocf3、ora、(cr6r7)n3ora或氧代。在一些实施方案中，r4的至少一次出现为(c=o)rb、(c=o)orb、so2ra、(c=o)(cr6r7)n3orb、(c=o)(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nraso2rb、(cr6r7)n3nra(c=o)rb、(cr6r7)n3nra(c=o)nrarb或(cr6r7)n3(c=o)nrarb。[0132]在一些特定的实施方案中，r4的至少一次出现为h、卤素、烷基、oh、nh2、cn、cf3、ocf3、conh2、conhme2或conme2。在一些特定的实施方案中，r4为h、卤素、烷基、环烷基、cn、cf3、ora、(cr6r7)n3ora、(c=o)orb、(c=o)(cr6r7)n3orb、(c=o)(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nrarb、(cr6r7)n3nra(c=o)rb、(cr6r7)n3so2nrarb、(cr6r7)n3so2ra、氧代或(cr6r7)n3(c=o)nrarb。在一些实施方案中，r4的至少一次出现独立地为h或烷基。[0133]在一些特定的实施方案中，r4为h、卤素、烷基、ora、nrarb或氧代。在其他特定的实施方案中，r4为h、f、cl、br、me、et、pr、iso-pr、bu、iso-bu、sec-bu或tert-bu。在其他特定的实施方案中，r4为oh、nh2、nhme、nme2、nhet、nmeet、net2或氧代。在又其他特定的实施方案中，r4的至少一次出现为h、卤素、烷基、oh、nh2、cn、cf3、ocf3、conh2、conhme2或conme2。[0134]在其他实施方案中，两个r4基团与它们所连接的两个碳原子一起形成具有如下结构的稠合双环体系： ，其中a为3-7元任选取代的碳环、饱和杂环或杂芳基。在一些实施方案中，结构基元ꢀꢀ具有结构具有结构。[0135]在一些实施方案中，r6和r7的每次出现独立地为h或烷基。在一些特定的实施方案中，cr6r7为ch2、chme、cme2、chet或cet2。在一些特定的实施方案中，cr6r7为ch2。[0136]在一些实施方案中，z为ora。在一些实施方案中，z为oh或ome。在一些实施方案中，z为oh。[0137]在一些实施方案中，x1为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基。在本文所述的任一实施方案中，x1可以为h、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，x1 为h或卤素。在其他实施方案中，x1 为氟代烷基或烷基。在其他实施方案中，x1 为环烷基。在一些实施方案中，x1为h、f、cl、br、me或cf3。在一些实施方案中，x1为h、f或cl。在一些实施方案中，x1为f或cl。在一些实施方案中，x1为h或cl。在一些实施方案中，x1为f。在一些实施方案中，x1为cf3。[0138]在一些实施方案中，x2为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基。在本文所述的任一实施方案中，x2可以为h、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，x2 为h或卤素。在其他实施方案中，x2 为氟代烷基或烷基。在其他实施方案中，x2 为环烷基。在一些实施方案中，x2为h、f、cl、br、me或cf3。在一些实施方案中，x2为h、f或cl。在一些实施方案中，x2为f或cl。在一些实施方案中，x2为h或cl。在一些实施方案中，x2为f。在一些实施方案中，x2为cf3。[0139]在一些实施方案中，x3的每次出现独立地为h、卤素、cn、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基。在本文所述的任一实施方案中，x3可以为h、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，x3 为h或卤素。在其他实施方案中，x3 为氟代烷基或烷基。在其他实施方案中，x3 为环烷基。在一些实施方案中，x3为h、f、cl、br、me或cf3。在一些实施方案中，x3为h、f或cl。在一些实施方案中，x3为f或cl。在一些实施方案中，x3为h或cl。在一些实施方案中，x3为f。在一些实施方案中，x3为cf3。[0140]在一些实施方案中，结构部分 具有结构。[0141]在一些实施方案中，z为oh或ome。在一些实施方案中，z为oh。[0142]在本文所述的任一实施方案中，ra或rb的至少一次出现独立地为h或任选取代的烷基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，ra或rb的至少一次出现独立地为h、me、et、pr或bu。在一些实施方案中，ra或rb的至少一次出现独立地为选自如下的杂环：的至少一次出现独立地为选自如下的杂环：的至少一次出现独立地为选自如下的杂环：；其中在化合价允许的情况下，所述杂环任选地被烷基、oh、氧代或(c=o)c1-4烷基取代。[0143]在一些实施方案中，ra和rb 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0-3个各自选自n、o和s的另外的杂原子。[0144]在一些实施方案中，式i化合物选自下表1中所示的化合物1-66。[0145]缩写acn乙腈boc叔丁氧基羰基dce二氯乙烷dcm二氯甲烷dibal-h二异丁基氢化铝dmf二甲基甲酰胺ea乙酸乙酯hatun-[(二甲基氨基)(3h-1,2,3-三唑并(4,4-b)吡啶-3-基氧基)亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐lda二异丙基氨基锂pe石油醚pmhs聚甲基氢硅氧烷tea三乙胺tfa三氟乙酸thf四氢呋喃[0146]制备方法以下是用于制造本发明化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可用于制造本文公开的化合物的可能技术。对于本领域技术人员来说，不同的方法将是显而易见的。此外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到所需的化合物。本文引用的所有文件整体并入本文作为参考。例如，以下反应是说明性的，而不是对本文公开的一些起始材料和化合物的制备的限制。[0147]下面的方案1-3描述了可用于合成本发明化合物，例如具有式i结构的化合物或其前体的合成路线。本领域技术人员可以设想对这些方法进行各种修改以获得与下面给出的本发明的结果相似的结果。在以下实施方案中，合成路线以具有式i结构的化合物或其前体为例进行描述。方案1-3中描述的一般合成路线和下文实施例部分中描述的实施例说明了用于制备本文所述化合物的方法。[0148]如下文的方案1中所示的化合物i-1和i-3可以通过本领域已知的任何方法制备和/或可商购获得。方案1中所示的取代基在本文中定义。r1和r2为h的如本文所公开的化合物可以通过芳基醛i-2a与环状胺i-3的还原胺化以得到化合物i-4a(方案1)来制备。如果不能商购获得，醛i-2a可以通过取代苯i-1与多聚甲醛、氯化镁和碱例如tea在溶剂例如acn中甲酰化来获得。芳基醛i-2a与环状胺i-3的还原胺化可以用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂如dce中进行，或使用pmhs和氯化锡在溶剂如甲醇中进行。对于本文公开的其中z为oh的化合物，还原胺化步骤不需要保护基团。对于本文公开的其中r4含有氨基的化合物，胺可以用保护基团，例如boc或三氟乙酰胺保护。可以使用本领域已知的任何其他胺保护基团。然后在还原胺化步骤之后除去保护基团。[0149]如下文方案2中所示的化合物i-2c和i-3可以通过本领域已知的任何方法制备和/或可商购获得。如方案2所示，pg是指保护基。保护基的非限制性实例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本领域已知的适合用作oh的保护基的另一保护基。方案2中所示的取代基在本文中定义。本文公开的其中r1是烷基的化合物可以由苯甲醛i-2c通过与格氏试剂r1mgbr反应制备。然后用溴化剂例如三溴化磷将所得醇i-5转化为溴化物i-6。i-6与环胺i-3在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如 dmf 中反应得到i-4c（方案 2）。在一些实施方案中，此方法也可用于其中r1和r2均为 h 的化合物。[0150]如下文方案3所示的化合物i-1b和i-3可以通过本领域已知的任何方法制备和/或可商购获得。如方案3所示，pg是指保护基。保护基的非限制性实例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本领域已知的适合用作oh的保护基的另一保护基。方案3中所示的取代基在本文中定义。本文公开的其中r1是官能团的化合物可以如方案3中所示由苯酚i-1b合成。苯酚i-1b与乙醛酸乙酯在路易斯酸如四氯化钛的存在下在溶剂如dcm中反应得到醇i-5b。然后选择性地保护 i-5b 中的苯酚基，例如，作为醚如甲基或烯丙基醚 i-5c。在溶剂如 dcm 中使用溴化剂如三溴化磷将 i-5c 转化为溴化物 i-6b。i-6b与胺 i-3的反应提供 i-4d。可以使用本领域已知的方法将i-4d中的酯基团转化为多种r1基团，例如酰胺、羟基甲基或氨基甲基。可以任选地除去保护基团pg以提供式i化合物。[0151]上文方案1-3中描述的反应可以在合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于acn、甲醇、乙醇、dcm、dmf、thf、mtbe或甲苯。方案1-3中描述的反应可以在惰性气氛下，例如在氮气或氩气下进行，或者反应可以在密封管中进行。反应混合物可以在微波中加热或加热到升高的温度。合适的升高的温度包括但不限于40、50、60、80、90、100、110、120 ℃或更高或所用溶剂的回流/沸腾温度。或者，反应混合物可以在低于室温的温度下，例如0、-10、-20、-30、-40、-50、-78或-90 ℃在冷浴中冷却。该反应可以通过除去溶剂或分配有机溶剂相与一个或多个水相来进行，每个水相任选地包含nacl、nahco3或nh4cl。有机相中的溶剂可通过减压蒸发除去，和所得残余物可使用硅胶柱或hplc纯化。[0152]药物组合物本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。[0153]在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含至少一种选自本文中所述的式i化合物的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。[0154]在某些实施方案中，所述组合物为水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐的形式。所述组合物可以通过任何合适的给药途径包括但不限于口服和肠胃外给予受试者。[0155]如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及从一个器官或身体的一部分携带或运输主题药剂至另一个器官或身体的一部分。在与制剂的其他成分相容且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丁二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其他用于药物制剂的无毒相容物质。术语“载体”表示有机或无机成分，天然的或合成的，活性成分与其结合以促进应用。以不存在会显着损害所需药效的相互作用的方式，药物组合物的组分也能够与本发明的化合物混合，并且彼此混合。[0156]如上所述，本发明药剂的某些实施方案可以药学上可接受的盐的形式提供。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过单独使纯化的游离碱形式的本发明的经纯化的化合物与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐 、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。（参见例如berge等人, (1977)ꢀ“pharmaceutical salts”, j. pharm. sci. 66:1-19.）。[0157]主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸。例如，这些常规的无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸，例如乙酸、丁酸(butionic acid)、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸 、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、isothionic acid等制备的盐。[0158]在其他情况下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样能够在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过单独使纯化的游离酸形式的经纯化的化合物与合适的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、与氨、或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。（参见例如berge等人, supra.）。[0159]润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。[0160]本发明的制剂包括适合于口服、鼻腔、局部（包括口腔和舌下）、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主、特定的给药方式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量为约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的活性成分。[0161]制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产品成型来制备制剂。[0162]适用于口服给药的本发明制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂（使用调味的基础，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶）、粉剂、颗粒剂或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为糖锭剂（使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶 )和/或作为漱口水等的形式，每一种都含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以作为大丸剂、舐剂或糊剂给药。[0163]在本发明的用于口服给药的固体剂型（胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等）中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠和淀粉乙醇酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖(lactose or milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。[0164]片剂可以通过压制或模制，任选地使用一种或多种辅助成分来制备。压制片剂可以使用粘合剂（例如，明胶或羟丁基基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制成。[0165]本发明的药物组合物的片剂和其他固体剂型，例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕或制备有包衣和壳，例如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。它们也可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放，例如使用不同比例的羟基丁基甲基纤维素以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的杀菌剂来杀菌，所述杀菌剂可以在使用前立即溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地包含遮光剂并且可以是它们仅或优选地在胃肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适的话，活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊化形式。[0166]用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯 、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油类（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。此外，环糊精，例如羟基丁基-β-环糊精，可用于溶解化合物。[0167]除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、加香剂和防腐剂。[0168]除活性化合物外，混悬剂可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。