使用DKK-1抑制剂治疗癌症的方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术使用dkk-1抑制剂治疗癌症的方法相关申请的交叉引用1.本技术要求于2019年11月22日提交的美国临时申请号62/939,174的权益。上述申请的完整教导通过引用并入本文。背景技术：2.癌症仍然是一种重要的公共卫生威胁，其预后不良并且对于许多类型治疗有限。对可以在治疗癌症(特别是妇科癌症)中增加疗效的疗法存在显著未满足的需求。本技术提供了此类疗法。技术实现要素：3.在第一示例实施例中，本发明是一种治疗患有癌症的受试者的方法。该方法包括以下步骤：从该受试者获得癌细胞样品；确定该样品中磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白的序列；以及向该受试者施用第一量的dkk1抑制剂，该受试者确定具有包括激活突变的pik3ca蛋白的序列(seq id no:23)。该癌症可以是上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌。4.在第二示例实施例中，本发明是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向该受试者施用第一量的dkk1抑制剂，其中该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。该癌症可以是上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌。5.在第三示例实施例中，本发明是一种治疗患有癌症的受试者的方法。该方法包括以下步骤：从该受试者获得癌细胞样品；确定该样品中磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白的序列；以及向该受试者施用第一量的dkk1抑制剂，该受试者确定具有包括激活突变的pik3ca蛋白的序列(seq id no:23)。该癌症可以是mmmt。6.在第四示例实施例中，本发明是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向该受试者施用第一量的dkk1抑制剂，其中该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。该癌症可以是mmmt。7.本发明的另一个实施例是如本文所述的dkk1抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗受试者中的上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌的药物的用途，该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。8.本发明的另一个实施例是如本文所述的dkk1抑制剂或其药学上可接受的盐在受试者中用于疗法(如用于治疗上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌)的用途的用途，该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。9.本发明的另一个实施例是如本文所述的dkk1抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗受试者中的mmmt的药物的用途，该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。10.本发明的另一个实施例是如本文所述的dkk1抑制剂或其药学上可接受的盐在受试者中用于疗法(如用于治疗mmmt)的用途的用途，该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。附图说明11.本专利或申请文件含有至少一幅彩色附图。在请求并且支付必要的费用后，具有一幅或多幅彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将由专利局提供。12.前述内容从接下来对本发明的各种示例实施例进行的更具体的描述中将是明显的，如在附图中所展示的，在附图中，相同的参考符号在不同图中代表相同部分。附图并非必定按比例，而是将重点放在说明本发明的实施例上。13.图1是表示人pik3ca的氨基酸序列(seq id no:23)的表。14.图2是表明具有pik3ca激活突变的患者的中位无进展生存期(pfs)有更长的趋势的图(pfs概率相对于时间(治疗后天数)的卡普兰-迈耶(kaplan-meier)(km)评估)。15.图3是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于pfs结果，针对88名eec/eoc患者的池的计算的风险比(hr，具有“放射学进展”或因任何原因“死亡”的事件的风险)的图。16.图4是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于pfs结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的，与图3中相同的患者池的风险比的图，但该池针对wnt途径激活突变的存在、治疗形式和肿瘤类型进行调整。17.图5描绘了表明与不具有激活pik3ca突变的那些患者(中位数：365天)相比，具有pik3ca激活突变的患者(中位数：未达到)的中位总体生存期(os)有更长的趋势的图(os概率相对于时间(治疗后天数)的km评估)。18.图6是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于os结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的风险比的图。19.图7是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于os结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的，与图6中相同的患者池的风险比的图，但该池针对wnt途径激活突变的存在、治疗形式进行调整。20.图8描绘了显示不具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变、具有其中的一个或具有两者的患者的无进展生存期(pfs)概率的图(pfs概率相对于时间(治疗后天数)的km评估)。21.图9描绘了显示不具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变、具有其中的一个或具有两者的患者的总体生存期(os)的图(os概率相对于时间(治疗后天数)的km评估)和相应的表。22.图10是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于pfs结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的，与图9中相同的患者池的风险比的图，但该池针对wnt途径激活突变的存在进行调整。