一种含有骨架分子和大分子载体的冻干组合物及其应用的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及冻干组合物技术领域，具体涉及一种含有骨架分子和大分子载体的冻干组合物及其应用。背景技术：2.面部护肤品是一种用于面部的化妆品，其中含有比较珍贵的功效成分，如植物提取物等，从而使得护肤品具有防衰老、抗皱、保湿、美白、祛斑等功效。传统面部护肤品中通常含有不稳定的活性物，从而影响护肤品的长期保存，并且由于皮肤的亲脂性而需要有乳化才能更好的保存和递送活性物，因此需要添加大量的乳化剂、肤感调节剂等用于提高产品稳定性，并且传统面部护肤品多为瓶装液体状，为了防止细菌的滋生，需要添加防腐剂，并且存在携带不方便的问题，且多次开关具有交叉污染的风险，会对皮肤造成损伤，因此化妆品超低温真空冷冻干燥技术应运而生。3.冷冻干燥技术就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使固态水直接升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中，能够充分保存生物物质的活性成分。如今，市场上已经出现了很多冷冻化妆品如冻干面膜和化妆品冻干粉等，他们都是通过冷冻干燥技术制得的，但是由于技术原因，无法冻干油脂类，使体系中只有水性物，肤感不足。4.如专利cn106176281a中公开了一种载有活性成分的丝素蛋白/玻尿酸复合微球冻干粉。冻干粉由丝素蛋白、化妆品活性成分、透明质酸、1-乙基-3(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺(edc)、冻干保护剂、水组成。该专利中指出由单一的丝素蛋白制备的微囊机械性能较差，包载在微囊中的化妆品活性成分容易突释，并且冻干后的丝素蛋白复溶时间较长、易发生聚集，从而使稳定性变差，因此该申请使用透明质酸修饰丝素蛋白微囊，不仅能够提高微囊的保湿效果，还可以提高丝素蛋白的机械性能，缩短丝素蛋白微囊冻干粉的复溶时间；但是该申请中公开的丝素蛋白/玻尿酸复合微球冻干粉只含有水性物，没有对油脂类成分进行冻干，会大大影响肤感的维度。5.因此，急需寻求一种不添加防腐剂及化工助剂，无水分重量轻，且可以高载量、高兼容性冻干油脂类、多元醇类和不稳定易分解的活性物质以及干燥后易成胶的糖类形成兼容的水油混合体系，肤感更多维度，体验感更好。技术实现要素：6.针对现有技术方案的不足，本发明旨在提供一种功效成分载量高，油性成分和水性成分兼容性高，肤感多维度，体验感好，水分含量少，重量轻，无需添加化工合成油、肤感调节剂及防腐剂等的冻干制剂。7.为了实现上述目的，本技术通过以下技术方案：8.本发明的第一个目的在于提供一种含有骨架分子和大分子载体的冻干组合物，所述的冻干组合物，按重量百分比计包括如下组分：骨架分子60-80％和大分子载体20-40％。9.优选地，所述的冻干组合物，按重量百分比计包括如下组分：骨架分子70-80％和大分子载体20-30％。10.再优选地，所述的冻干组合物，按重量百分比计包括如下组分：骨架分子80％和大分子载体20％。11.其中，所述的骨架分子包括氨基酸；12.所述的氨基酸选自脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、l-酪氨酸、苯丙氨酸和精氨酸中的一种或几种；13.优选地，所述的氨基酸为甘氨酸。14.氨基酸具有酸、碱两性，因此能够在生物制品的低温保存和冷冻干燥过程中能抑制溶液的ph变化，从而达到保护活性组分的目的；结晶型甘氨酸能升高成品的塌陷温度，阻止因塌陷而引起的蛋白质药物的破坏。15.所述的骨架分子还包括海藻糖、水解木聚糖、甘露醇和鼠李糖中的两种或两种以上的组合；16.其中海藻糖为葡萄糖的二聚体，为稳定的非还原性双糖，广泛用于冻干保存，作为保护剂冻干的样品生物性能比较稳定，保存时间长，是低温生物领域最佳的保护剂，它分子量较小，易于填充到大分子内部的空隙中，有效限制大分子内部的结构变化，避免活性物失活，玻璃化温度高，可有效防止崩解和塌陷。甘露醇是一种多羟基化合物，作为载体可以形成疏松结实的均匀骨架，还能兼作渗透性调节剂及蛋白质的冻干保护剂，在生物制品的冷冻干燥过程中，甘露醇一般用作填充剂，在慢速冻结时会结晶，从而为活性组分提供支撑结构，同时甘露醇也不会与活性组分发生反应。水解木聚糖、鼠李糖等糖是最常见的、使用最广泛的一类冻干保护剂，在冻干的各阶段对活性物起到保护作用。17.优选地，所述的骨架分子为甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇和鼠李糖的混合物；18.所述的甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇和鼠李糖的质量比为5:5:2:3:1。19.所述的大分子载体选自丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸甘油酯、胶原蛋白和乳清蛋白中的一种或几种。20.优选地，所述的大分子载体为丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸甘油酯、胶原蛋白和乳清蛋白的混合物。再优选地，所述的丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸甘油酯、胶原蛋白和乳清蛋白的质量比为1:1.5:1.5:0.5:0.5。21.丝心蛋白是以脱胶蚕丝为原料制成的纤维蛋白质，由1条h链和1条l链通过s-s键结合而成，主要由甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸组成，具有良好的生物降解性、生物相容性；22.酪蛋白酸钠和硬脂酸甘油酯为常用的乳化剂及表面活性剂，本发明实施过程中发现将丝心蛋白、胶原蛋白、乳清蛋白和酪蛋白酸钠、硬脂酸甘油酯按照一定的配比混合，并与骨架分子混合后能够高载量吸附油脂类组分等，从而使冻干体系中增加油脂成分，形成水油混合体系，从而提高肤感维度和体验感。23.本发明的另一个目的是还提供了上述冻干组合物在制备冻干制剂中的应用，所述的冻干制剂为化妆品冻干制剂。24.一种化妆品冻干制剂，包括上述冻干组合物，还包括油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分、干燥后易成胶组分、维生素、增稠剂和活性成分中的一种或几种；25.