[0169]本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。[0170]除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。[0171]除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丁烷。[0172]透皮贴剂具有向身体提供本发明化合物的受控递送的附加优点。这种剂型可以通过将药剂溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加本发明药剂通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。[0173]眼科制剂、眼药膏、粉剂、溶液剂等也被认为在本发明的范围内。[0174]适用于肠胃外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或可在使用前重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，其中可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。[0175]在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓药物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速度则取决于其溶解速度，而溶解速度又可能取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给予药物形式的延迟吸收。一种用于长效注射(depot injection)的策略包括使用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，其中媒介物在室温下是流体并且在体温下固化。[0176]通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备可注射的长效形式。根据药物与聚合物的比例，以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。[0177]当本发明的化合物作为药物给予人类和动物时，它们可以本身给予或作为含有例如0.1％至99.5％（更优选0.5％至90％）的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物给予。[0178]本发明的化合物和药物组合物可以用于联合治疗，即，化合物和药物组合物可以与一种或多种其他所需的治疗或医疗程序同时、在其之前或在其之后施用。在组合方案中采用的特定疗法（疗法或程序）组合将考虑所需疗法和/或程序的相容性以及要实现的所需治疗效果。还应当理解，所采用的疗法可以实现对相同障碍的期望效果（例如，本发明的化合物可以与另一种抗癌剂同时给予）。[0179]本发明的化合物可以静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、局部、口服或通过其他可接受的方式给药。该化合物可用于治疗哺乳动物（例如人类、家畜和驯养动物）、赛马、鸟类、蜥蜴和任何其他可以耐受该化合物的生物的关节炎病况。[0180]本发明还提供了一种药包或试剂盒，其包含一个或多个容器，该容器填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分。任选地与此类容器相关联的可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了制造、使用或销售机构对人类给药的批准。[0181]对受试者给药在又一方面，本发明提供了一种治疗有需要的哺乳动物类的病况的方法，该方法包括对哺乳动物类给予治疗有效量的至少一种选自式i化合物的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病况选自癌症、免疫学障碍、中枢神经系统(cns)障碍、炎性障碍、胃肠障碍、代谢障碍、心血管障碍和肾病。[0182]在一些实施方案中，癌症选自胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃部（胃）癌、上皮内肿瘤、白血病、淋巴瘤、 肝癌、肺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、口服癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾脏（肾）癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌和甲状腺癌。[0183]在一些实施方案中，炎性障碍为炎性皮肤病况、关节炎、牛皮癣、脊椎炎、牙周炎或炎性神经病。在一些实施方案中，胃肠障碍为炎性肠病例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。[0184]在一些实施方案中，免疫学障碍为移植排斥或自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮或i型糖尿病）。在一些实施方案中，中枢神经系统(cns)障碍为阿尔茨海默病。[0185]在一些实施方案中，代谢障碍为肥胖症或ii型糖尿病。在一些实施方案中，心血管障碍为缺血性中风。在一些实施方案中，肾病为慢性肾病、肾炎或慢性肾衰竭。[0186]在一些实施方案中，哺乳动物类为人类。[0187]在一些实施方案中，所述病况选自癌症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、i型糖尿病、阿尔茨海默病、炎性皮肤病况、炎性神经病、牛皮癣、脊椎炎、牙周炎、炎性肠病、肥胖症、ii型糖尿病、缺血性中风、慢性肾病、肾炎、慢性肾衰竭及其组合。[0188]在又一方面，描述了阻断有需要的哺乳动物类的kv1.3钾通道的方法，包括对哺乳动物类给予治疗有效量的至少一种式i化合物或其药学上可接受的盐。[0189]在一些实施方案中，本文所述的化合物选择性阻断kv 1.3钾通道，对其他钾通道或对钙或钠通道具有最小或没有脱靶抑制活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物不阻断 herg 通道，并因此具有所需的心血管安全特性。[0190]本发明的一些方面涉及对受试者给予有效量的组合物以实现特定结果。根据本发明的方法有用的小分子组合物因此可以以适合药物用途的任何方式配制。[0191]本发明的制剂以药学上可接受的溶液给药，该溶液可以常规地包含药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体、佐剂和任选的其他治疗成分。[0192]为了用于治疗，有效量的化合物可以通过任何允许化合物被合适的靶细胞摄取的方式给于受试者。“给予”本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方式来完成。具体的给药途径包括但不限于口服、透皮（例如，通过贴剂）、肠胃外注射（皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内、鞘内等）或粘膜（鼻内、气管内、吸入 、直肠内、阴道内等）。注射可以是单次输注(bolus infusion)或连续输注。[0193]例如，根据本发明的药物组合物通常通过静脉内、肌内或其他肠胃外方式给药。它们还可以通过鼻内应用、吸入、局部、口服或作为植入物给药，和甚至直肠或阴道使用也是可能的。合适的液体或固体药物制剂形式是，例如，用于注射或吸入的水溶液或盐水溶液、微囊化的、包被的、包被在微观金颗粒上的、包含在脂质体中的、雾化的、气雾剂、用于植入皮肤的丸剂、或干燥到尖锐的物体上以划入皮肤中。药物组合物还包括颗粒剂、粉剂、片剂、包衣片剂、（微）胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、乳膏剂、滴剂或具有活性化合物缓释的制剂，在其制剂中赋形剂和添加剂和/或助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂通常如上所述使用。该药物组合物适用于多种药物递送系统。对于本发明药物递送方法的简要回顾，参见langer r (1990) science 249:1527-33，其并入本文作为参考。[0194]包括在本发明方法中使用的组合物中的化合物浓度可以在约1nm至约100m的范围内。有效剂量据信为约10皮摩尔/千克至约100微摩尔/千克的范围。[0195]药物组合物优选以剂量单位制备和给药。液体剂量单位是用于注射或其他肠胃外给药的小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊剂、粉剂和栓剂。对于患者的治疗，取决于化合物的活性、给药方式、给药目的（即预防性或治疗性）、障碍的性质和严重程度、患者的年龄和体重，可能需要不同的剂量。给定剂量的给药既可以通过以单个剂量单位形式的单次给药，也可以通过几个较小剂量单位形式的单次给药。本发明还考虑了以天、周或月的特定间隔重复和多次给予剂量。[0196]组合物可以本身(纯)或以药学上可接受的盐的形式给药。当用于医学时，盐应该是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于由以下酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸 、萘-2-磺酸和苯磺酸。此外，此类盐可以制备成碱金属或碱土金属盐，例如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。[0197]合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2% w/v)；柠檬酸和盐(1-3% w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5% w/v)；和磷酸和盐(0.8-2% w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03% w/v)；氯丁醇(0.3-0.9% w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25% w/v)；和硫柳汞(0.004-0.02% w/v)。[0198]适用于肠胃外给药的组合物方便地包括无菌水性制剂，其可以与接受者的血液等渗。可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发矿物油或非矿物油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。适用于皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内等给药的载体制剂可以在remington’s pharmaceutical sciences, mack publishing company, easton, pa中找到。[0199]可用于本发明的化合物可以以多于两种此类化合物的混合物形式递送。除了化合物的组合之外，混合物还可以包括一种或多种佐剂。[0200]有多种给药途径可供选择。选择的具体模式当然取决于所选的具体化合物、受试者的年龄和一般健康状况、所治疗的具体病况以及治疗功效所需的剂量。一般而言，本发明的方法可以使用医学上可接受的任何给药方式，这意味着产生有效水平的反应而不引起临床上不可接受的副作用的任何方式来实施。上文讨论了优选的给药方式。[0201]该组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备。所有方法都包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，通过将化合物与液体载体、细粒固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产品成型，来制备组合物。[0202]其他递送系统可包括定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。这样的系统可以避免化合物的重复给药，增加受试者和医生的便利。许多类型的释放递送系统对于本领域普通技术人员来说是可用的并且是已知的。它们包括聚合物基体系，例如聚（丙交酯-乙交酯）、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酐。含有药物的前述聚合物的微囊描述于例如美国专利no. 5,075,109中。递送系统还包括非聚合物系统，它们是： 脂质，包括甾醇，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压片；部分融合的植入物等。具体实例包括但不限于：(a)侵蚀系统，其中本发明的药剂以基质内的形式被包含，例如美国专利no. 4,452,775、no. 4,675,189和no. 5,736,152中所述的那些，和 (b) 扩散系统，其中活性组分以受控速率从聚合物中透入，如美国专利no. 3,854,480、no. 5,133,974和5,407,686所述。此外，可以使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适用于植入。[0203]kv1.3钾通道阻断剂的有效性测定在一些实施方案中，测试本文所述的化合物其对kv1.3钾通道的活性。在一些实施方案中，测试本文所述的化合物其kv1.3钾通道电生理学。在一些实施方案中，测试本文所述的化合物其herg电生理学。[0204]等价物下面的代表性实施例旨在帮助说明本发明，并不旨在也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，除了本文所示和描述的那些之外，本发明的各种修改及其许多进一步的实施方案，对于本领域技术人员而言，从本文件的全部内容，包括以下实施例和本文引用的科学和专利的参考文献，将变得显而易见。还应当理解，那些引用的参考文献的内容并入本文作为参考以帮助说明技术状况。以下实施例包含重要的附加信息、示例和指导，可适用于本发明的各种实施方案及其等同物的实践。实施例[0205]实施例1-2描述在合成本文中所公开的代表性式i化合物中所使用的各种中间体。[0206]实施例1.中间体1(4,5-二氯-2-羟基苯甲醛)步骤a:在室温下向3,4-二氯苯酚(50.00g,306.75mmol)在甲磺酸(35ml)中的搅拌溶液加入六亚甲基四胺(47.50g,337.40mmol)。在110℃下搅拌反应溶液30min。使反应溶液冷却至室温并用水(500ml)淬灭。用dcm(3x500ml)萃取所得溶液并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/dcm(10/1)洗脱纯化残余物以获得作为黄色固体的中间体1(4,5-二氯-2-羟基苯甲醛)(13.50g,23%):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.98(s,1h),9.85(s,1h),7.66(s,1h),7.16(s,1h)。[0207]实施例2.中间体2(1-(溴甲基)-4,5-二氯-2-甲氧基苯)步骤a:在室温下向中间体1(4,5-二氯-2-羟基苯甲醛)(10.00g,52.35mmol)和k2co3(21.70g,157.06mmol)在dmf(100ml)中的搅拌溶液加入ch3i(11.10g,78.53mmol)。在30℃下搅拌所得混合物2h。用水(500ml)稀释反应。采用ea(3x200ml)萃取所得混合物。用盐水(3x200ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(5/1)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛(10.30g,96%):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),7.85(s,1h),7.08(s,1h),3.91(s,3h)。[0208]步骤b:在室温下向4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛(5.00g,24.39mmol)在etoh(40ml)和thf(5ml)中的溶液加入nabh4(1.80g,48.88mmol)。在室温下搅拌1h后，在室温下用水(1ml)淬灭所得溶液并用ea(80ml)和水(100ml)的助溶剂稀释。用ea(3x80ml)萃取分离的水层。用盐水(3x80ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液以获得作为浅黄色固体的(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇(5.0.g,粗物质)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤中。[0209]步骤c:在室温下向(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇(5.00g,24.15mmol)在ch2cl2(40ml)中的搅拌溶液加入pbr3(13.10g,48.30mmol)。在室温下搅拌1h后，用水(80ml)淬灭所得溶液。用ea(3x80ml)萃取水层。用盐水(3x80ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(4/1)洗脱纯化残余物以获得作为浅黄色油的中间体2(1-(溴甲基)-4,5-二氯-2-甲氧基苯)(5.00g,69%):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37(s,1h),6.93(s,1h),4.42(s,2h),3.86(s,3h)。[0210]实施例3-28描述本文中所公开的代表性的式i化合物的合成。