23.图11描绘了显示与不具有激活pik3ca突变的那些患者相比，具有pik3ca激活突变并且接受单一疗法或组合疗法的患者的无进展生存期(pfs)概率的图(pfs概率相对于时间(治疗后天数))。24.图12描绘了显示与不具有激活pik3ca突变的那些患者相比，具有pik3ca激活突变并且接受单一疗法或组合疗法的患者的总体生存期(os)概率的图(os相对于时间(治疗后天数)的km评估)和相应的表。具体实施方式26.本发明的示例实施例的描述如下。27.本文引用的所有专利、公布的申请以及参考文献的教导都通过引用以其全文并入。28.dickkopf-1(dkk-1)是一种作为经典wnt/β-连环蛋白信号传导途径的天然抑制剂的蛋白质。wnt/β-连环蛋白途径影响许多生物过程，如细胞生长、细胞增殖、干细胞维持、细胞分化、细胞极性、骨发育、和成体组织稳态。29.在经典wnt/β-连环蛋白信号传导途径中，细胞外wnt配体与其同源受体“卷曲蛋白(frizzled)”结合，并进一步募集跨膜脂蛋白lpr5和lpr6(低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6)共同受体。wnt/卷曲蛋白/lpr5/6复合物的形成触发几种细胞内信号级联反应，包括由β-连环蛋白(ctnnb1基因的基因产物)介导的级联反应。特别地，由于β-连环蛋白磷酸化的抑制，wnt/卷曲蛋白/lpr5/6复合物的形成导致β-连环蛋白的细胞质水平稳定。虽然磷酸化的β-连环蛋白在细胞质中被降解，但未磷酸化的β-连环蛋白移动至细胞核，在那里它增强了例如细胞周期蛋白d1、c-myc、c-jun、环氧合酶-2、基质金属蛋白酶-7、血管内皮生长因子和生存素在其他生长因子中的靶基因表达。在没有来自wnt/卷曲蛋白/lpr5/6复合物的信号的情况下，β-连环蛋白被细胞内激酶(如糖原合成酶激酶3β(gsk3β)和酪蛋白激酶i(cki))磷酸化。来自wnt/卷曲蛋白/lpr5/6复合物的信号的转导抑制了这种磷酸化。30.细胞外dkk-1与lpr5/6共同受体结合并阻止wnt配体结合。这导致β-连环蛋白磷酸化的恢复及其随后的降解，从而抑制经典wnt信号传导途径。31.磷酸肌醇3-激酶，也称为磷脂酰肌醇3-激酶、pi3k或pik3，是涉及细胞功能(如细胞生长、增殖、分化、运动、生存和细胞内运输)的酶的家族，这些酶进而又与癌症有关。32.pi3k是能磷酸化磷脂酰肌醇(ptdins)的肌醇环的3位羟基的相关细胞内信号转导酶的家族，前者作为信号分子。33.pi3k与不同组的细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化、运动、生存和细胞内运输)相关。许多这些功能与pi3k激活蛋白激酶b(pkb也称为akt)的能力有关，如在pi3k/akt/mtor途径中。34.akt的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源结构域与ptdins磷酸盐(由激活的pi3k产生)直接结合。由于ptdins磷酸盐受限于质膜，这导致akt移动至质膜。同样，磷酸肌醇依赖性激酶-1(pdk1)还含有与ptdins磷酸盐直接结合的普列克底物蛋白同源结构域，导致它在pi3k激活时也移动至质膜。激活的pdk1和akt的相互作用允许akt通过pdk1变得磷酸化，导致akt的部分激活。akt的完全激活在通过mtor蛋白激酶的torc2复合物磷酸化后发生。35.pi3k p110α，称为pik3ca，在许多癌症中突变。许多这些突变导致激酶更有活性。pi3k活性显著促进细胞转化和癌症进展。36.pi3k/akt和wnt/β-连环蛋白信号传导途径两者均充当细胞增殖、分化和生长中的关键调控因子。两种信号传导途径均包括gsk3β作为共同的蛋白质，其在途径之间介导相互作用和交互作用(cross-talk)。37.人pik3ca的氨基酸共有序列参见url https://www.uniprot.org/uniprot/p42336。此序列在本文中复制为seq id no:23。38.如本文使用的，“pik3ca蛋白的激活突变”是指编码pik3ca蛋白的基因序列，以导致功能增加(例如，功能上能转导信号的蛋白质(当与野生型蛋白质相比时)，或在不存在上游激活信号时，具有功能活性的蛋白质，或不能被功能衰减的蛋白质的细胞水平升高)的方式的突变，该突变改变pik3ca的氨基酸序列。激活突变还可以指对pik3ca遗传基因座(例如，内含子、绝缘子、启动子和增强子)的非编码突变，该非编码突变导致pik3ca的mrna表达增加或mrna稳定性增加，从而导致pik3ca的细胞蛋白质水平升高。39.蛋白质中任何突变的存在可以通过以下中的任一个确定：(1)测序目的分离蛋白并比较其序列与野生型共有序列；(2)测序编码目的蛋白的遗传dna的区域(在此，pik3ca基因)并将核苷酸序列翻译为推定的氨基酸序列；或(3)测序含有编码目的蛋白的基因转录物的分离mrna或总细胞rna(例如rna-seq)，并将核苷酸序列翻译为推定的氨基酸序列。测序肽和核酸的方法是本领域熟知的。40.pik3ca突变的描述可以在url https://ckb.jax.org/gene/show？geneid＝5290上找到。特别感兴趣的是pik3ca中的激活突变。此类突变的实例在表1中提供：41.表142.在某些示例实施例中，目的激活突变是表2中列出的那些：43.表244.在某些示例实施例中，激活突变选自n345d、h1047r和e545k。45.因此，在第一示例实施例中，本发明是一种治疗患有癌症的受试者的方法。该方法包括以下步骤：从该受试者获得癌细胞样品；确定该样品中磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白的序列；以及向该受试者施用第一量的dkk1抑制剂，该受试者确定具有包括激活突变的pik3ca蛋白的序列(seq id no:23)。该癌症可以是上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌。46.在第二示例实施例中，本发明是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向该受试者施用第一量的dkk1抑制剂，其中该受试者确定具有磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基(pik3ca)蛋白(seq id no:23)的激活突变。该癌症可以是上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌。47.在第一和第二示例实施例的第一方面，该dkk1抑制剂是dkk1抗体或其抗原结合片段。48.