所述的油脂类组分选自动物源油脂和植物源油脂；26.所述的动物源油脂选自黄油、水貂油、蛋黄油、羊毛脂油和角鲨烷中的一种或几种；27.所述的植物源油脂选自乳木果油、夏威夷果油、霍霍巴籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、棉籽油、大豆油、芝麻油、杏仁油、花生油、玉米油、米糠油、茶籽油、沙棘油、鳄梨油、石栗子油、胡桃油和可可油中的一种或几种。28.所述的多元醇类组分选自甘油或/和丙二醇。29.所述的不稳定易分解组分选自视黄醇棕榈酸酯和/或羟基频哪酮视磺酸酯。30.所述的干燥后易成胶组分选自玻色因。31.所述的维生素为维生素c及其盐；所述的增稠剂选自微生物胶、黄原胶和小核菌胶中的一种或几种；所述的活性成分为腺苷、生育酚乙酸酯、超氧化物歧化酶、透明质酸钠、花青素、水解人参皂苷类、积雪草提取物和赤芝提取物中的一种或几种。32.本发明还提供了上述冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：33.(1)称取配方用量的骨架分子、维生素、增稠剂以及活性成分混合均匀并过筛，得到混合物a；34.(2)将配方用量的大分子载体加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；35.(3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入油脂类成分、多元醇类组分和不稳定易分解类组分以及干燥后易成胶类的一种或几种，超声乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；36.(4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；37.所述的冻干包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；38.所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；39.所述的升华分为三个阶段，具体操作为：40.阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；41.阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；42.阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。43.所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：44.阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；45.阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。46.综上所述，本发明具有以下有益效果：47.第一、冻干化妆品精华功效成分载量高，稳定性好，油性、水性成分兼容性高，肤感好；48.第二、不含水分重量较轻，便于携带及长途运输；49.第三、无添加化工成分及防腐剂等，塑形及溶解性较好，单次使用量设计，即开即用，无交叉污染，使用方便。附图说明50.图1为应用实施例1.1-1.8制备的冻干制剂，刀切面状态以及复溶状态图；51.图2为应用实施例1.1-1.8制备的冻干制剂40℃高温放置以及室温放置2周后效果图；52.图3为应用实施例2.1-2.8制备的冻干制剂，刀切面状态以及复溶状态图；53.图4为应用实施例2.1-2.8制备的冻干制剂40℃高温放置以及室温放置2周后效果图；54.图5为应用实施例3.1-3.8制备的冻干制剂，刀切面状态以及复溶状态图；55.图6为应用实施例3.1-3.8制备的冻干制剂40℃高温放置以及室温放置2周后效果图；56.图7为应用实施例4.1-4.8制备的冻干制剂，刀切面状态以及复溶状态图；57.图8为应用实施例4.1-4.8制备的冻干制剂40℃高温放置以及室温放置2周后效果图；58.图9为应用实施例5.1-5.8制备的冻干制剂，刀切面状态以及复溶状态图；59.图10为应用实施例5.1-5.8制备的冻干制剂40℃高温放置以及室温放置2周后效果图；60.图11为应用实施例6.1-6.8制备的冻干制剂，刀切面状态以及复溶状态图；61.图12为应用实施例6.1-6.8制备的冻干制剂40℃高温放置以及室温放置2周后效果图；62.图13为应用实施例1-6制备的冻干制剂中各组分最大负载量比较图；63.图14为应用实施例1.7制备的冻干制剂冷冻干燥前后羟基频哪酮视黄酸酯(hpr)hplc图谱；64.其中a为hpr标准品hplc图谱，b为制剂冻干前的hplc图谱，c为冻干制剂的hplc图谱；65.图15为应用实施例1.6制备的冻干制剂冷冻干燥后及冷冻干燥后40℃高温处理2周后视黄醇棕榈酸酯含量hplc图；66.其中，a为视黄醇棕榈酸酯标准品hplc图谱，b为冻干制剂的hplc图谱，c为冻干制剂40℃高温处理2周后的hplc图谱；67.图16为应用实施例7制备的冻干面膜制剂以及复溶后的状态图；68.图17为应用对比例1所述制剂溶解状态图及制备的冻干制剂；69.图18为应用对比例2所述制剂溶解状态图；具体实施方式70.本发明中提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所解释的所有特征可与任意方法形式并用，说明书中揭示的各个特征，可被任何可提供相同、均等或相似目的的取代性特征取代。因此除有特殊说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。71.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的实施方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非特殊说明，否则所有的百分比和分数按重量计。72.除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的优选实施方法与材料仅做示范作用。73.