[0211]实施例3.化合物2((1-(4,5-二氯-2-羟基苄基)哌啶-2,4-二基)二甲醇)化合物1(1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯)步骤a:在氮气气氛下在室温下向4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.10g,0.60mmol)在meoh(5ml)中的溶液加入pto2(10mg,10%)。用氢气使混合物脱气三次。在室温下在氢气气氛下(5atm)搅拌反应物16h。过滤该混合物。用meoh(2x2ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相层析法用40%acn/含20mmnh4hco3的水洗脱纯化残余物。获得较快洗脱物作为浅黄色油形式的哌啶-2,4-二基二甲醇(0.2g,20%):针对c7h15no2[m+h]+计算的lcms(esi):146,实测值146；获得较慢洗脱物作为浅黄色油形式的4-(羟基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(0.30g,30%):针对c8h15no3[m+h]+计算的lcms(esi):174,实测值174；步骤b:在室温下向哌啶-2,4-二基二甲醇(0.35g,2.04mmol)和k2co3(0.51g,3.70mmol)在dmf(3ml)中的混合物加入中间体2(0.50g,1.85mmol)。将反应混合物温热至45℃并搅拌2h。在冷却至室温后，用水(20ml)稀释所得混合物并用ea(3x50ml)萃取。用盐水(3x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用dcm/meoh(10/1)洗脱纯化残余物以获得作为浅黄色油的(1-(4,5-二氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2,4-二基)二甲醇(0.17g,28%):针对c15h21cl2no3[m+h]+计算的lcms(esi):334,336(3:2),实测值334,336(3:2)。[0212]步骤c:在室温下向(1-(4,5-二氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2,4-二基)二甲醇(0.15g,0.45mmol)在dcm(1ml)中的溶液加入bbr3(0.56g,2.24mmol)。在室温下搅拌1h后，在室温下用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭所得混合物并用dcm/meoh(10/1)(5x10ml)的助溶剂萃取。用盐水(3x10ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至60%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.44min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物2((1-(4,5-二氯-2-羟基苄基)哌啶-2,4-二基)二甲醇)(26mg,18%):针对c14h19cl2no3[m+h]+计算的lcms(esi):320,322(3:2),实测值320,322(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.15(s,1h),6.85(s,1h),4.44(d,j=14.4hz,1h),3.82(dd,j=11.9,4.0hz,1h),3.61(dd,j=11.8,3.7hz,1h),3.39(d,j=6.1hz,2h),3.22-3.20(m,1h),3.01-2.88(m,1h),2.48-2.25(m,1h),2.24-2.04(m,1h),1.84-1.51(m,3h),1.37-1.04(m,2h)。[0213]步骤b’:在室温下向4-(羟基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(71mg,0.41mmol)和k2co3(0.15g,1.11mmol)在dmf(3ml)中的混合物加入1-(溴甲基)-4,5-二氯-2-甲氧基苯(0.10g,0.37mmol)。在45℃下搅拌反应混合物3h。将所得混合物倾倒入水(20ml)中并用ea(3x20ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型tlc(pe/ea2/1)纯化残余物以获得作为灰白色固体的1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(89mg,66%):针对c16h21cl2no4[m+h]+计算的lcms(esi):362,364(3:2),实测值362,364(3:2);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.51(s,1h),6.92(s,1h),3.77(d,j=9.4hz,6h),3.64-3.45(m,4h),3.12-3.02(m,1h),2.14-1.98(m,2h),1.74-1.43(m,5h)。[0214]步骤c’:在室温下在氮气气氛下向1-(4,5-二氯-2-甲氧基苄基)-4-(羟基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(0.10g,0.29mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入bbr3(0.43g,1.72mol)。在氮气气氛下在室温下搅拌反应混合物2h。用水(10ml)淬灭所得混合物并用nahco3饱和水溶液调节ph值至7。采用ea(3x20ml)萃取水层。然后用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内20%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.14min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物1(1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-2-甲酸甲酯)(40mg,39%):针对c15h19cl2no4[m+h]+计算的lcms(esi):348,350(3:2),实测值348,350(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.34(s,1h),6.98(s,1h),4.04(d,j=13.2hz,1h),3.82(s,3h),3.77-3.65(m,1h),3.54-3.33(m,3h),3.22-3.20(m,1h),2.46(s,1h),2.16(d,j=10.4hz,1h),1.80(d,j=10.4hz,1h),1.70(s,1h),1.47-1.33(m,2h)。[0215]实施例4.化合物3(2-((4-氨基-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)-4,5-二氯苯酚)步骤a:在室温下向4-氨基-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g,0.87mmol)和et3n(0.44g,4.36mmol)在dcm(4ml)中的搅拌溶液加入2,2,2-三氟乙酸酐(0.55g,2.62mmol)。在室温下搅拌反应溶液1h。用水(30ml)淬灭反应混合物并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过反相层析法用40%acn/水(加0.05%tfa)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-4-[(2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g,78%):针对c15h21f6n3o4[m+h]+计算的lcms(esi):422,实测值422;1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.47(t,j=6.3hz,1h),8.64(s,1h),3.65(d,j=13.8hz,2h),3.46(d,j=6.2hz,2h),2.91-2.68(m,2h),2.54-2.48(m,2h),2.15(d,j=13.7hz,2h),1.35(s,9h);19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-73.75。[0216]步骤b:在室温下向4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-4-[(2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.32g,0.76mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液加入tfa(1ml)。在室温下搅拌反应溶液1h。在减压下浓缩所得溶液以获得作为无色油的2,2,2-三氟-n-[[4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)哌啶-4-基]甲基]乙酰胺(0.12g,粗物质):针对c10h13f6n3o2[m+h]+计算的lcms(esi):322,实测值322。[0217]步骤c:在室温下向2,2,2-三氟-n-[[4-(三氟乙酰胺基)哌啶-4-基]甲基]乙酰胺(0.12g,0.38mmol)和中间体1(87mg,0.46mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液加入hoac(25mg,0.42mmol)和nabh(oac)3(0.24g,1.14mmol)。在室温下搅拌2h后，用水(10ml)淬灭所得混合物并用ea(3x30ml)萃取。然后用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型tlc用pe/ea(3/1)洗脱纯化残余物以获得作为浅黄色固体的n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(三氟乙酰胺基)哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(63mg,27%):针对c17h17cl2f6n3o3[m+h]+计算的lcms(esi):496,498(3:2),实测值496,498(3:2);1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(d,j=5.9hz,1h),8.56(s,1h),7.36(s,1h),6.90(s,1h),3.56(s,2h),3.15(s,2h),2.67-2.54(m,2h),2.29-2.00(m,4h),1.61-1.42(m,2h);19fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-73.84,74.00。[0218]步骤d:在室温下向n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(三氟乙酰胺基)哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(63mg,0.13mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液加入naoh饱和水溶液(2ml)。在室温下搅拌反应溶液2h。采用hcl水溶液(1n)对所得溶液调节ph至7并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.74min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物3(2-((4-氨基-4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)-4,5-二氯苯酚)(25.8mg,50%):针对c13h19cl2n3o[m+h]+计算的lcms(esi):304,306(3:2),实测值304,306(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.56(s,1h),7.09(s,1h),4.30(s,2h),3.58-3.38(m,4h),3.12-2.96(m,2h),2.15-1.97(m,4h);19fnmr(376mhz,cd3od)δ-77.20。[0219]实施例5.化合物4(2-[2-氨基-1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙基]-4,5-二氯苯酚)步骤a:在室温下向2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(实施例15,步骤d)(0.15g,0.40mmol)在meoh(1ml)和h2o(0.2ml)中的搅拌溶液加入naoh(32mg,0.80mmol)。在室温下搅拌反应溶液16h。在减压下浓缩所得溶液以获得作为浅黄色固体的2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酸钠(0.10g,粗物质)，其在没有进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c15h19cl2no4[m+h]+计算的lcms(esi)348,350(3:2),实测值348,350(3:2)。[0220]步骤b:在室温下向2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酸钠(0.10g,0.29mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液加入hatu(49mg,0.57mmol)、nh4cl(31mg,0.57mmol)和et3n(58mg,0.57mmol)。在室温下搅拌反应溶液16h。用水(20ml)淬灭所得溶液并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x10ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相层析法用33%acn/水(加0.05%tfa)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酰胺(50mg,45%):针对c15h20cl2n2o3[m+h]+计算的lcms(esi)347,349(3:2),实测值347,349(3:2)。[0221]步骤c:在氩气气氛下在0℃下向2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酰胺(0.13g,0.37mmol)在thf(2ml)中的搅拌溶液加入bh3·thf(0.75ml,0.75mmol,1m在thf中)。使反应溶液温热至70℃并搅拌3h。在冷却至室温后，在室温下用水(1ml)淬灭所得溶液并在减压下浓缩。通过反相层析法采用37%acn/水(加0.05%tfa)洗脱纯化残余物以获得作为无色油的[1-[2-氨基-1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲醇(70mg,47%):针对c15h22cl2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):333,335(3:2),实测值333,335(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.65(s,1h),7.41(s,1h),3.95(s,3h),3.87-3.74(m,1h),3.73-3.50(m,2h),3.42(d,j=5.2hz,2h),2.93-2.75(m,1h),2.71-2.65(m,1h),1.98-1.87(m,2h),1.74-1.43(m,3h),1.33-1.18(m,1h),1.01-0.79(m,1h)。[0222]步骤d:在室温下向[1-[2-氨基-1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲醇(80mg,0.24mmol)在dcm(3ml)中的搅拌溶液加入bbr3(0.36g,1.44mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。在室温下用水(1ml)淬灭所得混合物并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内25%b至65%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:6.67min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物4(2-[2-氨基-1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙基]-4,5-二氯苯酚)(14.1mg,17%):针对c14h20cl2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):319,321(3:2),实测值319,321(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.23(s,1h),6.92(s,1h),3.71-3.66(m,1h),3.45-3.38(m,2h),3.24-3.14(m,2h),3.07-2.92(m,2h),2.23(t,j=11.5hz,1h),2.14-2.03(m,1h),1.88-1.72(m,2h),1.55-1.48(m,1h),1.38-1.23(m,2h)。