二氟甲基取代芳香族杂环化合物的制造方法与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及二氟甲基取代芳香族杂环化合物的制造方法。背景技术：2.含氟的烷基取代芳香族杂环化合物、特别是二氟甲基取代芳香族杂环化合物作为医药品或农药的合成中间体是有用的。3.作为含氟的烷基取代芳香族杂环化合物的制造法，已知有如下方法：4.在n，n-二甲基甲酰胺及水中，以1个工序或2个工序，在室温下使喹啉n-氧化物与六氟丙烯(cf2＝cfcf3)反应，由此制造2-(1,2,2,2-四氟乙基)喹啉(非专利文献1、方案5)；5.在n,n-二甲基甲酰胺中，在室温下使喹啉n-氧化物与六氟丙烯(cf2＝cfcf3)反应，由此制造2-(1,2,2,2-四氟乙基)喹啉(非专利文献2、方案1及表1)。6.任一文献中，对二氟甲基取代芳香族杂环化合物的制造、与四氟乙烯(cf2＝cf2)的反应均无任何记载。7.现有技术文献8.非专利文献9.非专利文献1：chem.eur.j.2008,vol.14,pp2577-258910.非专利文献2：mendeleev commun.2006,pp 161-163技术实现要素：11.发明要解决的问题12.本发明的目的在于，提供：能以简便且廉价的方法收率良好地制造二氟甲基取代芳香族杂环化合物的方法。13.用于解决问题的方案14.本发明人为了解决上述课题，进行深入研究，结果发现：通过在特定的溶剂中使具有下述式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物与四氟乙烯反应，可以以1个工序、以简便且廉价的方法、副产物少且收率良好地制造具有下述式(ii)所示的部分结构的二氟甲基取代芳香族杂环化合物，从而完成了本发明。15.即，本发明如下。16.1.17.一种二氟甲基取代芳香族杂环化合物(以下也称作二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii))的制造方法，其中，二氟甲基取代芳香族杂环化合物具有式(ii)所示的部分结构，18.所述制造方法的特征在于，在选自芳香族烃溶剂、酯溶剂及醚溶剂的溶剂中，使具有式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物(以下也称作n-氧化物芳香族杂环化合物(i))与四氟乙烯反应，[0019][0020][2][0021]根据上述[1]所述的制造方法，其中，反应在100～300℃的范围内进行。[0022][3][0023]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，反应在0.1～10.0mpa的范围内进行。[0024][4][0025]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，反应在ph5.0～8.0缓冲液的存在下进行。[0026][5][0027]根据上述[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，具有式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物为式(ia)或(ib)所示的n-氧化物芳香族杂环化合物(以下也称作n-氧化物芳香族杂环化合物(ia)或(ib))：[0028][0029][式中，[0030]x1a表示cr1a或n；[0031]x1b表示cr1b或n；[0032]x1c表示cr1c或n；[0033]x1d表示cr1d或n；[0034]r1a、r1b、r1c及r1d分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基，或者r1a及r1b、r1b及r1c、或r1c及r1d任选一起形成c6-10芳烃，该c6-10芳烃任选被选自卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基中的取代基取代；[0035]x2a表示cr2a、n、nr2a、s或o；[0036]x2b表示cr2b或n；[0037]x2c表示cr2c、n、nr2c、s或o；[0038]r2a、r2b及r2c分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基，或者r2a及r2b、或r2b及r2c任选一起形成c6-10芳烃，该c6-10芳烃任选被选自卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基中的取代基取代。][0039][6][0040]根据上述[5]所述的制造方法，其中，具有式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物为式(ia)，且式中的r1a及r1b、r1b及r1c、或r1c及r1d一起形成c6-10芳烃，该c6-10芳烃任选被选自卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基中的取代基取代。