在第一和第二示例实施例的第二方面，该dkk1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(lcvr)和重链可变区(hcvr)，其中该lcvr包含互补决定区(cdr)lcdr1、lcdr2、和lcdr3，并且该hcvr包含cdr hcdr1、hcdr2、和hcdr3，其中lcdr1具有seq id no:1的氨基序列，lcdr2具有seq id no:2的氨基序列，lcdr3具有seq id no:3的氨基序列，hcdr1具有seq id no:4的氨基序列，hcdr2具有seq id no:5的氨基序列，并且hcdr3具有seq id no:6的氨基序列。49.在第一和第二示例实施例的第三方面，该lcvr包含seq id no:7的氨基酸序列并且该hcvr包含seq id no:8的氨基酸序列。50.在第一和第二示例实施例的第四方面，该lcvr和hcvr包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：(i)包含seq id no:9的氨基酸序列的lcvr和包含seq id no:10的氨基酸序列的hcvr；(ii)包含seq id no:11的氨基酸序列的lcvr和包含seq id no:12的氨基酸序列的hcvr；(iii)包含seq id no:13的氨基酸序列的lcvr和包含seq id no:10的氨基酸序列的hcvr；(iv)包含seq id no:14的氨基酸序列的lcvr和包含seq id no:10的氨基酸序列的hcvr。51.在第一和第二示例实施例的第五方面，该lcvr包含seq id no:11的氨基酸序列并且该hcvr包含seq id no:12的氨基酸序列。52.在第一和第二示例实施例的第六方面，该dkk1抗体包含选自由以下组成的组的重链和轻链氨基酸序列：a)包含seq id no:19的氨基酸序列的重链和包含seq id no:16的氨基酸序列的轻链，b)包含seq id no:17的氨基酸序列的重链和包含seq id no:18的氨基酸序列的轻链，c)包含seq id no:19的氨基酸序列的重链和包含seq id no:20的氨基酸序列的轻链，以及d)包含seq id no:19的氨基酸序列的重链和包含seq id no:21的氨基酸序列的轻链。53.在第一和第二示例实施例的第七方面，该dkk1抗体包含重链和轻链，该重链包含seq id no:17的氨基酸序列，该轻链包含seq id no:18的氨基酸序列。54.在第一和第二示例实施例的第八方面，该受试者是人。55.在第一和第二示例实施例的第九方面，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂。56.第二治疗剂的实例包括抗pd-1/pd-l1单克隆抗体或其抗原结合片段，如抗pd-1/pd-l1单克隆抗体帕博利珠单抗。第二治疗剂的另外的实例包括紫杉烷、顺铂和吉西他滨。57.如本文使用的，术语“紫杉烷”包括紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛(carbazitaxel)、以及它们具有抗肿瘤特性的衍生物。例如，“紫杉醇”包括天然衍生的和化学合成的紫杉醇二者。紫杉醇以出售。适合于本文所述的本发明的衍生化紫杉醇包括脱氧紫杉醇化合物，如美国专利号5,440,056中描述的那些、结合白蛋白的紫杉醇(abraxane)、dha紫杉醇和pg紫杉醇。紫杉醇及其衍生物的化学式是本领域已知并描述的。其他紫杉烷化合物披露于“synthesis and anticancer activity of taxol other derivatives[紫杉醇其他衍生物的合成及抗癌活性]”d.g.i.kingston等人,studies in organic chemistry[有机化学研究],第26卷,标题为“new trends in natural products chemistry[天然产物化学的新趋势]”(1986),atta-ur-rabman,p.w.le quesne编辑.(elvesier,阿姆斯特丹1986),第219-235页。还参见例如，美国专利号5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506。术语“多西紫杉醇”包括天然衍生的和化学合成的紫杉醇二者。多西紫杉醇以出售。[0058]在第一和第二实施例的第十方面，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂，其中该第二药剂是紫杉醇。[0059]在第一和第二实施例的第十一方面，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂，其中该第二治疗剂是帕博利珠单抗。[0060]在第一和第二实施例的第十二方面，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂，其中该dkk1拮抗剂是dkn01抗体，并且该第二治疗剂是紫杉醇。[0061]在第一和第二实施例的第十三方面，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂和第三量的第三治疗剂。[0062]在第一和第二实施例的第十四方面，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂和第三量的第三治疗剂，其中该第二治疗剂是吉西他滨并且该第三治疗剂是顺铂。[0063]在第一和第二实施例的第十五方面，该突变是n345d、h1047r和e545k中的至少一种。[0064]在第一和第二实施例的第十六方面，该突变是表1中列出的氨基酸残基突变中的任一种。dkk-1抗体[0065]先前已描述了dkk-1抗体(参见例如，美国专利号8,148,498和7,446,181，将其通过引用以其全文并入本文)。本文披露的dkk-1抗体或其抗原结合片段涉及与人dkk-1结合的人工程化抗体，该人dkk-1包含seq id no:27中所示的氨基酸序列或其片段。本发明的dkk-1抗体是治疗上有用的dkk-1拮抗剂，具有许多希望的特性。例如，dkk-1抗体阻断dkk-1介导的碱性磷酸酶抑制、标记物或成骨细胞活性，以及治疗各种类型的癌症(例如，非小细胞肺癌)。[0066]全长抗体当它以天然方式存在时是包含由二硫键互相连接的2条重(h)链和2条轻(l)链的免疫球蛋白分子。每条链的氨基末端部分包括约100-110个氨基酸的可变区，该可变区经由包含在其中的互补决定区(cdr)主要负责抗原识别。每条链的羧基末端部分限定恒定区，主要负责效应子功能。[0067]这些cdr散布有更为保守的区，称为框架区(“fr”)。每个轻链可变区(lcvr)和重链可变区(hcvr)由3个cdr和4个fr组成，按以下顺序从氨基端到羧基端排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。轻链的3个cdr被称为“lcdr1、lcdr2、和lcdr3”并且重链的3个cdr被称为“hcdr1、hcdr2、和hcdr3”。这些cdr含有大多数与抗原形成特异性相互作用的残基。在lcvr和hcvr区内的cdr氨基酸残基的编号和定位遵循众所周知的kabat编号规则。[0068]轻链分为κ或λ，并且其由本领域已知的特定恒定区表征。