[0223]实施例6.化合物5(2-[[4-(氨基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二氯苯酚)步骤a:在室温下向n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺)(化合物13,实施例13)(66mg,0.16mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液加入naoh饱和水溶液(0.5ml)。在室温下搅拌反应溶液2h。用hcl水溶液(1n)对所得溶液调节ph至7并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱,100å,10µm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.44min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为浅黄色固体的化合物5(2-[[4-(氨基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二氯苯酚)(38mg,67%):针对c14h20cl2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):319,321(3:2),实测值319,321(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.19(s,1h),6.86(s,1h),3.71(s,2h),3.53(s,2h),2.72(s,2h),2.65-2.56(m,4h),1.59-1.50(m,4h)。[0224]实施例7.化合物6(4,5-二氯-2-[[4-(羟基甲基)-4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]甲基]苯酚)步骤a:在室温下向4-氰基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例25,步骤a)(0.20g,0.83mmol)在dcm(2ml)中的溶液加入tfa(2ml)。在室温下搅拌1h后，在减压下浓缩所得溶液。用水(10ml)稀释残余物，并用k2co3饱和水溶液调节ph至7。用dcm(10x20ml)萃取水层。经无水na2so4干燥合并的有机层并过滤。在减压下浓缩滤液成作为黄色油的4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈(0.10g,粗物质)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤：针对c7h12n2o[m+h]+计算的lcms(esi):141,实测值141。[0225]步骤b:在氮气气氛下在室温下向4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈(0.20g,1.43mmol)和中间体1(0.27g,1.43mmol)在meoh(3.5ml)中的搅拌溶液加入hoac(85mg,1.43mmol)和nabh(oac)3(0.90g,4.28mmol)。在室温下搅拌所得混合物1h。用水(1ml)淬灭反应混合物并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法用pe/ea(2/3)洗脱纯化残余物以获得作为黄色固体的1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈(0.20g,60%):针对c14h16cl2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):315,317(3:2),实测值315,317(3:2);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.07(s,1h),6.89(s,1h),3.72(s,2h),3.60(s,2h),3.07-2.97(m,2h),2.54-2.39(m,3h),2.08-1.96(m,2h),1.72-1.56(m,2h)。[0226]步骤c:在80℃下搅拌1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈(0.15g,0.48mmol)在hcl水溶液(3ml,12n)中的溶液2h。在冷却至室温后，在减压下浓缩所得溶液以获得作为浅黄色固体的1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸(0.12g,粗物质)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤：针对c14h17cl2no4[m+h]+计算的lcms(esi):334,336(3:2),实测值334,336(3:2)。[0227]步骤d:在室温下向1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸(0.12g,0.36mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液加入吡咯烷(51mg,0.72mmol)、hatu(0.27g,0.72mmol)和et3n(0.11g,1.08mmol)。在室温下搅拌反应溶液16h。用水(3ml)淬灭所得溶液并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.28min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物6(4,5-二氯-2-[[4-(羟基甲基)-4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]甲基]苯酚)(24.1mg,16%):针对c18h24cl2n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):387,389(3:2),实测值387,389(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.18(s,1h),6.86(s,1h),3.89-3.42(m,8h),2.82-2.78(m,2h),2.40-2.32(m,4h),2.04-1.88(m,4h),1.66-1.57(t,j=11.5hz,2h)。[0228]实施例8.化合物7(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)丙-2-烯酰胺)步骤a:在氮气气氛下在室温下向2-[[4-(氨基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二氯苯酚(38mg,0.12mmol)和et3n(18mg,0.18mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液加入丙-2-烯酰氯(11mg,0.12mmol)。在室温下搅拌反应溶液1.5h。用水(1ml)淬灭所得溶液并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.84min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物7(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)丙-2-烯酰胺)(8.6mg,19%):针对c17h22cl2n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):373,375(3:2),实测值373,375(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.19(s,1h),6.86(s,1h),6.33-6.24(m,2h),5.71-5.63(m,1h),3.73(s,2h),3.32(s,4h),2.62-2.58(m,4h),1.60-1.49(m,4h)。[0229]实施例9.化合物8(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)乙酰胺)步骤a:在室温下向4-(氨基甲基)-1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]哌啶-4-醇(0.19g,0.62mmol)和naoh(49mg,1.24mmol)在etoh(4ml)中的混合物加入乙酸酐(65mg,0.63mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内35%b至38%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.85min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物8(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)乙酰胺)(60mg,27%):针对c15h20cl2n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):347,349(3:2),实测值347,349(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.22(s,1h),6.88(s,1h),3.74(s,2h),3.24(s,2h),2.74(d,j=11.7hz,2h),2.58(t,j=10.8hz,2h),2.00(s,3h),1.71-157(m,4h)。[0230]实施例10.化合物9(4-(氨基甲基)-1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]哌啶-4-醇三氟乙酸)步骤a:在氮气气氛下在室温下向4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g,8.68mmol)在dcm(20ml)中的溶液逐滴加入三氟乙酰2,2,2-三氟乙酸酯(1.83g,8.71mmol)和et3n(1.32g,13.04mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌反应溶液3h。在减压下浓缩所得溶液。用dcm(50ml)稀释残余物并用nahco3饱和水溶液(2x50ml)洗涤。经无水na2so4干燥有机相并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为浅黄色固体的4-羟基-4-[(三氟乙酰胺基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.65g,粗物质):针对c13h21f3n2o4[m+h]+计算的lcms(esi):327,实测值327;1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),4.67(s,1h),3.70-3.61(m,2h),3.18(d,j=6.2hz,2h),3.03(s,2h),1.38(s,13h)。[0231]步骤b:在室温下搅拌4-羟基-4-[(三氟乙酰胺基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g,3.98mmol)在dcm(6ml)和tfa(3ml)中的溶液1h。在室温下用水(20ml)稀释所得溶液并用nahco3饱和水溶液碱化至ph7-8。在减压下浓缩所得溶液以获得粗产物。用meoh(50ml)研磨粗产物。过滤所得混合物并用meoh(3x10ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以获得作为无色油的2,2,2-三氟-n-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺(1.40g,粗物质):针对c8h13f3n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):227,实测值227。[0232]步骤c:在氮气气氛下在室温下向2,2,2-三氟-n-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺(0.27g,1.19mmol)、hoac(72mg,1.20mmol)和中间体1(0.23g,1.21mmol)在meoh(10ml)中的溶液加入nabh(oac)3(0.76g,3.52mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌反应溶液1h。用水(2ml)淬灭所得溶液并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法用dcm/meoh(20/1)洗脱纯化残余物以获得作为黄色半固体的n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.10g,22%):针对c15h17cl2f3n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):401,403(3:2),实测值401,403(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.37(s,1h),6.96(s,1h),3.99(s,2h),3.28(d,j=1.6hz,2h),3.13-2.87(m,4h),1.89-1.61(m,4h)。[0233]步骤d:在室温下向n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-羟基哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.10g,0.25mmol)在etoh(2ml)和水(1ml)中的溶液加入naoh(0.10g,2.50mmol)。在室温下搅拌2h后，在减压下浓缩所得溶液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:水(加0.05%tfa),流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在8min内20%b至60%b;检测器:210/254nm;保留时间:6min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为紫色固体的化合物9(4-(氨基甲基)-1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]哌啶-4-醇三氟乙酸)(17mg,16%):针对c13h18cl2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):305,307(3:2),实测值305,307(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.58(s,1h),7.10(s,1h),4.35(s,2h),3.42(d,j=15.6hz,4h),3.00(s,2h),1.93(s,4h);19fnmr(376mhz,cd3od)δ-76.98。[0234]实施例11.化合物11(4,5-二氯-2-(((2r,4r)-rel-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯酚)和化合物10(4,5-二氯-2-(((2s,4r)-rel-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯酚)步骤a:在室温下向2-苯基哌啶-4-酮(0.49g,2.78mmol)和k2co3(0.51g,3.70mmol)在dmf(8ml)中的混合物加入中间体2(0.50g,1.85mmol)。使反应混合物温热至40℃并搅拌16h。用水(50ml)稀释所得混合物并用ea(2x50ml)萃取。用盐水(2x50ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型tlc用pe/ea(4/1)洗脱纯化残余物以获得作为无色油的1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基哌啶-4-酮(0.40g,59%):针对c19h19cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):364,366(3:2),实测值364,366(3:2);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.54(s,1h),7.45-7.29(m,5h),6.87(s,1h),3.75(s,3h),3.65(dd,j=10.9,3.8hz,1h),3.52(d,j=14.9hz,1h),3.20(d,j=14.8hz,2h),2.78-2.61(m,2h),2.55(d,j=14.5hz,1h),2.46-2.31(m,2h)。[0235]步骤b:在氮气气氛下在室温下向甲氧基甲基三苯基鏻氯化物(1.08g,3.29mmol)在thf(15ml,185.14mmol)中的混合物加入t-buok(0.37g,3.29mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌所得混合物30min。然后在室温下加入1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基哌啶-4-酮(0.40g,1.10mmol)在thf(2ml)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(20ml)淬灭反应并用ea(3x50ml)萃取。