本技术实验过程中使用的原料以及仪器的购买厂家以及型号如下：[0074][0075][0076]实施例1-6一种含有骨架分子和大分子载体的冻干组合物[0077]按重量百分含量计，包括如下组分：[0078][0079]应用实施例1.1-1.8一种冻干制剂及其制备方法[0080]按重量份数计，包括以下组分：[0081][0082][0083]包括如下步骤：[0084](1)称取配方用量的甘氨酸、海藻糖、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0085](2)将配方用量的丝心蛋白和酪蛋白酸钠加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0086](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入动物源黄油，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；[0087](4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；[0088]所述的冻干包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0089]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0090]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0091]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；[0092]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；[0093]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。[0094]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0095]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；[0096]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。[0097]应用实施例1.2-1.8所述的制备方法除步骤(3)中所加入组分不同外，其他操作均与应用实施例1.1制备方法相同。[0098]检测结果：[0099]如附图1所示，针对上述应用实施例1.1-1.8制备了冻干样品，得到的冻干球成型好，形态完整，表面光滑；刀切面层呈叠片状；复水较快，2分钟内可溶解，呈乳化效果较好的乳浊液。[0100]试验例1-1乳化值od500检测[0101]根据蛋白质乳液乳化稳定性的评价检测方法-乳化活力指数，检测样品在500nm处的吸光值，可关联评定其乳化性及稳定性；应用实施例1.1-1.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水检测其od500值，其结果如下表1所示。[0102]表1[0103] 制剂od500值冷冻干燥后复水od500值变化值应用实施例1.12.5132.6093.82％应用实施例1.22.3122.3782.85％应用实施例1.32.5242.6314.24％应用实施例1.42.2312.2631.43％应用实施例1.52.2392.168-3.17％应用实施例1.62.4752.4780.12％应用实施例1.72.4672.435-1.30％应用实施例1.82.3682.3830.63％[0104]结论：应用实施例1.1-1.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水的od500值，变化范围在±5％之内，说明复水后乳化效果较好，乳化稳定性较好。[0105]试验例1-2高温稳定性试验[0106]参见附图2，应用实施例1.1-1.8制备的冻干制剂，冷冻干燥后每种取3瓶放入40℃高温处理2周，2周后取出，与室温放置2周后的样品进行对比，颜色形态无变化，说明具有高温稳定性。[0107]试验例1-3最高负载量检测[0108]最大负载量的判定标准是：冻干球成型好，表面光滑无液态物；复水后为乳浊液，无油滴，不分层。[0109]针对实施例1中记载的冻干组合物的最高负载量进行了检测，实施例1中记载的冻干组合物针对动物源黄油的最大负载量是10％；针对乳木果油的最大负载量是1％；针对夏威夷果油的最大负载量是10％；针对甘油的最大负载量是1％；针对丙二醇的最大负载量是1％；针对视黄醇棕榈酸酯的最大负载量是1％；针对hpr的最大负载量是1％；针对玻色因的最大负载量是5％。[0110]应用实施例2.1-2.8一种冻干制剂及其制备方法[0111]按重量份数计，包括以下组分：[0112][0113]包括如下步骤：[0114](1)称取配方用量的甘氨酸、水解木聚糖、甘露醇、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0115](2)将配方用量的丝心蛋白、硬脂酸酐油脂和乳清蛋白加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0116](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入动物源黄油，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；[0117](4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；[0118]所述的冻干处理包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0119]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0120]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0121]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；[0122]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；[0123]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。