重链分为γ、μ、α、δ、或ε，并且将抗体的同种型分别定义为igg、igm、iga、igd、或ige。igg抗体可以进一步分为亚类，例如，igg1、igg2、igg3、igg4。每种重链类型的特征在于具有本领域熟知的序列的特定恒定区。[0069]如本文所用，术语“单克隆抗体”(mab)是指抗体，该抗体衍生自单个拷贝或克隆，包括例如任何真核、原核、或噬菌体克隆，而不是产生它的方法。本发明的mab优选地以同质的或基本上同质的群体存在。完全mab含有2条重链和2条轻链。[0070]除非另有说明，否则术语“dkk-1抗体”包括全长抗体以及dkk-1抗体的抗原结合片段二者。[0071]此类单克隆抗体的“抗原结合片段”包括例如fab片段、fab'片段、f(ab')2片段、和单链fv片段。可以例如通过重组技术，噬菌体展示技术、合成技术(例如，cdr移植)、或此类技术的组合、或本领域已知的其他技术来生产单克隆抗体及其抗原结合片段。例如，可以用人dkk-1或其片段免疫小鼠，可以回收并纯化所得抗体，并且可以通过本领域已知的方法评估确定它们是否具备与本文披露的这些抗体化合物相似或相同的结合与功能特性。还可以通过常规方法制备抗原结合片段。用于产生和纯化抗体和抗原结合片段的方法是本领域熟知的并可以例如发现于harlow和lane(1988)antibodies,a laboratory manual[抗体：实验室手册],cold spring harbor laboratory press[冷泉港实验室出版社],冷泉港,纽约,第5-8章和第15章,isbn 0-87969-314-2中。[0072]本文披露的单克隆dkk-1抗体被工程化以包含框架区，这些框架区是基本上人或源自非人抗体的完全人周围的cdr。此类人工程化抗体的“抗原结合片段”包括例如fab片段、fab'片段、f(ab')2片段、和单链fv片段。“框架区”或“框架序列”是指框架区1至4中的任一个。由本文披露的抗体涵盖的人工程化抗体及其抗原结合片段包括其中框架区1至4中任一个或多个基本上或完全是人的分子，即，其中存在单独的基本上或完全人框架区1至4的可能组合中的任一种。例如，这包括其中框架区1和框架区2，框架区1和框架区3，框架区1、2、和3等基本上或完全是人的分子。基本上人框架是与已知的人种系框架序列具有至少约80％序列同一性的那些。优选地，基本上人框架与已知的人种系框架序列具有至少约85％、约90％、约95％、或约99％的序列同一性。[0073]可以使用几种不同方法来生成除本文披露的那些之外的表现出类似功能特性的人工程化抗体。本文披露的特定抗体化合物可以用作模板或亲本抗体化合物以制备额外的抗体化合物。在一种方法中，将亲本抗体化合物cdr移植到与亲本抗体化合物框架具有高序列同一性的人框架中。新框架的序列同一性通常将与亲本抗体化合物中对应框架的序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％相同。这种移植可能导致相比于亲本抗体的结合亲和力的降低。如果情况如此，可以基于由queen等人(1991)proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]88:2869披露的特定标准将该框架在某些位置处回复突变为亲本框架。描述在人源化小鼠抗体中有用的方法的额外的参考文献包括美国专利号4,816,397、5,225,539、和5,693,761；如描述于levitt(1983)j.mol.biol.[分子生物学杂志]168:595-620的计算机程序abmod和encad；以及winter和共同工作者的方法(jones等人(1986)nature[自然]321:522-525；riechmann等人(1988)nature[自然]332:323-327；和verhoeyen等人(1988)science[科学]239:1534-1536)。鉴定被考虑用于回复突变的残基的方法是本领域已知的(参见例如，美国专利号8,148,498)。[0074]在本文所述的治疗的方法中施用的dkk1抗体包含轻链可变区(lcvr)和重链可变区(hcvr)，其中该lcvr包含互补决定区(cdr)lcdr1、lcdr2、和lcdr3，并且该hcvr包含cdr hcdr1、hcdr2、和hcdr3，其中lcdr1具有seq id no:1的氨基序列，hcdr1具有seq id no:4的氨基序列，并且hcdr2具有seq id no:5的氨基序列。[0075]在一个实施例中，dkk1抗体包含具有seq id no:1的氨基序列的lcdr1、具有seq id no:2的氨基序列的lcdr2、具有seq id no:3的氨基序列的lcdr3、具有seq id no:4的氨基序列的hcdr1、具有seq id no:5的氨基序列的hcdr2、以及具有seq id no:6的氨基序列的hcdr3。[0076]在另一个实施例中，dkk1抗体包含具有seq id no:7的氨基酸序列的lcvr和具有seq id no:8的氨基酸序列的hcvr。在特定实施例中，lcvr包含seq id no:11的氨基酸序列并且hcvr包含seq id no:12的氨基酸序列。[0077]在另外的实施例中，dkk1抗体包含具有seq id no:17的氨基酸序列的重链(hc)和具有seq id no:18的氨基酸序列的轻链(lc)。分别包含seq id no:17和seq id no:18的hc和lc氨基酸序列的dkk1抗体或其抗原结合片段在本文中称为dkn-01。特别地，dkn-01具有分子/经验式c6394 h9810 n1698 o2012 s42，并且分子量为144015道尔顿(完整)。[0078]在某些实施例中，本文披露的dkk1抗体是igg4抗体，其具有针对人dkk1的中和活性，该人dkk1包含seq id no:22中所示的序列或其片段。例如，经典wnt信号传导对成骨细胞分化和活性很重要。wnt-3a与bmp-4组合诱导多能小鼠c2c12细胞分化为成骨细胞，具有可测量的碱性磷酸酶(“ap”)(成骨细胞活性的标志物)终点。dkk1(经典wnt信号传导的抑制剂)抑制ap的分化和产生。中和dkk1抗体预防dkk1介导的ap的抑制。阻断dkk1抑制活性的抗体预防ap活性的丧失(参见美国专利号8,148,498)。在特定实施例中，具有中和活性的dkk1抗体是dkn-01，其是igg4抗体。[0079]本文披露的dkk1抗体具有对dkk1(例如，人dkk1，seq id no:22)的高亲和力(kd)，如美国专利号8,148,498中所述。例如，本发明的dkk1抗体在37℃下具有0.5x 10-12m与3.0x 10-11m之间的kd。施用模式[0080]用于本发明的方法或组合物的dkk1抗体和与dkk1抗体组合使用的其他治疗剂(例如，帕博利珠单抗、紫杉醇、顺铂、吉西他滨等)可以配制用于肠胃外、口服、经皮、舌下、口腔、直肠、鼻内、支气管内或肺内施用。[0081]对于肠胃外施用，用于本发明的方法或组合物的化合物可以被配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量和/或输注(例如，连续输注)形式施用。