用盐水(2x50ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型tlc用pe/ea(5/1)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的(4e)-1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(甲氧基甲叉基)-2-苯基哌啶(0.40g,92%):针对c21h23cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):392,394(3:2),实测值392,394(3:2)。[0236]步骤c:在室温下向(4e)-1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(甲氧基甲叉基)-2-苯基哌啶(0.40g,1.02mmol)在thf(4ml)中的溶液加入hcl水溶液(1ml,6n)。在室温下搅拌反应混合物4h。采用nahco3饱和水溶液将所得混合物中和至ph7并用ea(3x50ml)萃取。用盐水(2x50ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液以获得作为黄色油的1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基哌啶-4-甲醛(0.35g,粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于接下来的步骤：针对c20h21cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):378,380(3:2),实测值378,380(3:2)。[0237]步骤d:在氮气气氛下在室温下向1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基哌啶-4-甲醛(0.35g,0.93mmol)在meoh(2ml)/thf(5ml)中的溶液加入nabh4(70mg,1.85mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌反应混合物1h。用水(30ml)淬灭所得混合物并用ea(3x80ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液以获得作为黄色油的(1-(4,5-二氯-2-甲氧基苄基)-2-苯基哌啶-4-基)甲醇(0.28g,粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于接下来的步骤：针对c20h23cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):380,382(3:2),实测值380,382(3:2)。[0238]步骤e:在室温下向[1-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基哌啶-4-基]甲醇(0.19g,0.50mmol)在dcm(1ml)中的溶液加入bbr3(1.00g,4.00mmol)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(10ml)淬灭反应混合物并用nahco3饱和水溶液中和至ph》7。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10µm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内20%b至70%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.44min和7.68min。[0239]获得较快洗脱的异构体作为灰白色固体形式的化合物11(4,5-二氯-2-(((2r,4r)-rel-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯酚)(3.0mg,2%):针对c19h21cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):366,368(3:2),实测值366,368(3:2);1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.39-7.31(m,5h),7.26-7.21(m,1h),6.90(s,1h),4.53(s,1h),3.55-3.32(m,4h),3.21-3.16(m,1h),2.73-2.65(m,1h),2.30-2.26(m,1h),1.91-1.76(m,5h)。[0240]获得较慢洗脱的异构体作为灰白色固体形式的化合物10(4,5-二氯-2-(((2s,4r)-rel-4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯酚)(16.9mg,9%):针对c19h21cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):366,368(3:2),实测值366,368(3:2);1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.39-7.31(m,5h),7.26-7.21(m,1h),6.90(s,1h),4.46(s,1h),3.46(d,j=15.0hz,1h),3.41-3.20(m,3h),3.10(d,j=15.0hz,1h),2.95(d,j=11.4hz,1h),2.13-2.01(m,1h),1.80-1.50(m,3h),1.38-1.20(m,2h)。[0241]实施例12.化合物12(n-[1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺)步骤a:在室温下向2-((4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-4,5-二氯苯酚(化合物14,实施例14)(0.12g,0.30mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液加入ac2o(91mg,0.89mmol)。在室温下搅拌反应溶液3h。然后将naoh(0.10g,2.50mmol)和h2o(1ml)加入反应溶液。在室温下另外搅拌所得混合物3h。在减压下浓缩混合物。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在16min内40%b至50%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:9.65min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物12(n-[1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺)(49.1mg,48%):针对c15h20cl2n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):347,349(3:2),实测值347,349(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.19(s,1h),6.86(s,1h),3.67(d,j=9.4hz,4h),2.74(d,j=12.0hz,2h),2.39(t,j=11.3hz,2h),2.20(d,j=14.2hz,2h),1.96(s,3h),1.73-1.57(m,2h)。[0242]实施例13.化合物13(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺)步骤a:在室温下向4-(氨基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g,0.82mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(0.17g,0.82mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液加入et3n(0.25g,2.46mmol)。在室温下搅拌所得溶液1h。在减压下浓缩所得混合物以获得作为黄色油的4-(羟基甲基)-4-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g,粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c14h23f3n2o4[m+h]+计算的lcms(esi):341,实测值341。[0243]步骤b:在室温下向4-(羟基甲基)-4-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g,0.58mmol)在dcm(1ml)中搅拌溶液加入tfa(1ml)。在室温下搅拌所得溶液1h。在减压下浓缩所得混合物以获得作为黄色油的2,2,2-三氟-n-((4-(羟基甲基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(0.2g,粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c9h15f3n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):241,实测值241。[0244]步骤c:在室温下向2,2,2-三氟-n-[[4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基]乙酰胺(0.11g,0.45mmol)和中间体1(86mg,0.45mmol)在meoh(1ml)中的搅拌溶液加入hoac(3mg,0.04mmol)。在室温下搅拌所得溶液1h。在氮气气氛下在室温下向搅拌溶液加入nabh(oac)3(0.29g,1.35mmol)。在室温下搅拌所得溶液2h。在室温下用水(20ml)淬灭反应并用ea(5x30ml)萃取。用盐水(2x25ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10µm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内10%b至90%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.10min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物13(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺)(82mg,43%):针对c16h19cl2f3n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):415,417(3:2),实测值415,417(3:2);1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),7.39(s,1h),6.98(s,1h),4.70(br,1h),3.72(s,2h),3.30(s,2h),3.25(d,j=6.0hz,2h),2.28-2.50(m,4h),1.61-1.55(m,2h),1.47-1.30(m,2h)。[0245]实施例14.化合物14(2-[[4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二氯苯酚)步骤a:在氮气气氛下在室温下向中间体1(0.23g,1.20mmol)、hoac(60mg,1.00mmol)和n-[4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.29g,1.00mmol)在meoh(5ml)中的搅拌溶液加入nabh(oac)3(0.64g,3.00mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌所得混合物30min并然后用水(5ml)淬灭。在减压下浓缩混合物。采用dcm(50ml)稀释残余物并用水(3x20ml)洗涤。经无水na2so4干燥有机相并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用ea洗脱纯化残余物以获得作为黄色油的n-[1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g,25%):针对c18h26cl2n2o4[m+h]+计算的lcms(esi):405,407(3:2),实测值405,407(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.23(d,j=2.2hz,1h),6.89(d,j=1.9hz,1h),3.74(s,2h),3.61(s,2h),2.80(d,j=11.8hz,2h),2.45(t,j=11.8hz,2h),2.12(d,j=13.9hz,2h),1.73-1.62(m,2h),1.45(s,9h)。[0246]步骤b:在室温下向n-[1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.25mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液加入tfa(2ml)。在环境气氛下搅拌所得混合物1h并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10um,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内20%b至70%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.41min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物14(2-[[4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二氯苯酚)(29.3mg,39%):针对c13h18cl2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):305,307(3:2),实测值305,307(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.18(s,1h),6.85(s,1h),3.72(s,2h),3.38(s,2h),2.68-2.55(m,4h),1.71-1.65(m,2h),1.57-1.47(m,2h)。[0247]实施例15.化合物15(4,5-二氯-2-[2-羟基-1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙基]苯酚)步骤a:在氩气气氛下在-30℃下向3,4-二氯苯酚(1.00g,6.13mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液逐滴加入ticl4(1.20g,6.33mmol)。在-30℃下搅拌30min后，将2-氧代乙酸乙酯(1.50g,7.35mmol,50%在甲苯中)在dcm(5ml)中的溶液逐滴加入该混合物中。在添加后，使所得混合物温热至室温并在氩气气氛下另外搅拌16h。在室温下用nh4cl饱和水溶液(2ml)淬灭所得溶液并用ea(50ml)和水(50ml)的助溶剂稀释。用ea(3x50ml)萃取分离的水溶液。用盐水(3x50ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用dcm/ea(6/1)洗脱纯化残余物以获得作为浅黄色半固体的2-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(0.60g,31%):针对c10h10cl2o4[m-1]+计算的lcms(esi)263,265(3:2),实测值263,265(3:2);1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.40(s,1h),7.43(s,1h),6.99(s,1h),6.13(d,j=8.0hz,1h),5.22(s,1h),4.16-4.00(m,2h),1.22-1.09(m,3h)。[0248]步骤b:在室温下向2-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(0.20g,0.75mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液加入k2co3(0.21g,1.51mmol)和mei(0.32g,2.26mmol)。将反应混合物温热至40℃并搅拌1h。用ea(20ml)和水(20ml)稀释所得混合物。用ea(3x20ml)萃取分离的水层。用盐水(5x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(5/1)洗脱纯化残余物以获得作为无色油的2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(0.15g,64%):1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.51(s,1h),7.29(s,1h),6.22(d,j=6.2hz,1h),5.21(d,j=5.9hz,1h),4.08(q,j=7.1hz,2h),3.80(s,3h),1.13(t,j=7.1hz,3h)。