[0041][7][0042]根据上述[5]所述的制造方法，其中，具有式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物为式(ia)，且式中的r1a、r1b、r1c及r1d分别独立地为氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基。[0043][8][0044]根据上述[5]所述的制造方法，其中，具有式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物为式(ib)，且式中的r2a及r2b、或r2b及r2c一起形成c6-10芳烃，该c6-10芳烃任选被选自卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基中的取代基取代。[0045][9][0046]根据上述[5]所述的制造方法，其中，具有式(i)所示的部分结构的n-氧化物芳香族杂环化合物为式(ib)，且式中的r2a、r2b及r2c分别独立地为氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基。[0047]发明的效果[0048]根据本发明，可以通过在特定的溶剂中，使四氟乙烯流入n-氧化物芳香族杂环化合物(i)的简便且廉价的方法，副产物少且收率良好地、并且以1个工序来制造二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii)。具体实施方式[0049]以下，对本说明书中使用的基团的定义进行详述。无特别说明的基团具有以下的定义。[0050]本说明书中，对“化合物”附上化学式的编号来表示化学式所示的化合物。例如，将式(1)所示的化合物表示为“化合物(1)”。[0051]本说明书中“～”或“‑”所示的数值范围的含义是指以“～”或“‑”前后的数字为下限值或上限值的数值范围。[0052]本说明书中，对元素符号“c”以“‑”前后的数字附加数值范围、并附加于任意基团的名称而示出时，分别表示以“‑”前后的数字为下限值或上限值的整数个碳数的任意基团。例如，有时将碳数为1～3个的烷基示为“c1-3烷基”，其分别表示-ch3、-c2h5、-c3h7等。其他基团也同样。[0053]本说明书中，“卤原子”的含义为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。[0054]本说明书中，“c1-6烷基”的含义为碳数1～6的、直链状或支链状的饱和烃基。作为“c1-6烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等，优选c1-4烷基。[0055]本说明书中，“c1-4烷基”的含义为碳数1～4的、直链状或支链状的饱和烃基。作为“c1-4烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。[0056]本说明书中，“c1-6烷氧基”的含义为式r11o-(此处，r11表示c1-6烷基。)所示的基团。作为“c1-6烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选c1-4烷氧基。[0057]本说明书中，“c1-6卤代烷基”的含义为“c1-6烷基”中的氢原子的1个以上被卤原子取代的基团。作为“c1-6卤代烷基”，可举出例如氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、三氟甲基、二氟甲基、全氟乙基、全氟丙基、氯甲基、2-氯乙基、溴甲基、2-溴乙基、碘甲基、2-碘乙基等，优选三氟甲基。[0058]本说明书中，“c1-6卤代烷氧基”的含义为“c1-6烷氧基”中的氢原子的1个以上被卤原子取代的基团。作为“c1-6卤代烷氧基”，可举出例如溴甲氧基、2-溴乙氧基、3-溴丙氧基、4-溴丁氧基、碘甲氧基、2-碘乙氧基、3-碘丙氧基、4-碘丁氧基、氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、三溴甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟乙氧基、全氟丙氧基、全氟异丙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基。[0059]本说明书中，c1-6烷基硫基”的含义为式r11s-(此处，r11表示c1-6烷基。)所示的基团。作为“c1-6烷基硫基”，可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等，优选c1-4硫基。[0060]本说明书中，“单-c1-6烷基氨基”的含义为式r11nh-(此处，r11表示c1-6烷基。)所示的基团。作为“单-c1-6烷基氨基”，可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等，优选单-c1-4烷基氨基。[0061]本说明书中，“二-c1-6烷基氨基”的含义为式r112n-(此处，2个r11分别独立地表示c1-6烷基。)所示的基团。