[0124]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0125]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；[0126]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。[0127]应用实施例2.2-2.8所述的制备方法除步骤(3)中所加入组分不同外，其他操作均与应用实施例2.1制备方法相同。[0128]检测结果：[0129]如附图3所示，针对上述应用实施例2.1-2.8制备了冻干样品，得到的冻干球成型好，形态完整，表面光滑；刀切面层呈叠片状；复水较快，2分钟内可溶解，呈乳化效果较好的乳浊液。[0130]试验例2-1乳化值od500检测[0131]根据蛋白质乳液乳化稳定性的评价检测方法-乳化活力指数，检测样品在500nm处的吸光值，可关联评定其乳化性及稳定性；应用实施例2.1-2.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水检测其od500值，其结果如下表2所示。[0132]表2[0133] 制剂od500值冷冻干燥后复水od500值变化值应用实施例2.12.7912.8110.72％应用实施例2.22.6332.6912.20％应用实施例2.32.8122.795-0.60％应用实施例2.42.5322.6354.07％应用实施例2.52.5372.6323.74％应用实施例2.62.4672.371-3.89％应用实施例2.72.5632.5891.01％应用实施例2.82.5782.567-0.43％[0134]结论：应用实施例2.1-2.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水的od500值，变化范围在±5％之内，说明复水后乳化效果较好，乳化稳定性较好。[0135]试验例2-2高温稳定性试验[0136]参见附图4，应用实施例2.1-2.8制备的冻干制剂，冷冻干燥后每种取3瓶放入40℃高温处理2周，2周后取出，与室温放置2周后的样品进行对比，颜色形态无变化，说明具有高温稳定性。[0137]试验例2-3最大负载量检测[0138]最大负载量的判定标准是：冻干球成型好，表面光滑无液态物；复水后为乳浊液，无油滴，不分层。[0139]针对实施例2中记载的冻干组合物的最高负载量进行了检测，实施例2中记载的冻干组合物针对动物源黄油的最大负载量是15％；针对乳木果油的最大负载量是3％；针对夏威夷果油的最大负载量是15％；针对甘油的最大负载量是3％；针对丙二醇的最大负载量是3％；针对视黄醇棕榈酸酯的最大负载量是3％；针对hpr的最大负载量是3％；针对玻色因的最大负载量是10％。[0140]应用实施例3.1-3.8一种冻干制剂及其制备方法[0141]按重量份数计，包括以下组分：[0142][0143]应用实施例3.1所述的冻干制剂的制备方法：包括如下步骤：[0144](1)称取配方用量的甘氨酸、海藻糖、甘露醇、鼠李糖、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0145](2)将配方用量的丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸酐油脂和乳清蛋白加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0146](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入动物源黄油，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；[0147](4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；[0148]所述的冻干处理包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0149]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0150]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0151]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；[0152]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；[0153]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。[0154]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0155]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；[0156]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。[0157]应用实施例3.2-3.8所述的制备方法除步骤(3)中所加入组分不同外，其他操作均与应用实施例3.1制备方法相同。[0158]检测结果：[0159]如附图5所示，针对上述应用实施例3.1-3.8制备了冻干样品，得到的冻干球成型好，形态完整，表面光滑；刀切面层呈叠片状；复水较快，2分钟内可溶解，呈乳化效果较好的乳浊液。[0160]试验例3-1乳化值od500检测[0161]根据蛋白质乳液乳化稳定性的评价检测方法-乳化活力指数，检测样品在500nm处的吸光值，可关联评定其乳化性及稳定性；应用实施例3.1-3.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水检测其od500值，其结果如下表3所示。