[0249]步骤c:在室温下向2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(0.16g,0.57mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液逐滴加入pbr3(0.62g,2.29mmol)。在室温下搅拌反应溶液3h。在室温下用水(20ml)淬灭所得溶液并用ea(3x20ml)萃取。用盐水(5x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(9/1)洗脱纯化残余物以获得作为浅黄色油的2-溴-2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.15g,65%):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.11(s,1h),5.70(s,1h),4.25(q,j=7.5hz,2h),3.85(s,3h),1.27(t,j=7.1hz,3h)。[0250]步骤d:在室温下向2-溴-2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.15g,0.44mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液加入哌啶-4-基甲醇(76mg,0.66mmol)和k2co3(0.12g,0.88mmol).将反应混合物温热至40℃并搅拌2h。用ea(20ml)和水(20ml)的助溶剂稀释所得混合物。用ea(3x20ml)萃取分离的水层。用盐水(5x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液以获得作为浅黄色油的2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(0.15g,粗物质):针对c17h23cl2no4[m+h]+计算的lcms(esi):376,378(3:2),实测值376,378(3:2);1hnmr(300mhz,cdcl3)7.59(s,1h),6.95(s,1h),4.52(s,1h),4.18(q,j=9.0,2h),3.81(s,3h),3.52(d,j=7.1hz,2h),3.10-2.98(m,2h),2.37-2.02(m,2h),1.81-1.61(m,2h)1.60-1.40(m,3h),1.24(q,j=7.2hz,3h)。[0251]步骤e:在氩气气氛下在0℃下向2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(0.14g,0.37mmol)在thf(2ml)中的搅拌溶液加入dibal-h(2.2ml,2.21mmol,1m在甲苯中)。在氩气气氛下在0℃下搅拌反应溶液1h。在0℃下用水(20ml)淬灭所得溶液并采用ea(3x20ml)萃取。用盐水(3x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液以获得作为浅黄色油的2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-醇(0.10g,粗物质)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤：针对c15h21cl2no3[m+h]＋计算的lcms(esi):334,335(3:2),实测值334,335(3:2)。[0252]步骤f:在室温下向2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-醇(0.10g,0.30mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液加入bbr3(0.34g,1.35mmol)。在室温下搅拌反应溶液5h。在0℃下用水(1ml)淬灭所得混合物并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内40%b至90%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:6.55min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物15(4,5-二氯-2-[2-羟基-1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙基]苯酚)(20mg,20%):针对c14h19cl2no3[m+h]+计算的lcms(esi):320,322(3:2),实测值320,322(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.24(s,1h),6.86(s,1h),4.00-3.87(m,2h),3.63(t,j=4.8hz,1h),3.43(d,j=6.3hz,2h),3.33-3.28(m,1h),3.07-2.98(m,1h),2.40-2.29(m,2h),1.92-1.76(m,2h),1.57(s,1h),1.40-1.23(m,2h)。[0253]实施例16.化合物16(2-[[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二甲基苯酚)步骤a:在氮气气氛下在室温下向2-羟基-4,5-二甲基苯甲醛(0.10g,0.67mmol)和哌啶-4-基甲醇(77mg,0.67mmol)在meoh(3ml)中的搅拌溶液加入hoac(40mg,0.67mmol)和nabh(oac)3(0.42g,2.00mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌2h后，用水(3ml)淬灭所得混合物并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至55%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.15min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物16(2-[[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4,5-二甲基苯酚)(25mg,15%):针对c15h23no2[m+h]+计算的lcms(esi):250,实测值250;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.61(br,1h),6.78(s,1h),6.51(s,1h),4.44(br,1h),3.55(s,2h),3.26(d,j=6.2hz,2h),2.88(d,j=11.7,2h),2.10(d,j=11.5hz,6h),1.99(td,j=11.6,2.5hz,2h),1.73-1.63(m,2h),1.45-1.35(m,1h),1.21-1.05(m,2h)。[0254]实施例17.化合物17(5-氯-2-[[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4-甲基苯酚)步骤a:在氮气气氛下在0℃下向5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酸(0.50g,1.99mmol)在thf(10ml)中的搅拌溶液逐滴加入bh3(6ml,6.00mmol,1m在thf)。然后在氮气气氛下使反应溶液温热至室温并搅拌1h。在0℃下用水(30ml)淬灭所得溶液并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为灰白色固体的4-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯酚(0.33g,69%):针对c7h6brclo2[m-h]+计算的lcms(esi):235,237,239(2:3:1),实测值235,237,239(2:3:1);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.34(s,1h),6.89(s,1h),4.69(s,2h)。[0255]步骤b:在25℃下向4-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯酚(0.33g,1.41mmol)和k2co3(0.39g,2.81mmol)在dmf(3.5ml)中的搅拌混合物逐滴加入mei(0.60g,4.22mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2h。用水(20ml)稀释所得混合物并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(15/1)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(0.20g,56%):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),6.99(s,1h),4.66(s,2h),3.90(s,3h)。[0256]步骤c:在氮气气氛下在25℃下向(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(0.20g,0.79mmol)在dcm(3.5ml)中的搅拌溶液加入pbr3(0.43g,1.58mmol)。在25℃下搅拌1h后，用水(30ml)淬灭所得溶液并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为灰白色固体的1-溴-5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基苯(0.20g,80%)，其不经进一步纯化即直接用于接下来的步骤：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.55(s,1h),6.97(s,1h),5.06(s,2h),3.90(s,3h)。[0257]步骤d:在室温下向1-溴-5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基苯(0.20g,0.76mmol)和k2co3(0.21g,1.51mmol)在dmf(2.5ml)中的混合物加入哌啶-4-基甲醇(0.13g,1.13mmol)。将反应混合物温热至40℃并搅拌1.5h。在冷却至室温后，用水(20ml)稀释所得混合物并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用dcm/meoh(15/1)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的[1-[(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基]甲醇(0.13g,49%):针对c14h19brclno2[m+h]+计算的lcms(esi):348,350,352(2:3:1),实测值348,350,352(2:3:1)。[0258]步骤e:在室温下向[1-[(5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基]甲醇(0.13g,0.37mmol)、甲基硼酸(66mg,1.11mmol)和k2co3(0.23g,1.67mmol)在1,4-二氧六环(4ml)和h2o(1ml)中的混合物加入pd(dppf)cl2(54mg,0.07mmol)。采用氮气将反应混合物脱气三次。然后在氮气气氛下使反应混合物温热至80℃并搅拌2.5h。在冷却至室温后，用水(20ml)淬灭所得混合物并用ea(3x30ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用dcm/meoh(10/1)洗脱纯化残余物以获得作为棕色固体的[1-[(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基]哌啶-4-基]甲醇(72mg,68%):针对c15h22clno2[m+h]+计算的lcms(esi):284,286(3:1),实测值284,286(3:1);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.55(s,1h),6.91(s,1h),4.07(s,2h),3.79(s,3h),3.55-3.49(m,3h),3.31(s,2h),2.49(s,1h),2.30(s,3h),1.85-1.23(m,5h)。[0259]步骤f:在室温下向[1-[(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基]哌啶-4-基]甲醇(72mg,0.25mmol)在dcm(2.5ml)中的搅拌溶液加入bbr3(0.25g,1.01mmol)。在在室温下搅拌2.5h后，在室温下用水(8ml)淬灭所得混合物并用nahco3饱和水溶液调节ph值至7。用ea(3x30ml)萃取水层。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内10%b至90%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.17min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物17(5-氯-2-[[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-4-甲基苯酚)(16mg,23%):针对c14h20clno2[m+h]+计算的lcms(esi):270,272(3:1),实测值270,272(3:1);1hnmr(300mhz,cd3od)δ6.93(s,1h),6.73(s,1h),3.69(s,2h),3.42(d,j=6.3hz,2h),3.04(d,j=11.4hz,2h),2.23(s,3h),2.21-2.15(m,2h),1.82(d,j=13.2hz,2h),1.60-1.49(m,1h),1.35-1.22(m,2h)。[0260]实施例18.化合物18(4,5-二氯-2-[1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙基]苯酚)步骤a:在氮气气氛下在室温下向中间体1(0.15g,0.79mmol)在thf(3ml)中的搅拌溶液加入溴(乙基)镁(0.6ml,1.74mmol,3m在乙醚中)。在氮气气氛下在室温下搅拌2h后，在0℃下用水(30ml)淬灭所得溶液并用ea(3x35ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为灰白色固体的2-(1-溴丙基)-4,5-二氯苯酚(72mg,粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c9h10cl2o2[m-h]+计算的lcms(esi):219,221(3:2),实测值219,221(3:2)。[0261]步骤b:在氮气气氛下在室温下向4,5-二氯-2-(1-羟基丙基)苯酚(0.20g,0.90mmol)在dcm(3ml)中的搅拌溶液加入pbr3(0.49g,1.81mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌2h后，用水(30ml)淬灭所得溶液并用ea(3x45ml)萃取。用盐水(3x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.50min.收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的2-(1-溴丙基)-4,5-二氯苯酚(70mg,32%共两步):针对c9h9brcl2o[m-h]+计算的lcms(esi):281,283,285(2:3:1),实测值281,283,285(2:3:1)。[0262]步骤c:在室温下向2-(1-溴丙基)-4,5-二氯苯酚(70mg,0.25mmol)和k2co3(69mg,0.49mmol)在dmf(3ml)中的搅拌混合物加入哌啶-4-基甲醇(28mg,0.25mmol)。在室温下搅拌2h后，用水(20ml)稀释所得混合物并用ea(5x20ml)萃取。经无水na2so4干燥合并的有机层并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱,100å,5µm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.54min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物18(4,5-二氯-2-[1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙基]苯酚)(18mg,21%):针对c15h21cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):318,320(3:2),实测值318,320(3:2);1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.24(s,1h),6.90(s,1h),3.60-3.52(m,1h),3.21(d,j=6.1hz,2h),3.06(d,j=11.5hz,1h),2.84(d,j=11.5hz,1h),2.09-1.89(m,2h),1.89-1.52(m,4h),1.43-1.34(m,1h),1.26-1.01(m,2h),0.68(t,j=7.3hz,3h)。[0263]实施例19.