一种枸橼酸托法替布杂质及其制备方法和应用与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布杂质及其制备方法和应用。背景技术：2.枸橼酸托法替布，也称为枸橼酸托法替尼，化学名为3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐，是由美国辉瑞制药公司开发的一种治疗类风湿关节炎药物，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(ra)成人患者，是一种janus激酶抑制剂。与目前多数其他ra治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以细胞内信号传导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。枸橼酸托法替布对jak3的抑制强度是对jak1及jak2的5～100倍。枸橼酸托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，fda于2012年11月6日批准了jak抑制剂用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。[0003]本发明人在实验中意外发现，枸橼酸托法替布原料药在强降解实验过程中会缓慢降解产生一种新的杂质，且含量较高，需要进一步研究，以保证枸橼酸托法替布产品质量和安全性。技术实现要素：[0004]本发明的目的在于提供一种枸橼酸托法替布杂质及其制备方法和应用，本发明提供的枸橼酸托法替布杂质收率高，能够作为枸橼酸托法替布杂质对照品，以保证枸橼酸托法替布产品质量和安全性。[0005]为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：[0006]本发明提供了一种枸橼酸托法替布杂质，具有式1所示结构：[0007][0008]本发明提供了上述技术方案所述的枸橼酸托法替布杂质的制备方法，包括以下步骤：[0009]将3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和高锰酸盐溶解于二氯甲烷中进行氧化反应，得到氧化反应产物；[0010]将所述氧化反应产物溶解于乙腈中进行硅胶柱层析纯化，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质。[0011]优选的，所述氧化反应的温度为室温，所述氧化反应的时间≥38h。[0012]优选的，所述高锰酸盐为高锰酸钾。[0013]优选的，所述3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和所述高锰酸盐的质量比为1:(0.2～0.5)。[0014]优选的，所述3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积比为1g:(50～80)ml。[0015]优选的，所述硅胶柱层析纯化得到枸橼酸托法替布杂质粗品，还包括采用高效液相色谱纯化所述枸橼酸托法替布杂质粗品，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质；所述高效液相色谱纯化时使用的流动相为正己烷和异丙醇的混合溶剂。[0016]优选的，所述正己烷和异丙醇的体积比为(20～30):(70～80)。[0017]优选的，所述高效液相色谱纯化为等度洗脱。[0018]本发明提供上述技术方案所述的枸橼酸托法替布杂质或上述技术方案所述的制备方法制备得到的枸橼酸托法替布杂质作为枸橼酸托法替布杂质对照品的应用。[0019]本发明提供一种枸橼酸托法替布杂质，具有式1所示结构：[0020][0021]本发明提供的枸橼酸托法替布杂质收率高，能够作为枸橼酸托法替布杂质对照品，以保证枸橼酸托法替布产品质量和安全性。[0022]本发明提供上述技术方案所述的枸橼酸托法替布杂质的制备方法，包括以下步骤：将3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和高锰酸盐溶解于二氯甲烷中进行氧化反应，得到氧化反应产物；将所述氧化反应产物溶解于乙腈中进行硅胶柱层析纯化，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质。本发明提供的制备方法以高锰酸盐作为氧化剂，以二氯甲烷作为氧化反应体系的溶剂进行氧化反应，能够显著提高式1所示枸橼酸托法替布杂质的收率，从而能够作为枸橼酸托法替布杂质对照品，以保证枸橼酸托法替布产品质量和安全性。由实施例的结果表明，本发明提供的制备方法制备得到的式1所示枸橼酸托法替布杂质收率≥28％，纯度≥21％。[0023]本发明提供的制备方法简单易行，适宜工业生产。[0024]进一步，所述硅胶柱层析纯化得到枸橼酸托法替布杂质粗品，还包括采用高效液相色谱纯化所述枸橼酸托法替布杂质粗品，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质；所述高效液相色谱纯化时使用的流动相为正己烷和异丙醇的混合溶剂。本发明进一步采用高效液相色谱纯化所述枸橼酸托法替布杂质粗品，以正己烷和异丙醇的混合溶剂作为流动相，能够有效进一步提高式1所示枸橼酸托法替布杂质的纯度，由实施例的结果表明，经高效液相色谱纯化后得到的式1所示枸橼酸托法替布杂质的纯度≥96％。附图说明[0025]图1为本发明实施例提供的制备枸橼酸托法替布杂质的反应方程式；[0026]图2为本发明实施例提供1制备得到的枸橼酸托法替布杂质的高分辨质谱图谱；[0027]图3为本发明实施例提供1制备得到的枸橼酸托法替布杂质的核磁图谱。具体实施方式[0028]本发明提供了一种枸橼酸托法替布杂质，具有式1所示结构：[0029][0030]在本发明中，式1所示结构的枸橼酸托法替布杂质的化学命名为：4-((3r,4r)-1-(3-亚氨基丙基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-5h吡咯[2,3-d]嘧啶-5,6(7h)-二酮。[0031]在本发明中，式1所示结构的枸橼酸托法替布杂质的化学式为c16h20n6o3。[0032]本发明提供了上述技术方案所述的枸橼酸托法替布杂质的制备方法，包括以下步骤：[0033]将3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和高锰酸盐溶解于二氯甲烷中进行氧化反应，得到氧化反应产物；[0034]将所述氧化反应产物溶解于乙腈中进行硅胶柱层析纯化，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质。[0035]在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。[0036]本发明将3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和高锰酸盐溶解于二氯甲烷中进行氧化反应，得到氧化反应产物。