[0162]表3[0163] 制剂od500值冷冻干燥后复水od500值变化值应用实施例3.13.2143.2521.18％应用实施例3.22.6232.6962.78％应用实施例3.33.0232.931-3.04％应用实施例3.42.6562.612-1.66％应用实施例3.52.7152.682-1.22％应用实施例3.62.6792.7813.81％应用实施例3.72.6612.623-1.43％应用实施例3.82.6652.7382.74％[0164]结论：应用实施例3.1-3.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水的od500值，变化范围在±5％之内，说明复水后乳化效果较好，乳化稳定性较好。[0165]试验例3-2高温稳定性试验[0166]参见附图6，应用实施例3.1-3.8制备的冻干制剂，冷冻干燥后每种取3瓶放入40℃高温处理2周，2周后取出，与室温放置2周后的样品进行对比，颜色形态无变化，说明具有高温稳定性。[0167]试验例3-3最大负载量检测[0168]最大负载量的判定标准是：冻干球成型好，表面光滑无液态物；复水后为乳浊液，无油滴，不分层。[0169]针对实施例3中记载的冻干组合物的最高负载量进行了检测，实施例3中记载的冻干组合物针对动物源黄油的最大负载量是15％；针对乳木果油的最大负载量是3％；针对夏威夷果油的最大负载量是15％；针对甘油的最大负载量是3％；针对丙二醇的最大负载量是3％；针对视黄醇棕榈酸酯的最大负载量是3％；针对hpr的最大负载量是3％；针对玻色因的最大负载量是10％。[0170]应用实施例4.1-4.8一种冻干制剂及其制备方法[0171]按重量份数计，包括以下组分：[0172][0173][0174]应用实施例4.1所述的冻干制剂的制备方法：包括如下步骤：[0175](1)称取配方用量的甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0176](2)将配方用量的丝心蛋白、酪蛋白酸钠和硬脂酸酐油脂加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0177](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入动物源黄油，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；[0178](4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；[0179]所述的冻干处理包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0180]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0181]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0182]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；[0183]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；[0184]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。[0185]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0186]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；[0187]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。[0188]应用实施例4.2-4.8所述的制备方法除步骤(3)中所加入组分不同外，其他操作均与应用实施例4.1制备方法相同。[0189]检测结果：[0190]如附图7所示，针对上述应用实施例4.1-4.8制备了冻干样品，得到的冻干球成型好，形态完整，表面光滑；刀切面层呈叠片状；复水较快，2分钟内可溶解，呈乳化效果较好的乳浊液。[0191]试验例4-1乳化值od500检测[0192]根据蛋白质乳液乳化稳定性的评价检测方法-乳化活力指数，检测样品在500nm处的吸光值，可关联评定其乳化性及稳定性；应用实施例4.1-4.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水检测其od500值，其结果如下表4所示。[0193]表4[0194] 制剂od500值冷冻干燥后复水od500值变化值应用实施例4.13.1123.2173.37％应用实施例4.22.6852.6910.22％应用实施例4.32.9992.917-2.73％应用实施例4.42.5212.6183.85％应用实施例4.52.5362.6574.77％应用实施例4.62.6612.7152.03％应用实施例4.72.6682.8014.99％应用实施例4.82.7632.8212.10％[0195]结论：应用实施例4.1-4.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水的od500值，变化范围在±5％之内，说明复水后乳化效果较好，乳化稳定性较好。[0196]试验例4-2高温稳定性试验[0197]参见附图8，应用实施例4.1-4.8制备的冻干制剂，冷冻干燥后每种取3瓶放入40℃高温处理2周，2周后取出，与室温放置2周后的样品进行对比，颜色形态无变化，说明具有高温稳定性。[0198]试验例4-3最大负载量检测[0199]最大负载量的判定标准是：冻干球成型好，表面光滑无液态物；复水后为乳浊液，无油滴，不分层。[0200]针对实施例4中记载的冻干组合物的最高负载量进行了检测，实施例4中记载的冻干组合物针对动物源黄油的最大负载量是20％；针对乳木果油的最大负载量是3％；针对夏威夷果油的最大负载量是20％；针对甘油的最大负载量是5％；针对丙二醇的最大负载量是5％；针对视黄醇棕榈酸酯的最大负载量是3％；针对hpr的最大负载量是3％；针对玻色因的最大负载量是20％。