化合物19(4-氯-2-[[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-5-甲基苯酚)步骤a:在氮气气氛下在0℃下向5-氯-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.50g,2.49mmol)在thf(15ml)中的搅拌溶液逐滴加入dibal-h(12.5ml,12.46mmol,1m在甲苯中)。在氮气气氛下在0℃下搅拌所得混合物2h。在0℃下用水(50ml)淬灭反应混合物并用ea(3x50ml)萃取。用盐水(3x50ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(5/1)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的4-氯-2-(羟基甲基)-5-甲基苯酚(0.35g,67%):针对c8h9clo2[m-1]-计算的lcms(esi):171,173(3:1),实测值171,173(3:1);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.00(s,1h),6.77(s,1h),4.81(s,2h),2.31(s,3h)。[0264]步骤b:在氮气气氛下在0℃下向4-氯-2-(羟基甲基)-5-甲基苯酚(0.35g,2.03mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液逐滴加入pbr3(1.10g,4.06mmol)。在氮气气氛下在0℃下搅拌2h后，在0℃下用水(30ml)淬灭所得溶液并用ea(3x70ml)萃取。用盐水(3x30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为黄色油的2-(溴甲基)-4-氯-5-甲基苯酚(0.35g,粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c8h8brclo[m-h]+计算的lcms(esi):233,235,237(2:3:1),实测值233,235,237(2:3:1)。[0265]步骤c:在室温下向2-(溴甲基)-4-氯-5-甲基苯酚(0.35g,1.49mmol)和k2co3(0.41g,2.97mmol)在acn(15ml)中的搅拌混合物加入哌啶-4-基甲醇(0.26g,2.23mmol)。将反应混合物温热至40℃并搅拌16h。采用水(30ml)稀释所得混合物并用ea(3x40ml)萃取。用盐水(3x30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10μm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内20%b至60%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.50min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物19(4-氯-2-[[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基]-5-甲基苯酚)(25mg,6%共两步):针对c14h20clno2[m+h]+计算的lcms(esi):270,272(3:1),实测值270,272(3:1);1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.06(s,1h),6.67(s,1h),3.56(s,2h),3.23(d,j=6.2hz,2h),2.84(d,j=11.2hz,2h),2.19(s,3h),2.00(m,j=11.2,2.4hz,2h),1.65(d,j=13.0hz,2h),1.35(d,j=11.2hz,1h),1.22-0.98(m,2h)。[0266]实施例20.化合物21(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)乙酰胺)步骤a:在室温下向4-(氨基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g,0.82mmol)和et3n(0.25g,2.46mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液加入乙酸酐(84mg,0.82mmol)。在室温下搅拌所得溶液1h。在减压下浓缩所得溶液以获得4-(乙酰胺基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g,粗物质)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤：针对c14h26n2o4[m+h]+计算的lcms(esi):287,实测值287。[0267]步骤b:在室温下向4-(乙酰胺基甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g,1.05mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液加入tfa(1ml)。在室温下搅拌反应溶液30min。在减压下浓缩所得溶液。将残余物溶解于水(5ml)中并用nahco3饱和水溶液中和至ph8。用ea(10x20ml)萃取水层。经无水na2so4干燥合并的有机层并过滤。在减压下浓缩滤液以获得n-((4-(羟基甲基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(0.12g,粗物质)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤：针对c9h18n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):187,实测值187。[0268]步骤c:在氮气气氛下在室温下向n-[[4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基]乙酰胺(0.12g,0.58mmol)和中间体1(0.11g,0.58mmol)在meoh(1ml)中的搅拌溶液加入hoac(35mg,0.6mmol)和nabh(oac)3。在氮气气氛下在室温下搅拌反应溶液2h。在室温下用水(5ml)淬灭所得溶液并在减压下浓缩。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10µm,19mmx250mm;流动相a:含20mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内30%b至80%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:8.14min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物21(n-([1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]甲基)乙酰胺)(97mg,46%):针对c16h22cl2n2o3[m+h]+计算的lcms(esi):361,363(3:2),实测值361,363(3:2);1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89-7.76(m,1h),7.34(s,1h),6.95(s,1h),4.94-4.29(m,1h).3.64(s,2h),3.07(d,j=6.3hz,2h),2.49-2.40(m,4h),1.86(s,3h),1.47-1.26(m,4h)。[0269]实施例21.化合物23(4,5-二氯-2-[1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基丁基]苯酚)min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物23(4,5-二氯-2-[1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基丁基]苯酚)(10mg,5%共三步):针对c17h25cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):346,348(3:2),实测值346,348(3:2);1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25(s,1h),6.96(s,1h),4.39(br,1h),3.83-3.76(m,1h),3.22(d,j=6.1hz,2h),3.00(d,j=11.5hz,1h),2.83(d,j=11.5hz,1h),1.98-1.89(m,2h),1.78-1.60(m,3h),1.57-1.48(m,1h),1.43-1.23(m,2h),1.19-0.99(m,2h),0.92-0.82(m,6h)。[0272]实施例22.化合物28(2-(1-(4,5-二氯-2-羟基苄基)哌啶-4-基)乙酸)步骤a:在氮气气氛下在室温下向2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(0.25g,1.29mmol)和中间体1(0.20g,1.05mmol)在meoh(3ml)中的搅拌溶液加入hoac(62mg,1.03mmol)和nabh(oac)3(0.66g,3.12mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌2h后，用水(3ml)淬灭所得溶液并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法用pe/ea(7/1)洗脱纯化残余物以获得作为浅棕色固体的2-(1-(4,5-二氯-2-羟基苄基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(0.19g,55%):针对c15h19cl2no3[m+h]+计算的lcms(esi):332,334(3:2),实测值332,334(3:2);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.05(d,j=0.9hz,1h),6.94(s,1h),3.69(s,3h),3.67(s,2h),3.00(d,j=11.7hz,2h),2.29(d,j=6.9hz,2h),2.24-2.13(m,2h),1.96-1.75(m,3h),1.44-1.31(m,2h)。[0273]步骤b:在室温下向2-[1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基]乙酸甲酯(0.19g,0.57mmol)在meoh(4ml)和水(2ml)中的搅拌溶液加入naoh(0.11g,2.75mmol)。在室温下搅拌反应溶液2h。通过hcl水溶液(1n)对所得溶液调节ph至7-8。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:sunfire制备型c18obd柱,10μm,19x250mm;流动相a:水(加0.05%tfa),流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在9min内16%b至43%b;检测器:uv254/210nm;保留时间:7.52。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为无色稠油的化合物282-(1-(4,5-二氯-2-羟基苄基)哌啶-4-基)乙酸三氟乙酸(24.7mg,14%):针对c14h17cl2no3[m+h]+计算的lcms(esi):318,320(3:2),实测值318,320(3:2);1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.58(s,1h),7.12(s,1h),4.27(s,2h),3.58-3.49(m,2h),3.30(s,1h),3.14-3.04(m,2h),2.31(d,j=6.5hz,2h),2.14-2.00(m,2h),1.53(m,2h)。[0274]实施例23.化合物29(4,5-二氯-2-(((2s,4s)-rel-4-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)苯酚)和化合物24(4,5-二氯-2-(((2r,4s)-rel-4-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)苯酚)步骤a:在氮气气氛下在0 ℃下向中间体1 (0.20 g, 1.05 mmol)在etoh (10 ml)中的搅拌溶液加入nabh4 (79 mg, 2.09 mmol)。在氮气气氛下在0 ℃下搅拌反应混合物30 min。用水(10 ml)淬灭所得混合物并用ea (3 x 30 ml)萃取。用盐水(2 x 20 ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为灰白色固体的4,5-二氯-2-(羟基甲基)苯酚 (0.20 g, 粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c7h6cl2o2 [mꢀ‑ꢀh]-计算的lcms (esi): 191, 193 (3 : 2), 实测值191, 193 (3: 2)。[0275]步骤b:在氮气气氛下在室温下向4, 5-二氯-2-(羟基甲基)苯酚 (0.20 g, 1.04 mmol)在dcm (10 ml)中的搅拌溶液逐滴加入pbr3 (0.56 g, 2.07 mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌反应溶液30 min。用水(20 ml)淬灭所得溶液并用ea (3 x 20 ml)萃取。用盐水(3 x 20 ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以获得作为暗灰色油的2-(溴甲基)-4,5-二氯苯酚 (0.20 g, 粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：针对c7h5brcl2o [mꢀ‑ꢀh]-计算的lcms (esi): 253, 255, 257 (2 : 3 : 1), 实测值253, 255, 257 (2 : 3 : 1)。[0276]步骤c:在室温下向2-(溴甲基)-4,5-二氯苯酚 (0.20 g, 0.78 mmol)和k2co3 (0.22 g, 1.56 mmol)在acn (10 ml)中的混合物加入(2-甲基哌啶-4-基)甲醇 (0.15 g, 1.17 mmol)。将反应混合物温热至40 ℃并搅拌1 h。在冷却至室温后，过滤所得混合物。在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱: x bridge c18 obd 制备型柱 100ꢀå, 10ꢀµm, 19 mm x 250 mm; 流动相a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流动相b: acn; 流速: 20 ml/min; 梯度: 在9 min内43% b至65% b; 检测器: uv 254/210 nm; 保留时间: rt1: 8.10 min, rt2: 8.60 min。[0277]获得较快洗脱的异构体作为浅黄色固体形式的化合物29 (4,5-二氯-2-(((2s,4s)-rel-4-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)苯酚)(90mg,37%):针对c14h19cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):304,306(3:2),实测值304,306(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.12(s,1h),6.79(s,1h),4.33(d,j=14.7hz,1h),3.46-3.29(m,3h),3.05-2.84(m,1h),2.55-2.30(m,1h),2.17(td,j=12.4,2.6hz,1h),1.86-1.49(m,3h),1.22(d,j=6.2hz,3h),1.33-0.97(m,2h)。[0278]获得较慢洗脱的异构体作为浅黄色固体形式的化合物24(4,5-二氯-2-(((2r,4s)-rel-4-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)苯酚)(6.5mg,3%):针对c14h19cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):304,306(3:2),实测值304,306(3:2);1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.15(s,1h),6.79(s,1h),3.84(d,j=2.0hz,2h),3.38(d,j=6.2hz,2h),3.27-3.13(m,1h),2.79-2.59(m,2h),1.92-1.61(m,3h),1.50(m,1h),1.38-1.18(m,1h),1.13(d,j=6.7hz,3h)。[0279]实施例24.化合物46(4,5-二氯-2-[1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙基]苯酚)步骤a:在氮气气氛下在0℃下向4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛(1.50g,7.32mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液加入memgbr(9ml,9.00mmol,1m在thf中)。在氮气气氛下，将反应溶液温热至室温并搅拌1h。用水(50ml)淬灭所得溶液并用ea(3x50ml)萃取。