可以使用任选地含有其他配制剂(如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)的在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液。[0082]对于口服施用，这些化合物可以呈由常规手段用药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊剂的形式，这些赋形剂如粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。如果希望，则可以使用适合的方法包衣片剂。用于口服施用的液体制剂可以呈溶液、糖浆或悬浮液的形式。液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，这些添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。[0083]对于口腔施用，用于本发明的方法或组合物的化合物可以呈以常规方式配制的片剂或锭剂形式。[0084]对于直肠施用，用于本发明的方法或组合物的化合物可以呈栓剂形式。[0085]对于舌下施用，片剂可以以常规方式配制。[0086]对于鼻内、支气管内或肺内施用，可以采用常规配制品。[0087]此外，用于本发明的方法或组合物的化合物可以被配制成缓释制剂。例如，化合物可以与向活性剂化合物提供缓释和/或控释特性的适合聚合物或疏水材料一起配制。因此，用于在本发明的方法中使用的化合物可以以微粒的形式例如通过注射或以圆片或圆盘的形式通过植入施用。配制控释药物制剂的各种方法是本领域已知的。[0088]可用于实施本文所述方法的本发明的化合物(例如，dkk1抗体单独或与一种或多种额外的治疗剂组合)或其药学上可接受的盐或包含一种或多种化合物(或其药用盐)的组合物的施用可以是连续的、每小时的、每日四次、每日三次、每日两次、每日一次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次、或每两个月一次、或更长时间、或一些其他间歇性给药方案。[0089]化合物或包含一种或多种本发明化合物(或其药用盐)的组合物的施用实例包括外周施用。外周施用的实例包括口服、皮下、腹膜内、肌内、静脉内、直肠、经皮、或鼻内施用形式。[0090]如本文使用的，外周施用包括化合物或包含本发明化合物的组合物的所有施用形式，其排除颅内施用。外周施用的实例包括但不限于口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射，延长释放、缓慢释放植入物、贮库等)，鼻、阴道、直肠、舌下或局部施用途径，包括经皮贴剂应用等。组合疗法[0091]用于在本发明的方法或组合物中使用的dkk1抗体和一种或多种第二治疗剂(例如，帕博利珠单抗、紫杉醇、顺铂、吉西他滨等)可以分开或组合配制用于肠胃外、口服、经皮、舌下、口腔、直肠、鼻内、支气管内或肺内施用。[0092]本文披露的dkk1抗体可与帕博利珠单抗组合用于治疗妇科癌症(例如上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌)。这种组合施用可以通过包括dkk1抗体和帕博利珠单抗的单一剂型，这种单一剂型包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、吸入粉剂、可注射液体剂等。除单一剂型之外，组合施用可以包含另外额外的药剂(例如，化学治疗剂)。可替代地，组合施用可以通过施用两种不同的剂型，其中一种剂型含有dkk1抗体，并且另一种剂型包括第二量的帕博利珠单抗。在这种情况下，剂型可以相同或不同。不希望限制组合疗法，以下举例说明可以采用的某些组合疗法。应理解，超出所需的第二量的帕博利珠单抗的额外的化学治疗剂可以用于本文所述的方法中。[0093]可以在施用dkk1抗体之前、同时、或之后施用第二量的帕博利珠单抗。因此，dkk1抗体和帕博利珠单抗可以在单一配制品中一起施用，或者可以在分开的配制品中施用，例如同时或顺序施用，或二者。例如，如果dkk1抗体和帕博利珠单抗在分开的组合物中顺序施用，则dkk1抗体可以在帕博利珠单抗之前或之后施用。本领域普通技术人员将容易地确定施用dkk1抗体与第二量的帕博利珠单抗之间的持续时间。在某些实施例中，dkk1抗体可以立即在帕博利珠单抗之前或之后，或者在技术人员认为适当的一段时间之后。[0094]此外，dkk1抗体和第二量的帕博利珠单抗可以或可以不以类似的给药方案施用。例如，dkk1抗体和帕博利珠单抗可以具有不同的半衰期和/或在不同的时间尺度上起作用，使得dkk1抗体以大于帕博利珠单抗的频率施用，或反之亦然。例如，dkk1抗体和帕博利珠单抗可以在一天内一起施用(例如，以单一剂量或顺序施用)，随后一定天数后仅施用化学治疗剂(或不同的化学治疗剂)。施用治疗剂之间的天数可以根据每种药物的安全性、药代动力学和药效学适当地确定。dkk1抗体或帕博利珠单抗可以急性或慢性施用。[0095]在特定实施例中，dkn-01和帕博利珠单抗的组合治疗的治疗时间段为21天周期，该周期可以重复直到确定患者不会从组合疗法中获得任何临床益处。例如，患者可以进行大约一个周期至约30个周期的治疗(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、7、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30)。在另一实施例中，受试者正在治疗妇科癌症。治疗包含在本文所述的临床试验之后组合施用dkk1抗体(如dkn01)和紫杉醇。[0096]如本文使用的，“有效量”是指治疗上或预防上足以治疗靶障碍的治疗剂或治疗剂的组合的量。有效量将取决于患者的年龄、性别、和体重，患者的当前医疗状况以及所治疗的妇科癌症的性质。本领域技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当的剂量。[0097]在示例实施例中，有需要的受试者接受单一疗法(即，正在施用第一量的第一治疗剂)，使得第一治疗剂的第一量是有效量。在另一示例实施例中，有需要的受试者接受组合疗法(例如，正在施用第一量的第一治疗剂和第二量的第二治疗剂)，使得组合的第一量和第二量是有效量。在另外的实施例中，组合疗法可以采用第三量的第三治疗剂，使得组合的第一量、第二量和第三量是有效量。[0098]通过共同施用第一量的dkk1抗体(或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物)和第二量的帕博利珠单抗，可以在本发明的方法或组合物中实现有效量。在一个实施例中，dkk1抗体和帕博利珠单抗各自以相应的有效量(例如，各自以若单独施用将为治疗有效的量)施用。在另一实施例中，dkk1抗体和帕博利珠单抗各自以单独不会提供治疗效果的量(次治疗剂量)施用。在又另一实施例中，dkk1抗体可以有效量施用，而帕博利珠单抗以次治疗剂量施用。在仍另一实施例中，dkk1抗体可以次治疗剂量施用，而帕博利珠单抗以有效量施用。