作为“二-c1-6烷基氨基”，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、n-乙基-n-甲基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等，优选二-c1-4烷基氨基。[0062]本说明书中，“c1-6烷氧基-羰基”的含义为式r11oc(＝o)-(此处，r11表示c1-6烷基。)所示的基团。作为“c1-6烷氧基-羰基”，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等，优选c1-4烷氧基-羰基。[0063]本说明书中，“c6-10芳基”的含义为碳数6～10的、具有芳香族性的烃基。作为“c6-10芳基”，可举出苯基、1-萘基、2-萘基，优选苯基。[0064]本说明书中，“c7-16芳烷基”的含义为被“c6-10芳基”取代的“c1-6烷基”。作为“c7-16芳烷基”，可举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基等，优选苄基。[0065]本说明书中，“c6-10芳烃”的含义为碳数6～10的、具有芳香族性的烃环。作为“c6-10芳烃”，可举出苯环及萘环，优选苯环。[0066]本说明书中，作为“任选被取代的c6-10芳烃”的取代基，可举出卤原子、氰基、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基。[0067]以下，对本发明的制造方法进行说明。[0068]本发明中，二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii)通过在选自芳香族烃溶剂、酯溶剂及醚溶剂的溶剂中，使n-氧化物芳香族杂环化合物(i)与四氟乙烯反应来制造。例如在质子源存在、且其为水时，其反应原理如下。[0069][0070]作为n-氧化物芳香族杂环化合物(i)的具体例，可举出以下的n-氧化物芳香族杂环化合物(ia)及(ib)。[0071][0072][式中，[0073]x1a表示cr1a或n；[0074]x1b表示cr1b或n；[0075]x1c表示cr1c或n；[0076]x1d表示cr1d或n；[0077]r1a、r1b、r1c及r1d分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基，或者r1a及r1b、r1b及r1c、或r1c及r1d任选一起形成c6-10芳烃，该c6-10芳烃任选被选自卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基中的取代基取代；[0078]x2a表示cr2a、n、nr2a、s或o；[0079]x2b表示cr2b或n；[0080]x2c表示cr2c、n、nr2c、s或o；[0081]r2a、r2b及r2c分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基，或者r2a及r2b、或r2b及r2c任选一起形成c6-10芳烃，该c6-10芳烃任选被选自卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基及c7-16芳烷基中的取代基取代。][0082]r1a、r1b、r1c及r1d优选分别独立地为氢原子、氰基或c1-6烷基，或者r1a及r1b、r1b及r1c、或r1c及r1d任选一起形成任选被c1-6烷氧基-羰基取代的c6-10芳烃。[0083]r2a、r2b及r2c优选分别独立地为氢原子、c1-6烷基或c7-16芳烷基，或者r2a及r2b、或r2b及r2c任选一起形成c6-10芳烃。[0084]式(ib)中，键r2a-r2b及键r2b-r2c中的一者为单键，另一者为双键。其中，x2a为s或o时，键r2a-r2b为单键，键r2b-r2c为双键。另外，x2c为s或o时，键r2a-r2b为双键，键r2b-r2c为单键。[0085]作为n-氧化物芳香族杂环化合物(ia)的具体例，可举出以下的n-氧化物芳香族杂环化合物(ia-a)～(ia-e)。[0086][0087][式中的各符号与前述为同义。][0088]其中，优选(ia-a)、(ia-b)、(ia-d)。[0089]作为n-氧化物芳香族杂环化合物(ia)的优选具体例，可举出以下的化合物。[0090][0091][式中，[0092]r1aa、r1bb、r1cc及r1dd分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基；[0093]n个r1ee分别独立地表示卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基；[0094]n表示0～4的整数。][0095]r1aa、r1bb、r1cc及r1dd优选分别独立地为氢原子、氰基或c1-6烷基；[0096]n个r1ee优选分别独立地为c1-6烷氧基-羰基；[0097]n为0或1。[0098]作为n-氧化物芳香族杂环化合物(ib)的具体例，可举出以下的n-氧化物芳香族杂环化合物(ib-a)～(ib-ff)。