[0201]应用实施例5.1-5.8一种冻干制剂及其制备方法[0202]按重量份数计，包括以下组分：[0203][0204]应用实施例5.1所述的冻干制剂的制备方法：包括如下步骤：[0205](1)称取配方用量的甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇、鼠李糖、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0206](2)将配方用量的丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸酐油脂、胶原蛋白和乳清蛋白加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0207](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入动物源黄油，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；[0208](4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；[0209]所述的冻干处理包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0210]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0211]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0212]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；[0213]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；[0214]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。[0215]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0216]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；[0217]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。[0218]应用实施例5.2-5.8所述的制备方法除步骤(3)中所加入组分不同外，其他操作均与应用实施例5.1制备方法相同。[0219]检测结果：[0220]如附图9所示，针对上述应用实施例5.1-5.8制备了冻干样品，得到的冻干球成型好，形态完整，表面光滑；刀切面层呈叠片状；复水较快，2分钟内可溶解，呈乳化效果较好的乳浊液。[0221]试验例5-1乳化值od500检测[0222]根据蛋白质乳液乳化稳定性的评价检测方法-乳化活力指数，检测样品在500nm处的吸光值，可关联评定其乳化性及稳定性；应用实施例5.1-5.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水检测其od500值，其结果如下表5所示。[0223]表5[0224][0225][0226]结论：应用实施例5.1-5.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水的od500值，变化范围在±5％之内，说明复水后乳化效果较好，乳化稳定性较好。[0227]试验例5-2高温稳定性试验[0228]参见附图10，应用实施例5.1-5.8制备的冻干制剂，冷冻干燥后每种取3瓶放入40℃高温处理2周，2周后取出，与室温放置2周后的样品进行对比，颜色形态无变化，说明具有高温稳定性。[0229]试验例5-3最大负载量检测[0230]最大负载量的判定标准是：冻干球成型好，表面光滑无液态物；复水后为乳浊液，无油滴，不分层。[0231]针对实施例5中记载的冻干组合物的最高负载量进行了检测，实施例5中记载的冻干组合物针对动物源黄油的最大负载量是30％；针对乳木果油的最大负载量是5％；针对夏威夷果油的最大负载量是30％；针对甘油的最大负载量是10％；针对丙二醇的最大负载量是10％；针对视黄醇棕榈酸酯的最大负载量是10％；针对hpr的最大负载量是10％；针对玻色因的最大负载量是30％。[0232]应用实施例6.1-6.8一种冻干制剂及其制备方法[0233]按重量份数计，包括以下组分：[0234][0235][0236]应用实施例6.1所述的冻干制剂的制备方法：包括如下步骤：[0237](1)称取配方用量的甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇、鼠李糖、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0238](2)将配方用量的丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸酐油脂、胶原蛋白和乳清蛋白加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0239](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入动物源黄油，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；然后对混合物c进行塑形，得到塑形后的混合物c；[0240](4)将步骤(3)中得到的塑形后的混合物c进行冻干处理后得到所述的冻干制剂；[0241]所述的冻干处理包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0242]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0243]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0244]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃左右，真空度保持在1帕以下，保持3-5小时；[0245]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃左右，真空度25-35帕，保持4-8小时；[0246]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃左右，真空度35-45帕，保持1-2小时。