[0099]对于dkk1抗体，每次施用的适合剂量包括以下的剂量：约或大于约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、或约3,000mg。每种适合的剂量可以在技术人员认为合适的时间段内施用。例如，每种适合的剂量可以在约30分钟至长达约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、或约8小时的时间段内施用。在特定的实施例中，dkk1抗体(例如，dkn-01)的适合剂量可以从约50mg至约300mg(如50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg)。选择的剂量可以在约30分钟至约2小时的时间段内静脉内施用。在特定实施例中，dkk1抗体的适合剂量可以是在约30分钟至长达约2小时的时间段内施用约150mg。dkk1抗体的另一适合剂量可以是在约30分钟至长达约2小时的时间段内施用约300mg。这些剂量在所叙述的时间段内的施用可以使用静脉内途径完成。[0100]对于帕博利珠单抗，每次施用的适合剂量可以基于标签上找到的推荐剂量来确定。例如，每次施用帕博利珠单抗的适合剂量是在至少30分钟的时间段内静脉内从约50mg至约200mg。这种施用可以每三周重复。在特定实施例中，每次施用的适合剂量是使用静脉内途径在30分钟输注时间段内约200mg。这种剂量施用可以每三周重复。帕博利珠单抗的其他适合剂量包括2mg/kg q3w(每三周)、10mg/kg q3w(每三周)、和10mg/kg q2w(每两周)。在特定实施例中，帕博利珠单抗的剂量为静脉内200mg。在一个方面，200mg在30分钟内施用。[0101]对于紫杉烷(例如，紫杉醇)，每次施用的适合剂量可以基于标签上找到的推荐剂量来确定。例如，每次施用紫杉醇的适合剂量是从约200mg/m2至约20mg/m2。在特定实施例中，紫杉醇的剂量为80mg/m2。紫杉烷(例如，紫杉醇)可以静脉内施用。静脉内施用可以在约一小时内。[0102]对于吉西他滨，每次施用的适合剂量可以基于标签上找到的推荐剂量来确定。例如，每次施用吉西他滨的适合剂量是从约2000mg/m2至约500mg/m2。在特定实施例中，吉西他滨的剂量为1000mg/m2。[0103]对于顺铂，每次施用的适合剂量可以基于标签上找到的推荐剂量来确定。例如，每次施用顺铂的适合剂量是从约10mg/m2至约40mg/m2。在特定实施例中，顺铂的剂量为20mg/m2。[0104]如本文使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，优选人，但也可以意指需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。在特定实施例中，受试者已接受针对正在治疗的癌症的至少一种(例如，1种、2种、3种、4种或5种先前治疗)先前治疗疗法。此类疗法包括化学疗法(例如，卡铂、紫杉醇)、放射疗法、手术以去除癌症。先前的治疗疗法可以包括单独的化学疗法(用一种或多种药物)、单独的放射、单独的手术或三者的任何组合。例如，先前的治疗疗法可以包括放射和化学疗法的组合或手术和放射的组合或手术、放射和化学疗法的组合。在一些情况下，受试者的疾病对这样的先前治疗是难治的。[0105]如本文使用的，“治疗”包括实现、部分或基本上延迟、抑制或预防与妇科癌症相关的临床适应症的进展。例如，“治疗”包括如通过本领域已知的标准成像方法(包括例如计算机断层摄影(ct)扫描、磁共振成像(mri)、胸部x光、和ct/正电子发射断层摄影(ct/pet)扫描)检测并根据本领域已知的指南和方法评价的肿瘤生长减少或进一步生长的预防。例如，可以通过实体瘤响应评估标准(recist)评估对治疗的响应(修订的recist指南版本1.1；参见eisenhauer等人,eur.j.cancer[欧洲癌症杂志]45(2):228-47,2009)。因此，在一些实施例中，“治疗”是指完全响应(cr)，其根据recist指南定义为所有靶病灶的消失；或部分响应(pr)，其定义为以基线总直径为参考，靶病灶直径总和减少至少30％。用于评价肿瘤对治疗的响应的其他手段包括评价肿瘤标志物和评价表现状态(例如，assessment of creatinine clearance[评估肌酐清除率]；参见cockcroft和gault,nephron[肾元].16:31-41,1976)。药物组合物[0106]本文披露的dkk-1抗体和化学治疗剂可以掺入适合于施用的药物组合物中。此类组合物典型地包含抗体，或一种或多种化学治疗剂或二者，和药学上可接受的载体。如本文使用的，表达“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和药剂的使用是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则考虑在组合物中使用它们。[0107]将本发明药物组合物配制成与预期的施用途径相容。施用途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、经粘膜、和直肠施用。用于肠胃外、真皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张度的药剂，如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)调节ph。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。[0108]适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水性溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor el(tm)(巴斯夫公司(basf)，新泽西州帕西派尼市(parsippany，n.j.))或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的并且应当具有达到容易注射的程度的流动性。它在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。预防微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂(例如糖)、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)、和氯化钠。可以通过在组合物中包括延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。[0109]按照需要，可以通过将活性化合物(例如，dkk-1抗体)以需要的量掺入具有以上列举成分中的一种或组合的适当溶剂中，随后进行无菌过滤来制备无菌可注射溶液。通常，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备，该无菌媒介物含有基础分散介质以及来自以上列举的那些成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这些方法从其先前的无菌过滤溶液中产生活性成分和任何额外的所希望的成分的粉末。