[0099][0100][0101][式中的各符号与前述为同义。][0102]其中，优选(ib-e)、(ib-u)、(ib-w)。[0103]作为n-氧化物芳香族杂环化合物(ib)的优选具体例，可举出以下的化合物。[0104][0105][式中，r2aa、r2bb及r2cc分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基；[0106]n个r2ee分别独立地表示卤原子、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、硫基、c1-6烷基硫基、氨基、单-c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、甲酰基、羧基、c1-6烷氧基-羰基、c6-10芳基或c7-16芳烷基；[0107]n表示0～4的整数。][0108]r2aa、r2bb及r2cc优选分别独立地为氢原子、c1-6烷基或c7-16芳烷基；[0109]n为0。[0110]n-氧化物芳香族杂环化合物(i)可以使用市售品，或也可用自身公知的方法制造。[0111]四氟乙烯(cf2＝cf2)可以用公知的方法制造。四氟乙烯在大气压下、室温下为气体，因此通过流入添加至反应体系。此时，也可流入被氮气稀释的四氟乙烯。四氟乙烯的使用量相对于n-氧化物芳香族杂环化合物(i)1摩尔通常为1～100摩尔、优选为1～10摩尔。[0112]该反应利用质子源进行，质子源可以从反应的开始时间点起就存在，也可以在反应的中途添加，也可以为反应过程中产生的化合物(例如氟化氢)，从反应速度的观点来看，优选从反应的开始时刻起就存在。[0113]作为质子源，可举出无机酸、有机酸、水等，具体而言，可举出氟化氢、氯化氢、铵盐、水、缓冲溶液等。其中优选水、氟化氢。另外，水也可以为原料的n-氧化物芳香族杂环化合物(i)中水合的水分子。氟化氢可以为反应过程中产生的氟化氢分子。[0114]质子源的使用量可以适当选择，例如前述水、缓冲溶液的情况下，相对于后述溶剂优选为0.05～0.5倍容量。另外，质子源例如为前述水合的水分子的情况下，相对于n-氧化物芳香族杂环化合物(i)1摩尔，优选为1～10摩尔。另外，质子源为例如前述反应过程中产生的氟化氢分子的情况下，相对于n-氧化物芳香族杂环化合物(i)1摩尔，优选为1摩尔。[0115]该反应也可以在添加剂存在下实施。[0116]该反应在选自芳香族烃溶剂、酯溶剂及醚溶剂的溶剂下进行。通过使用该溶剂，能够良好地溶解四氟乙烯，能够副产物少且收率良好地制造二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii)。[0117]作为芳香族烃溶剂，可举出甲苯、二甲苯、硝基苯等。[0118]作为酯溶剂，可举出乙酸丁酯、乙酸辛酯等。[0119]作为醚溶剂，可举出二丁基醚、环戊基甲基醚等。[0120]从反应温度的方面来看，该反应所使用的溶剂优选具有80℃以上的沸点的溶剂，更优选具有100℃以上的沸点的溶剂，特别优选具有110℃以上的沸点的溶剂。作为这样的溶剂，可举出甲苯、二甲苯、硝基苯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、二丁基醚、环戊基甲基醚等，其中，优选甲苯、二甲苯、乙酸丁酯。[0121]溶剂的使用量相对于n-氧化物芳香族杂环化合物(i)通常为100～1000倍容量、优选为100～200倍容量。[0122]反应可以在流通体系下一边向n-氧化物芳香族杂环化合物(i)、质子源及溶剂的混合物流入四氟乙烯一边进行，或者也可以向n-氧化物芳香族杂环化合物(i)、质子源及溶剂的混合物中流入四氟乙烯后，在密闭体系下进行。从反应效率、收率及副产物减少的方面来看，反应优选在密闭体系下进行，优选在0.1～100.0mpa的范围内、特别优选在0.1～10.0mpa的范围内进行。[0123]n-氧化物芳香族杂环化合物(i)为式(ia)，且r1a及r1b、r1b及r1c、或r1c及r1d一起形成上述c6-10芳烃时，从反应容易进行、且反应速度加快的方面来看，在0.1～10.0mpa的范围内、进而在0.1～1.0mpa的范围内、特别是在0.1～0.5mpa的范围内的加压下进行为宜。[0124]另一方面，n-氧化物芳香族杂环化合物(i)为式(ia)、且不形成上述c6-10芳烃时，可以为上述压力范围，从反应时间缩短的方面来看，在0.1～30.0mpa的范围内、进而在1.5～3.0mpa的范围内、特别是在2.0～2.5mpa的范围内的加压下进行也为宜。[0125]优选在四氟乙烯的流入前预先对反应体系进行脱气。另外，反应优选在氮气气氛下进行。[0126]该反应优选在ph5.0～8.0缓冲液的存在下进行，更优选在ph5.0～7.0的缓冲液的存在下进行。由此副产物的生成减少、收率提高。作为该缓冲液，可举出磷酸缓冲溶液(ph7.0～7.5)。例如，在磷酸缓冲溶液(ph7.0～7.5)的情况下，该缓冲液的使用量相对于上述溶剂优选为0.05～0.5倍容量。[0127]反应优选通常在100℃以上、优选在100～300℃的范围内进行。