用盐水(2x30ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法用pe/ea(5/1)洗脱纯化残余物以获得作为灰白色固体的1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(1.40g,87%):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43(d,j=0.7hz,1h),6.91(s,1h),5.03(q,j=6.3hz,1h),3.82(s,3h),1.43(d,j=6.5hz,3h)。[0280]步骤b:在室温下向1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(0.50g,2.26mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液逐滴加入pbr3(1.22g,4.52mmol)。在室温下搅拌15min后，用水(10ml)淬灭所得溶液并用ea(3x40ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液以获得作为浅黄色油的1-(1-溴乙基)-4,5-二氯-2-甲氧基苯(0.50g,粗物质)，其在不经进一步纯化的情况下即直接用于接下来的步骤：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(s,1h),6.96(s,1h),5.55(q,j=7.0hz,1h),3.90(s,3h),2.01(d,j=7.0hz,3h)。[0281]步骤c:在室温下向1-(1-溴乙基)-4,5-二氯-2-甲氧基苯(0.12g,1.06mmol)和k2co3(0.19g,1.41mmol)在acn(10ml)中的搅拌混合物加入哌啶-4-基甲醇(0.12g,1.06mmol)。将反应混合物温热至40℃并搅拌2h。用水(50ml)稀释所得混合物并用ea(3x50ml)萃取。用盐水(2x30ml)洗涤合并的有机层并经无水na2so4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10µm,19mmx250mm;流动相a:含10mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在8min内40%b至80%b;检测器:uv210nm;保留时间:7.57min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的[1-[1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲醇(0.10g,43%):针对c15h21cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):318,320(3:2),实测值318,320(3:2);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(s,1h),6.94(s,1h),3.90-3.78(m,1h),3.82(s,3h),3.51(d,j=6.3hz,2h),3.18(d,j=11.1hz,1h),2.82(d,j=11.4hz,1h),1.99(t,j=10.3hz,1h),1.89-1.73(m,2h),1.65(d,j=13.1hz,1h),1.48-1.40(m,1h),1.37-1.10(m,5h)。[0282]步骤d:在室温下向[1-[1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲醇(0.70g,2.20mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液加入bbr3(1.65g,6.60mmol)。在室温下搅拌2h后，用冰水(10ml)淬灭所得混合物，并然后用nahco3饱和水溶液中和至ph7~8。在减压下浓缩所得溶液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgec18obd制备型柱100å,10µm,19mmx250mm;流动相a:含10mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在12min内42%b至50%b;检测器:uv210nm;保留时间:8.60min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物46(4,5-二氯-2-[1-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙基]苯酚)(250mg,37%):针对c14h19cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):304,306(3:2),实测值304,306(3:2);1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.07(s,1h),6.93(s,1h),3.84(s,1h),3.52(d,j=6.3hz,2h),3.05(d,j=11.5hz,2h),2.38(t,j=11.6hz,1h),2.18(t,j=11.6hz,1h),1.85(d,j=13.2hz,2h),1.47-1.23(m,6h)。[0283]实施例25.化合物54(1-[(4,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈)δ10.7(br,1h),7.33(s,1h),6.94(s,1h),5.39(s,1h),3.54(s,2h),3.43(s,2h),2.93-2.76(m,2h),2.28-2.06(m,2h),1.90-1.69(m,2h),1.62-1.39(m,2h)。[0286]实施例26.化合物60(4,5-二溴-2-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯酚)步骤a:向配备有磁力搅拌棒的biotage20ml小瓶向4,5-二溴-2-羟基苯甲醛(80.0mg,286umol)在无水thf(2ml)中的溶液加入4-哌啶甲醇(53.9ul,300umol)。在室温下搅拌溶液3小时。将溶液冷却至0℃并将acoh(20ml,372umol)逐滴加入反应，然后逐份加入nabh(oac)3(78.4mg,372umol)。将该反应从0℃至室温搅拌过夜。通过在0℃(5ml)下逐滴加入naoh1n淬灭该反应，同时转移至erlenmeyer中，并进一步搅拌30分钟。然后，用dcm(40ml)稀释该反应并将nahco3饱和溶液(20ml)添加至两相混合物。然后将其转移至萃取漏斗。分离各层并用dcm(3x20ml)萃取水层。然后用盐水(2x30ml)洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并蒸发至干。然后通过快速层析法使用30-100%ea/己烷纯化所得粗固体。然后将所得白色固体部分溶解于acn/水(40:60)的混合物中并冻干以获得作为白色固体的化合物60(4,5-二溴-2-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯酚)(61.4mg,48%)。针对c13h17br2no2[m]+计算的lcms(esi):377.0/379.0(1:2),实测值[m+h]+:378.0/380.0(1:2).1hnmr(500mhz,dmso)δ7.44(s,1h),7.07(s,1h),3.59(s,2h),3.25(d,j=6.3hz,2h),2.86(d,j=11.7hz,2h),2.04(td,j=11.8,2.3hz,2h),1.68(dd,j=12.7,1.5hz,2h),1.46–1.34(m,1h),1.14(qd,j=12.5,3.8hz,2h)。[0287]实施例27.化合物63((1-(4,5-二溴-2-羟基苄基)哌啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮)步骤a:向配备有磁力搅拌棒的biotage20ml小瓶加入4-哌啶基(1-吡咯烷基)甲酮盐酸盐(656mg,3.0mmol)、et3n(0.42ml,3.0mmol)和二溴水杨醛(663mg,3.3mmol)。将试剂溶解于无水thf(10ml)中并在室温下搅拌该溶液4小时。将该溶液冷却至0℃并逐滴加入acoh(0.35ml,6.0mmol)。然后，逐份加入nabh(oac)3(1.27g,6.0mmol)，并使该反应从0℃至室温搅拌过夜。通过加入0℃下的hcl0.5n(10ml)使该反应淬灭并再搅拌30分钟。然后用dcm(40ml)稀释该反应并将nahco3饱和溶液(30ml)加入两相混合物。将两相混合物转移至萃取漏斗。分离各层并用dcm(3x20ml)萃取水层。合并有机层并用盐水(2x30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发至干。然后，通过快速层析法使用60%ea/己烷至10%meoh/ea的梯度纯化所得胶。通过反相(c-18柱)使用5-100%acn/h2o的梯度再纯化产物。合并所需级分并冻干以获得作为白色固体的化合物63(1-(4,5-二溴-2-羟基苄基)哌啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮)(35.2mg,6.6%)。针对c17h22br2n2o2[m+h]+计算的lcms(esi):444.0/446.0(1:2),实测值444.8/446.8,351(1:2)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(s,1h),7.10(s,1h),3.63(d,j=9.1hz,2h),3.46(t,j=6.8hz,4h),3.04(d,j=11.8hz,2h),2.41(t,j=10.9hz,1h),2.15(s,2h),2.02–1.91(m,3h),1.91–1.81(m,3h),1.81-1.73(m,2h)。[0288]实施例28.化合物65(4,5-二氯-2-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯酚)步骤a:在氮气气氛下在室温下向哌啶-4-基甲醇(63mg,0.55mmol)、中间体1(0.10g,0.53mmol)、乙酸(30mg,0.50mmol)在dce(3ml)中的溶液加入nabh(oac)3(0.32g,1.51mmol)。在氮气气氛下在室温下搅拌3h后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用dcm(3x30ml)萃取。用盐水(2x30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型hplc采用以下条件纯化残余物：柱:xbridgeprepc18obd柱190mmx150mm,5μm;流动相a:含10mmol/lnh4hco3的水,流动相b:acn;流速:20ml/min;梯度:在7min内40%b至55%b;检测器:uv254/220nm;保留时间:6.33min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得作为灰白色固体的化合物65(4,5-二氯-2-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯酚)(34mg,22%):针对c13h17cl2no2[m+h]+计算的lcms(esi):290,292(3:2),实测值290,292(3:2);1hnmr(400mhz,dmsod6+d2o)δ7.32(s,1h),6.93(s,1h),3.61(s,2h),3.25(d,j=6.4hz,2h),2.84(d,j=11.2hz,2h),2.04(t,j=9.6hz,2h),1.69(d,j=11.2hz,2h),1.40-1.36(m,1h),1.17(q,j=8.0hz,2h)。[0289]下表1a中的化合物以对化合物65所述类似的方式由4,5-二氯-2-羟基-苯甲醛和相应的胺（其如本文中所述地制备或可由商业来源获得）起始制备。[0290]实施例29.kv1.3钾通道阻断剂活性的评价这个测定用于评价作为kv1.3钾通道阻断剂的公开化合物的活性。[0291]细胞培养稳定表达kv1.3的cho-k1细胞在含有10%热灭活的fbs、1mm丙酮酸钠、2mml-谷氨酰胺和g418(500µg/ml)的dmem中生长。细胞在37℃下在5%co2-润湿的孵育器中在培养瓶中生长。[0292]溶液将细胞浸浴在细胞外溶液中，所述溶液含有140mmnacl、4mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、5mm葡萄糖、10mmhepes；用naoh将ph调节至7.4；295-305mosm。内部溶液含有50mmkcl、10mmnacl、60mmkf、20mmegta、10mmhepes；用koh将ph调节至7.2；285mosm。以30mm将所有化合物溶解于dmso。用外部溶液将化合物储备溶液新鲜稀释至30nm,100nm,300nm,1µm,3µm,10µm,30µm和100µm的浓度。dmso(0.3%)的最高含量以100µm存在。[0293]电压协议通过施加100ms的从-90mv(保持电位)至+40mv的去极化脉冲（以0.1hz频率施加）诱发电流。对照（无化合物）脉冲串和对于所施加的各化合物浓度的化合物脉冲串包括20个脉冲。在脉冲串之间使用10秒中断（参见下表a）。[0294]表a.电压协议[0295]膜片钳记录和化合物施加借助于自动化膜片钳平台patchliner能够进行全细胞电流记录和化合物施加(naniontechnologiesgmbh)。epc10膜片钳放大器(hekaelektronikdr.schulzegmbh)和patchmaster软件(hekaelektronikdr.schulzegmbh)一起用于数据获取。在没有过滤的情况下在10khz下采集数据。使用p/4程序(hekaelektronikdr.schulzegmbh)在线减去无源漏电流。将增加的化合物浓度连续施加于同一细胞，而不会在之间进行冲洗(washout)。在下一个脉冲串之前的总化合物孵育时间不超过10秒。在化合物平衡期间观察到峰值电流抑制。[0296]数据分析使用patchmaster(hekaelektronikdr.schulzegmbh)获得auc和峰值。为了确定ic50，使用对应于给定化合物浓度的脉冲串中的最后一个单脉冲。将化合物存在时获得的auc和峰值归一化至不存在化合物时的对照值。使用origin(oridinlab)，ic50是从拟合至hill方程的数据得出的：i化合物/i对照=(100-a)/(1+([化合物]/ic50)nh)+a，其中ic50值是电流抑制是最大值一半的浓度，[化合物]是施加的化合物浓度，a是未被阻断的电流分数，nh是hill系数。[0297]实施例30.herg活性的评价这个分析用于评价公开化合物对herg通道的抑制活性。[0298]herg电生理学该测定用于评估公开的化合物对herg通道的抑制活性。[0299]细胞培养使稳定表达herg的cho-k1细胞在具有谷氨酰胺的ham’sf-12培养基中生长，所述培养基含有10%热灭活的fbs、1%盘尼西林/链霉素、潮霉素(100µg/ml)和g418(100µg/ml)。使细胞在37℃下在5%co2-润湿的孵育器中在培养瓶中生长。[0300]溶液将细胞浸浴在细胞外溶液中，所述溶液含有140mmnacl、4mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、5mm葡萄糖、10mmhepes；用naoh将ph调节至7.4；295-305mosm。内部溶液含有50mmkcl、10mmnacl、60mmkf、20mmegta、10mmhepes；用koh将ph调节至7.2；285mosm。以30mm将所有化合物溶解于dmso。用外部溶液将化合物储备溶液新鲜稀释至30nm,100nm,300nm,1µm,3µm,10µm,30µm和100µm的浓度。dmso(0.3%)的最高含量以100µm存在。[0301]电压协议电压协议（见表b）旨在模拟心脏动作电位期间的电压变化，其中300ms去极化至+20mv（类似于心脏动作电位的平台期），复极化300ms至-50mv（诱发尾电流），和最后一步达到-80mv的保持电位。脉冲频率为0.3hz。对照（无化合物）脉冲串和所施加的每种化合物浓度的化合物脉冲串包含70个脉冲。[0302]表b.herg电压协议。[0303]膜片钳记录和化合物施加全细胞电流记录和化合物施加能够通过自动化膜片钳平台patchliner(nanion)实现。epc10膜片钳放大器(heka)与patchmaster软件(hekaelektronikdr.schulzegmbh)一起用于数据采集。数据以10khz进行采样，无需过滤。将增加的化合物浓度连续施加于同一细胞，而不会在之间进行冲洗。[0304]数据分析使用patchmaster(hekaelektronikdr.schulzegmbh)获得auc和峰值。为了确定ic50，使用对应于给定化合物浓度的脉冲串中的最后一个单脉冲。将化合物存在时获得的auc和峰值归一化至不存在化合物时的对照值。使用origin(oridinlab)，ic50是从拟合至hill方程的数据得出的：i化合物/i对照=(100-a)/(1+([化合物]/ic50)nh)+a，其中ic50是电流抑制是最大值的一半的浓度，[化合物]是施加的化合物浓度，a是未被阻断的电流分数，和nh是hill系数。[0305]表1提供某些选择化合物对kv1.3钾通道和herg通道的抑制活性的概述。[0306]表1.某些示例化合物对kv1.3钾通道和herg通道的ic50(µm)值*未测试。









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