[0110]口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或被压成片剂。出于口服治疗性施用的目的，可以将活性化合物随赋形剂一起掺入并且以片剂、糖锭剂、或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口水的流体载体来制备，其中将在流体载体中的化合物口服应用并且漱口(swished)并且吐出或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅助剂材料，作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可以含有以下成分中的任一种或具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味调味剂。[0111]对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾剂形式递送，该气溶胶喷雾剂来自压力容器或含有适合的推进剂(例如，气体，如二氧化碳)的分配器，或雾化器。[0112]也可以通过经粘膜或经皮的方式进行全身施用。对于经粘膜或经皮施用，在该配制品中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本技术领域熟知的，并且对于经粘膜施用，包括例如洗涤剂、胆汁盐、和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。[0113]对于经皮施用，将活性化合物配制成如本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或霜剂。[0114]化合物还可以被制备成栓剂(例如，利用常规的栓剂基质，如可可脂和其他甘油cys gly glu gly leu ser cys arg ile gln lys asp his his gln ala ser asn ser ser arg leu his thr cys gln arg his(seq id no:22)[0162]人pik3ca(seq id no:23)的蛋白序列在图1中提供。[0163]举例说明[0164]如本文使用的，“妇科癌症”是指子宫内膜的癌症(子宫内膜癌)和卵巢的癌症(卵巢癌)。子宫衬有被称为子宫内膜的特定组织。当癌症在该内衬中生长时，其被称为子宫内膜癌。子宫的大多数癌症是子宫内膜癌。在某些实施例中，子宫内膜癌是上皮性子宫内膜癌(eec)。在另一实施例中，卵巢癌是上皮性卵巢癌(eoc)。mmmt(恶性苗勒氏混合瘤(malignant mixed mullerian tumor))是在子宫和卵巢中发现的癌性生长。mmmt是双相恶性肿瘤，其含有癌性(恶性上皮组织)和肉瘤(间充质或结缔组织)组分两者。子宫是mmmt最常见的部位。根据国际妇产科联合会(international federation of gynecology and obstetrics)和美国癌症联合委员会(american joint committee on cancer)分期分类，如子宫内膜癌一样分期mmmt。出于本披露的目的，mmmt可以被认为是一类eec或eoc(取决于起源的器官)。[0165]实例1[0166]概述[0167]在本研究中，评估了上皮性子宫内膜癌(eec)和上皮性卵巢癌(eoc)患者，并且发现当用dkk1中和疗法治疗时，具有pik3ca突变的患者具有改善的治疗结果。[0168]研究设计[0169]受试者：具有上皮性子宫内膜癌(eec)和上皮性卵巢癌(eoc)的女性患者。eec患者必须具有组织学证实的复发的之前治疗的eec的诊断(通过初次手术标本或复发活检)。eoc患者必须具有组织学证实的复发的铂抗性/难治性eoc、原发性腹膜或输卵管癌(即，在完成基于铂的化学疗法的6个月内疾病复发或在基于铂的化学疗法期间进展)的诊断(通过初次手术标本或复发活检)。[0170]治疗方案：a)dkn-01单一疗法-28天周期：在28天周期的第1天和第15天300mg dkn-01。在最短30分钟以及最长2小时内静脉内施用dkn-01。b)组合疗法-dkn-01和紫杉醇，28天周期：300mg的dkn-01和80mg/m2的紫杉醇。在28天周期的第1天和第15天在最短30分钟以及最长2小时内静脉内施用300mg的dkn-01。根据标准临床实践，在每个28天周期的第1、8和15天，在1小时内静脉内施用紫杉醇。在每个周期的第1天和第15天，作为单独的输注，首先施用dkn-01，随后是紫杉醇。[0171]患者参与研究的持续时间包括筛选时间段、治疗时间段和随访时间段。对于随访时间段，计划在治疗时间段的末次治疗施用后30天内进行访视。在停止进展性疾病的治疗和放射照相记录后，将在生存随访期对所有患者进行生存的随访，直至死亡、撤回同意、随访丢失、或研究结束。治疗访视结束后，将每年4次(每3个月)进行生存随访。[0172]疗效评价：[0173]每项研究的主要疗效终点是客观响应率(orr)，如通过使用实体瘤响应评价标准版本1.1(recist 1.1)评估的(eisenhauer ea,therasse p,bogaerts j.等人new response evaluation criteria in solid tumours:revised recist guideline[新实体瘤响应评价标准：修订的recist指南](版本1.1).eur j cancer[欧洲癌症杂志].2009；45(2):228-247。orr是完全响应[cr]+部分响应[pr]的最佳总体响应[bor])。[0174]每项研究的次要疗效终点是：a)如使用recist 1.1评估的客观疾病控制率(odcr)。odcr是cr+pr+稳定[sd]》6周(cr＝完全响应并且pr＝部分响应)；b)os(总体生存期)，定义为从首次研究药物给药至任何原因的死亡的时间；c)pfs(无进展生存期)，定义为从首次研究药物给药至首次放射学记录的如使用recist 1.1确定的进展性疾病(pd)或任何原因导致的死亡的时间。d)ttp，定义为从首次研究药物给药直到首次放射学记录的如使用recist 1.1确定的进展性疾病的日期的时间；e)dor(响应的持续时间)，定义为从初始响应(≥pr)直到放射学记录的pd或死亡的时间；pd使用recist 1.1定义；f)docr(完全响应的持续时间)，定义为从初始cr直到放射学记录的pd或死亡的时间；pd使用recist 1.1定义；g)docb(临床益处的持续时间)，定义为从cr、pr或sd的首次肿瘤评估至如使用recist 1.1确定的pd或因任何原因的死亡的时间；以及h)治疗失败的时间(tttf)，定义为从首次研究药物给药直到出于任何原因(包括pd、毒性、和死亡)而停止dkn-01的日期的时间。[0175]结果[0176]发现三名响应的eec患者(一名完全响应(cr)和两名部分响应(pr))中的每一个在pik3ca基因中具有有已知激活影响的突变。