[0128]n-氧化物芳香族杂环化合物(i)为式(ia)，且r1a及r1b、r1b及r1c、或r1c及r1d一起形成上述c6-10芳烃时，从反应容易进行的方面来看，在100～200℃的范围内、特别是在100～150℃的范围内进行为宜。[0129]另一方面，n-氧化物芳香族杂环化合物(i)为式(ia)、且不形成上述c6-10芳烃时，可以为上述温度范围，从反应容易进行的方面来看，在200～300℃的范围内、特别是在200～250℃的范围内进行为宜。[0130]反应时间也取决于n-氧化物芳香族杂环化合物(i)的种类、反应温度，但通常为12～120小时，优选为24～48小时。[0131]反应结束后，可以按照通常方法，利用浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱等分离手段，由反应混合物中分离和/或纯化目标二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii)。[0132]作为使四氟乙烯与n-氧化物芳香族杂环化合物(i)反应的容器，在不对反应造成不良影响的范围内没有特别限制，例如可以使用金属制容器等。需要说明的是，本发明在反应条件下对气体状态的烯烃进行处理，因此优选可气密的耐压容器。另外，与反应进行一同生成的化合物有与反应容器的金属反应而成为反应抑制剂的担忧，因此优选用pfa等进行了树脂衬里、或玻璃衬里的容器。[0133]这样得到的二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii)作为医药品或农药的合成中间体是有用的，可以衍生成各种医药品或农药。[0134]实施例[0135]以下，利用实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于这些例子。[0136][分析方法][0137]以下，利用实施例对本发明进行说明，但本发明并不仅限定于这些例子。核磁共振波谱(nmr)使用日本电子株式会社制jnm-al300测定。1h-nmr以四甲基硅烷为基准、在300mhz下测定。[0138]质量分析(lc-ms)使用agilent technologies,inc.制的液相色谱-质谱系统(lcms6120b)测定。质量分析(gc-ms)使用株式会社岛津制作所制的气相色谱质谱仪(gcms-qp5000v2或gcms-qp2010ultra)利用电子离子化法(ei)求出。[0139]实施例1[0140][0141]在容积25cm3的用pfa进行了衬里的sus制反应器中，添加甲苯(10ml)和水(1ml)并搅拌，保持在25℃。之后，加入喹啉n-氧化物(109mg、0.751mmol、化合物1)，进行真空减压脱气。流入用氮气稀释至50％的四氟乙烯直到反应器压力成为0.1mpa后，以140℃继续进行加热搅拌48小时。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以33％的收率得到化合物2。[0142]将上述化合物(2)的1h-nmr及gc-ms示于以下。[0143]1h-nmr(cdcl3)δ8.34(d,1h),8.15(d,1h),7.90(d,1h),7.80(dd,1h),7.74(d,1h),7.65(dd,1h),6.79(t,1h)[0144]gc-ms(ei)：[m+]＝179[0145]实施例2[0146][0147]在容积25cm3的sus制反应器中，添加乙酸丁酯(10ml)和用磷酸二氢钠(nah2po4)与磷酸氢二钠(na2hpo4)制备的0.1mol/l、ph7.0磷酸缓冲液(1ml)并搅拌，保持在25℃。之后，加入喹啉n-氧化物(109mg、0.751mmol、化合物1)，进行真空减压脱气。流入用氮气稀释至50％的四氟乙烯直到反应器压力成为0.1mpa后，以140℃继续进行加热搅拌150小时。用1h-nmr对反应结束后的粗液进行定量，结果以43％的收率得到化合物2。[0148]比较例1[0149][0150]在容积25cm3的sus制反应器中，添加dmf(10ml)和水(1ml)并搅拌，保持在25℃。之后，加入喹啉n-氧化物(109mg、0.751mmol、化合物1)，进行真空减压脱气。流入用氮气稀释至50％的四氟乙烯直到反应器压力成为0.1mpa后，以140℃继续进行加热搅拌48小时。用1h-nmr对反应结束后的粗液进行定量，结果未提供化合物2，而是以56％的收率得到化合物3。化合物3的结构确定通过确认与由fujifilm wako pure chemical corporation购入的化合物3的波谱一致来进行。[0151]参考例1[0152][0153]不添加甲苯和水、变更为无溶剂条件下，除此以外，与实施例1记载的方法同样地，由化合物1得到包含化合物2及3的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以13％的收率得到化合物2。[0154]实施例3[0155][0156]将甲苯和水变更为乙酸丁酯，除此以外，与实施例1记载的方法同样地，由化合物4得到包含化合物5的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以62％的收率得到化合物5。