[0037]在本发明中，所述高锰酸盐具体优选为高锰酸钾。[0038]在本发明中，所述高锰酸盐优选为无水高锰酸盐。[0039]在本发明中，所述二氯甲烷优选为无水二氯甲烷。[0040]在本发明中，所述3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和所述高锰酸盐的质量比优选为1:(0.2～0.5)，更优选为1:(0.25～0.5)。[0041]在本发明的具体实施例中，所述3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐和所述高锰酸盐的质量比优选为1:0.2、1:0.3或1:0.5。[0042]在本发明中，所述3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐的质量和所述二氯甲烷的体积比优选为1g:(50～80)ml，更优选为1g:(52～75)ml。[0043]在本发明中，所述氧化反应的温度优选为室温。[0044]在本发明中，所述氧化反应的时间优选≥38h，更优选为38h。[0045]在本发明中，所述氧化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。[0046]在本发明中，所述氧化反应后得到氧化反应液，本发明预选对所述氧化反应液脱溶剂，得到所述氧化反应产物。在本发明中，所述脱溶剂的具体实施方式优选为减压蒸馏，本发明对所述减压蒸馏的具体实施过程没有特殊要求。[0047]在本发明中，所述氧化反应产物为棕灰色固体。[0048]得到氧化反应产物后，本发明将所述氧化反应产物溶解于乙腈中进行硅胶柱层析纯化，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质。[0049]在本发明中，所述乙腈优选为无水乙腈。[0050]在本发明的具体实施例中，所述乙腈具体优选为色谱乙腈。[0051]在本本发中，所述硅胶柱层析纯化具体优选为快速硅胶柱层析纯化。[0052]本发明优选通过所述硅胶柱层析纯化除去氧化反应产物中不溶于乙腈的杂质成分。[0053]在本发明中，所述胶柱层析纯化得到纯化滤液，所述纯化滤液为亮黄色滤液。[0054]本发明优选将所述纯化滤液脱溶剂，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质。在本发明中，所述脱溶剂的具体实施方式优选为浓缩，本发明对所述浓缩的具体实施过程没有特殊要求。[0055]在本发明中，所述硅胶柱层析纯化得到枸橼酸托法替布杂质粗品，本发明优选还包括采用高效液相色谱纯化所述枸橼酸托法替布杂质粗品，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质；所述高效液相色谱纯化时使用的流动相为正己烷和异丙醇的混合溶剂。[0056]在本发明中，所述正己烷和异丙醇的体积比优选为(20～30):(70～80)，更优选为(22～28):(72～78)。[0057]在本发明中，所述高效液相色谱纯化优选为等度洗脱。[0058]在本发明中，所述高效液相色谱纯化使用的色谱柱优选为ad-h正相手性柱。[0059]在本发明中，所述高效液相色谱纯化时，所述流动相的流速优选为1ml/min。[0060]本发明提供了上述技术方案所述的枸橼酸托法替布杂质或上述技术方案所述的制备方法制备得到的枸橼酸托法替布杂质作为枸橼酸托法替布杂质对照品的应用。[0061]为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的上述技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。[0062]实施例1[0063]按照图1所示的反应方程式，分别称取3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐1.0g、高锰酸钾500mg，投入到60ml的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌38h，减压浓缩，得棕灰色固体，用色谱乙腈溶解后，经快速硅胶柱层析法除去固体残渣，得亮黄色滤液，滤液浓缩，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质，收率为35％，纯度为21％。[0064]将纯度35％的枸橼酸托法替布杂质经高效液相色谱再次纯化，液相为正己烷和异丙醇的混合溶剂，正己烷和异丙醇的体积比为2:8，采用等度洗脱，得到纯度96％的式1所示枸橼酸托法替布杂质。[0065]对本实施例制备的式1所示枸橼酸托法替布杂质进行结构确证，结果见图2和图3。基]-3-氧代丙腈-枸橼酸盐10.0g，投入到10％过氧化氢(30ml)溶液中，50℃下搅拌12h，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压浓缩，用二氯甲烷通过200目硅胶填装柱进行三次洗脱，得到50mg目标杂质，收率为0.5％，纯度45.01％。[0082]对比例4[0083]与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：采用乙酸乙酯替换二氯甲烷，无法得到式1所示枸橼酸托法替布杂质产品。[0084]对比例5[0085]与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：采用石油醚替换二氯甲烷，无法得到式1所示枸橼酸托法替布杂质产品。[0086]对比例6[0087]与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：采用甲醇替换二氯甲烷，无法得到式1所示枸橼酸托法替布杂质产品。[0088]对比例7[0089]与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：采用异丙醇替换二氯甲烷，无法得到式1所示枸橼酸托法替布杂质产品。[0090]对比例8[0091]与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：采用四氢呋喃替换二氯甲烷，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质的收率为0.3％。[0092]对比例9[0093]与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：采用1,2-二氯乙烷替换二氯甲烷，得到式1所示枸橼酸托法替布杂质的收率为18％。[0094]综上，本发明提供的杂质的制备方法合成工艺简单，收率在28％以上，而与采用其他氧化剂如过氧化氢的收率仅为5％相比，收率明显提高。[0095]尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。









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