统计分析表明与不具有激活pik3ca突变的那些患者相比，具有这种突变的患者的客观响应显著丰富(p《0.05)；具有pik3ca突变的患者的中位无进展生存期(pfs)和总体生存期(os)具有更长的趋势。[0177]更特别地，鉴定了表3中列出的pik3ca突变：[0178]表3[0179]详细讨论[0180]eec/eoc患者(n＝88)中的pik3ca突变和客观响应。(患者的数量随后增加至108，扩展研究的结果示于以下实例2中。)仅在具有pik3ca突变的患者中注意到客观响应。特别地，数据呈现于表4中：[0181]表4表4*通过费希尔精确检验(fisher’s exact test)(p值：0.018)和连续校正后的卡方检验(p值：0.027)的，比较pik3ca突变与无pik3ca突变之间的orr的p值《0.05。[0182]在表4中，cr是完全响应，pr是部分响应，sd是稳定疾病，pd是进展性疾病，ne是不可评估的，和odcr是总体疾病控制率。[0183]图2描绘了表明与不具有pik3ca激活突变的那些患者相比(中位数：63天；95％ci：56，112天)，具有pik3ca激活突变的患者(中位数：168天；95％ci：55，189天)的中位无进展生存期(pfs)有更长的趋势的图(pfs概率相对于时间的卡普兰-迈耶(km)评估)。[0184]图3是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于pfs结果，针对88名eec/eoc患者的池的计算的风险比(hr，具有“放射学进展”或因任何原因“死亡”的事件的风险)的图。[0185]图4是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于pfs结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的，与图3中相同的池的风险比的图，但该池针对wnt途径激活突变的存在、治疗形式和肿瘤类型进行调整。注意到pik3ca突变的风险降低趋势不依赖于wnt途径激活突变、治疗形式和肿瘤类型。[0186]图5描绘了表明与不具有pik3ca激活突变的那些患者(中位数：365天；95％ci：256天，未达到)相比，具有pik3ca激活突变的患者(中位数：未达到)的中位总体生存期(os)有更长的趋势的图(os概率相对于时间(治疗后天数)的km评估)。[0187]图6是显示在具有pik3ca激活突变的患者相比于不具有激活突变的那些患者中，基于os结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的风险比的图。[0188]图7是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有pik3ca激活突变的那些患者中，基于os结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的，与图6中相同的患者池的风险比的图，但该池针对wnt途径激活突变的存在和治疗形式进行调整。[0189]以下呈现的数据表明激活pik3ca突变的预测值不依赖于wnt途径激活突变或治疗的形式。[0190]图8描绘了显示不具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变、具有其中的一个或具有两者的患者的无进展生存期(pfs)概率的图(pfs概率相对于时间(治疗后天数)的km评估)。与不具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变的患者(中位数：63天；95％ci：56，110天)相比，具有wnt途径激活突变(中位数：未达到/nr)或具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变两者(中位数：168天；95％ci：44天，nr)的患者显示中位pfs的更长的趋势。[0191]图9描绘了表明不具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变、具有其中的一个或具有两者的患者的更高总体生存期(os)概率的图(os概率相对于时间的km评估)。与不具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变的那些患者(中位数：321天；14个事件/51名患者)相比，具有pik3ca激活突变和wnt途径激活突变两者的患者显示更长os的趋势(中位数：nr；0个事件/8名患者)。[0192]图10是显示在具有激活pik3ca突变的患者相比于不具有激活pik3ca突变的那些患者中，基于pfs结果，针对88名eec/eoc患者的池计算的，与图9中相同的池的风险比的图，但该池针对wnt途径激活突变的存在进行调整。[0193]图11描绘了显示与不具有pik3ca激活突变的那些患者相比，具有pik3ca激活突变并且接受单一疗法或组合疗法的患者的无进展生存期(pfs)概率的图(pfs概率相对于时间的km评估)。与不具有pik3ca突变的那些患者相比，具有激活pik3ca突变并且接受单一疗法或组合疗法的患者有更长中位pfs的趋势。[0194]图12描绘了显示与不具有pik3ca激活突变的那些患者相比，具有pik3ca激活突变并且接受单一疗法或组合疗法的患者的总体生存期(os)概率的图(os概率相对于时间的km评估)。与不具有pik3ca突变并且接受单一疗法的那些患者相比，具有激活pik3ca突变并且接受单一疗法的患者有更长中位os的趋势。与不具有pik3ca突变并且接受组合疗法的那些患者相比，具有激活pik3ca突变并且接受组合疗法的患者有更长中位os的趋势。[0195]实例2：实例1的扩展研究[0196]表5至8总结了实例1概述的扩展研究的结果，其中可评估患者的数量增加至108。在表5-8中，证实的cr/pr的响应意指当在初始和下一次访视之间首次观察到没有进展的证据的响应时，cr/pr的响应在第1次访视时记录，并在下一次访视中通过重复成像证实。在患者有两次连续访视pr响应的情况下，只要在pr访视之间没有pd，那么患者将被定义为证实的pr。类似地，如果患者有两次连续访视cr响应，只要在cr访视之间没有pd，那么患者将被定义为证实的cr。[0197]“证实的”响应，例如证实的cr意指在随后的第二次成像扫描时再次看到如报告的初始响应(肿瘤大小减小)。[0198]表5：单一疗法-pik3ca突变[0199]表6：单一疗法-非pik3ca突变[0200]表7：组合疗法-pik3ca突变[0201]表8：组合疗法-非pik3ca突变[0202]本文引用的所有专利、公布的申请以及参考文献的教导都通过引用以其全文并入。[0203]虽然本发明已参考其示例实施例进行了特别显示和描述，但本领域的技术人员将理解，在不偏离由所附权利要求书涵盖的本发明范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节方面的各种改变。









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