需要说明的是，本实施例中，使用化合物4的水合体原料。[0157]将上述化合物(5)的1h-nmr及gc-ms示于以下。[0158]1h-nmr(cdcl3)δ9.19(s,1h),8.14-8.23(m,2h),7.84-7.91(m,2h),6.84(t,1h)[0159]gc-ms(ei)：[m+]＝180[0160]实施例4[0161][0162]将甲苯和水变更为乙酸丁酯，除此以外，与实施例1记载的方法同样地，由化合物6得到包含化合物7的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以56％的收率得到化合物7。需要说明的是，本实施例中，使用化合物6的水合体原料。[0163]将上述化合物(7)的1h-nmr及gc-ms示于以下。[0164]1h-nmr(cdcl3)δ9.62(s,1h),8.22(m,2h),8.08(m,2h),7.28(t,1h)[0165]gc-ms(ei)：[m+]＝180[0166]实施例5[0167][0168]在容积300cm3的用pfa进行衬里的sus制反应器中，添加二甲苯(30ml)和水(3ml)并搅拌，保持在25℃。之后，加入吡啶n-氧化物(336.4mg、3.54mmol、化合物8)，进行冷冻脱气。流入用氮气稀释至50％的四氟乙烯直到反应器压力成为0.3mpa后，以250℃继续进行加热搅拌8小时。测定反应结束后的粗液的gc-ms，以49％的收率得到化合物9。结构识别通过确认与由fujifilm wako pure chemical corporation购入的化合物9的光谱一致来进行。[0169]gc-ms(ei)：[m+]＝129[0170]实施例6[0171][0172]与实施例1记载的方法同样地，由化合物10得到包含化合物11的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及lc-ms，以78％的收率得到化合物11。[0173]将上述化合物(11)的1h-nmr及lc-ms示于以下。[0174]1h-nmr(cdcl3)δ8.63(d,1h),8.34-8.43(m,2h),8.18(d,1h),7.79(d,1h),6.78(t,1h),4.02(s,3h)[0175]lc-ms：[m+1]＝238[0176]实施例7[0177][0178]将甲苯变更为二甲苯，除此以外，与实施例1记载的方法同样地，由化合物12得到包含化合物13的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以60％的收率得到化合物13。[0179]将上述化合物(13)的1h-nmr及gc-ms示于以下。[0180]1h-nmr(dmso)δ7.38-7.70(m,3h),8.20(m,1h),8.26(m,1h)[0181]gc-ms(ei)：[m+]＝186[0182]实施例8[0183][0184]与实施例1记载的方法同样地，由化合物14得到包含化合物15和16的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及lc-ms，以38％的收率得到化合物15。[0185]将上述化合物(15)的1h-nmr及lc-ms示于以下。[0186]1h-nmr(cdcl3)δ7.27-7.39(m,5h),6.70(t,j＝52.9hz,1h),5.27(s,2h),2.19(s,3h),1.98(s,3h)[0187]lc-ms：[m+1]＝237[0188]实施例9[0189][0190]与实施例1记载的方法同样地，由化合物17得到包含化合物18的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以26％的收率得到化合物18。[0191]将上述化合物(18)的1h-nmr及gc-ms示于以下。[0192]1h-nmr(cdcl3)δ8.55(d,1h),7.62(s,1h),7.39(d,1h),6.64(t,1h),1.34(s,9h)[0193]gc-ms(ei)：[m+]＝185[0194]实施例10[0195][0196]与实施例1记载的方法同样地，由化合物19得到包含化合物20的粗液。测定反应结束后的粗液的1h-nmr及gc-ms，以20％的收率得到化合物20。[0197]将上述化合物(20)的1h-nmr及gc-ms示于以下。[0198]1h-nmr(cdcl3)δ8.87(d,1h),7.88(s,1h),7.73-7.59(m,1h),6.68(t,1h)[0199]gc-ms(ei)：[m+]＝154[0200]产业上的可利用性[0201]根据本发明，通过在特定的溶剂中使四氟乙烯流入n-氧化物芳香族杂环化合物(i)的简便且廉价的方法，能够副产物少且收率良好地、并且以1个工序来制造二氟甲基取代芳香族杂环化合物(ii)。[0202]本技术以于日本2020年2月6日申请的日本特愿2020-019210号为基础，其内容全部包含于本说明书。









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