[0247]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0248]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2-3小时；[0249]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1-2小时。[0250]应用实施例6.2-6.8所述的制备方法除步骤(3)中所加入组分不同外，其他操作均与应用实施例6.1制备方法相同。[0251]检测结果：[0252]如附图11所示，针对上述应用实施例6.1-6.8制备了冻干样品，得到的冻干球成型好，形态完整，表面光滑；刀切面层呈叠片状；复水较快，2分钟内可溶解，呈乳化效果较好的乳浊液。[0253]试验例6-1乳化值od500检测[0254]根据蛋白质乳液乳化稳定性的评价检测方法-乳化活力指数，检测样品在500nm处的吸光值，可关联评定其乳化性及稳定性；应用实施例6.1-6.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水检测其od500值，其结果如下表6所示。[0255]表6[0256] 制剂od500值冷冻干燥后复水od500值变化值应用实施例6.13.0193.1082.95％应用实施例6.22.7142.7290.55％应用实施例6.33.0263.021-0.17％应用实施例6.42.6222.6661.68％应用实施例6.52.6132.6943.10％应用实施例6.62.7032.8114.00％应用实施例6.72.7132.7762.32％应用实施例6.82.8612.752-3.81％[0257]结论：应用实施例6.1-6.8中制备的冻干制剂及冷冻干燥后复溶于水的od500值，变化范围在±5％之内，说明复水后乳化效果较好，乳化稳定性较好。[0258]试验例6-2高温稳定性试验[0259]参见附图12，应用实施例6.1-6.8制备的冻干制剂，冷冻干燥后每种取3瓶放入40℃高温处理2周，2周后取出，与室温放置2周后的样品进行对比，颜色形态无变化，说明具有高温稳定性。[0260]试验例6-3最大负载量检测[0261]最大负载量的判定标准是：冻干球成型好，表面光滑无液态物；复水后为乳浊液，无油滴，不分层。[0262]针对实施例6中记载的冻干组合物的最高负载量进行了检测，实施例6中记载的冻干组合物针对动物源黄油的最大负载量是20％；针对乳木果油的最大负载量是5％；针对夏威夷果油的最大负载量是20％；针对甘油的最大负载量是10％；针对丙二醇的最大负载量是10％；针对视黄醇棕榈酸酯的最大负载量是5％；针对hpr的最大负载量是5％；针对玻色因的最大负载量是30％。[0263]根据附图13可以看出，骨架分子和大分子载体的具体组分对油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分、干燥后易成胶组分的负载量具有较大影响，实施例1中以甘氨酸和海藻糖为骨架分子，丝心蛋白和酪蛋白酸钠为大分子载体，得到的冻干组合物对于油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分、干燥后易成胶组分的负载量较少；实施例2以甘氨酸、水解木聚糖和甘露醇为骨架分子，丝心蛋白、硬脂酸甘油酯和乳清蛋白为大分子载体，得到的冻干组合物对于油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分、干燥后易成胶组分的负载量较实施例1有所提高，但是依然比较低；实施例3和实施例4，增加了多种组分，得到的冻干组合物油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分、干燥后易成胶组分的负载量实施例1-2明显提高；实施例5通过控制骨架分子为质量比为5:5:2:3:1的甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇和鼠李糖；丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸甘油酯、胶原蛋白和乳清蛋白的质量比为1:1.5:1.5:0.5:0.5；能够明显提高油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分和干燥后易成胶组分的负载量；实施例6中公开的冻干组合物的组分与实施例5相同，且骨架分子和大分子载体的含量与实施例5相同，但是由于各组分之间的配比不同，明显降低了对油脂类组分、多元醇类组分、不稳定易分解组分和干燥后易成胶组分的负载量。[0264]为了进一步证明本技术制备的冻干制剂具有较高的稳定性，针对应用实施例1.7、2.7、3.7、4.7、5.7和6.7制备的冻干制剂样品，每组制备3个样品分别对冷冻前后hpr的含量进行了检测。[0265]检测方法为：[0266]将制备的载有hpr的冻干制剂，分别在冻干前和冻干后进行hpr的hplc检测，hpr色谱条件：色谱柱：c18柱(4.6mm×250mm，5μm)；柱温：30℃，检测波长：358nm，流动相：98％乙腈+2％水，流速：1.0ml/min；程序：等梯度洗脱。[0267]样品处理：冻干前和冷冻干燥后分别取样，用流动相98％乙腈+2％水溶解超声提取30min，0.22um过滤，上样检测，检测结果见下表7。[0268]表7冷冻干燥前后羟基频哪酮视黄酸酯含量hplc检测结果[0269][0270][0271]根据上表7和附图14可以看出，本技术制备的冻干制剂，具有较高的稳定性，应用实施例1.7制备的冻干制剂冻干前和冻干后hpr的保留率可以达到98.33％，由于应用实施例2.7、3.7、4.7、5.7和6.7制备的冻干制剂均为最大负载范围内的冻干制剂，因此冻干前和冻干后hpr的保留率与应用实施例1.7的数值相当，均在95％以上，说明本技术制备的冻干制剂冻干前后有效成分稳定性好。[0272]另外，针对应用实施例1.6、2.6、3.6、4.6、5.6和6.6制备的冻干制剂样品，每组制备3个样品分别对冷冻前后视黄醇棕榈酸酯的含量进行了检测。[0273]检测方法为：[0274]将制备的载有载有视黄醇棕榈酸酯的冻干体系，分别在冷冻干燥后及冷冻干燥后在40℃高温处理2周后进行视黄醇棕榈酸酯的hplc检测，视黄醇棕榈酸酯色谱条件：色谱柱：c18柱(4.6mm×250mm，5μm)；柱温：30℃，检测波长：325nm，流动相：45％异丙醇+55％甲醇，流速：1.0ml/min；程序：等梯度洗脱。[0275]样品处理：冷冻干燥后和冷冻干燥后40℃高温处理2周后取样进行hplc检测，用流动相45％异丙醇+55％甲醇溶解超声提取30min，0.22um过滤，上样检测检测结果见下表8。[0276]表8：冷冻干燥后及冷冻干燥后40℃高温处理2周后视黄醇棕榈酸酯含量hplc检测结果[0277][0278]根据上表8和附图15可以看出，本技术制备的冻干制剂，具有较高的稳定性，应用实施例1.6制备的冻干制剂冷冻干燥后及冷冻干燥后在40℃高温处理2周后进行视黄醇棕榈酸酯的保留率可以达到96.66％，由于应用实施例2.6、3.6、4.6、5.6和6.6制备的冻干制剂均为最大负载范围内的冻干制剂，因此冷冻干燥后及冷冻干燥后在40℃高温处理2周后进行视黄醇棕榈酸酯的保留率与应用实施例1.6的数值相当，均在95％以上，说明本技术制备的冻干制剂高温稳定性好，适合长期保存。[0279]应用实施例7一种冻干制剂及其制备方法[0280]按重量份数计，包括以下组分：[0281][0282][0283]所述的冻干制剂的制备方法：(1)称取配方用量的甘氨酸、海藻糖、水解木聚糖、甘露醇、鼠李糖、黄原胶和花青素混合均匀并过筛，得到混合物a；[0284](2)将配方用量的丝心蛋白、酪蛋白酸钠、硬脂酸酐油脂、胶原蛋白和乳清蛋白加入水并加入步骤(1)中的混合物a得到混合物b；[0285](3)向步骤(2)中得到的混合物b中载入剩余组分，超声(40℃，300w，30min)乳化得到混合物c；[0286](4)将步骤(3)中得到的载有其他组分的冻干体系中浸入海藻纤维或蚕丝膜布，直至膜布吸满液体，然后冻干处理后得到所述的冻干面膜制剂。[0287]所述的冻干包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0288]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0289]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0290]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃，真空度保持在1帕以下，保持3小时；[0291]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃，真空度25-35帕，保持4小时；[0292]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃，真空度35-45帕，保持1小时。[0293]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0294]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2小时；[0295]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1小时。[0296]该应用实施例使用实施例5的冻干组合物可以实现多种组分的冻干，如附图16所示，将得到的载有其他组分的冻干体系中浸入蚕丝膜布基材，可以实现冻干，添加20-25ml水，几秒内即可复水，使用方便。[0297]应用对比例1.1-1.8一种冻干制剂及其制备方法[0298]按重量份数计，包括以下组分：[0299][0300]应用对比例1.1所述的冻干制剂的制备方法：[0301](1)取配方用量的甘露醇、黄原胶和花青素混合均匀并过150目筛，得到混合物a；[0302](2)将动物源黄油隔水加热融化后加入步骤(1)的混合物a中，超声(40℃，300w，30min)乳化，得到混合物b；然后对混合物b进行塑形，得到塑形后的混合物b；[0303](3)将步骤(2)中得到的塑形后的混合物b置于低温环境中进行冻干处理得到所述的化妆品冻干制剂[0304]所述的冻干包括预冻、升华和解析干燥三个步骤；[0305]所述的预冻操作为：开启冻干设备，使冷井温度由室温开始在40分钟左右达到-45℃以下，保持2小时；[0306]所述的升华分为三个阶段，具体操作为：[0307]阶段一：冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-30℃，真空度保持在1帕以下，保持3小时；[0308]阶段二、冻干仓内温度在1小时内缓慢升温达到-10℃，真空度25-35帕，保持4小时；[0309]阶段三、冻干仓内在1小时内缓慢升达到0℃，真空度35-45帕，保持1小时。[0310]所述的解析干燥分为两个阶段，具体操作为：[0311]阶段一：冻干仓内温度在1小时内达到5-15℃，真空度45-55帕，保持2小时；[0312]阶段二：冻干仓内温度在1小时内达到15-25℃，真空度下降至35-45帕，保持1小时。[0313]应用对比例1.2-1.8所述的制备方法除步骤(2)中所加入组分不同外，其他操作均与应用对比例1.1制备方法相同。[0314]检测结果：[0315]效果验证：根据图17b可看出，应用对比例1.1、1.2、1.3、1.6、1.7，在分别载入黄油、乳木果油、夏威夷果油、视黄醇棕榈酸酯、hpr时，不能载入，经超声乳化后，呈小颗粒油滴状漂浮于液体表面，不能呈乳化状态，呈分散的两相，故后续未冷冻干燥。[0316]根据图17a可看出，应用对比例1.4、1.5、1.8溶解完全，呈澄清透亮的紫色溶液，进行冷冻干燥，在冷冻干燥过程中，冻干球皱缩塌陷，不能成型。[0317]应用对比例2[0318]采用中国专利cn106176281a中实施例1公开的配方，然后步骤(3)中载入固体成分10％的夏威夷果油，但是根据图18可看出，载入10％夏威夷果油后，油滴漂浮于表面，未能乳化，无法进行冻干处理。[0319]对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。[0320]因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。[0321]此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。









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