美沙拉嗪在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及美沙拉嗪在制备药物中的应用，主要涉及美沙拉嗪在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用，属于医药技术领域。背景技术：2.痛风是单钠尿酸盐沉积形成晶体所导致的关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所引发的高尿酸血症直接相关。3.高尿酸血症是指成人血浆尿酸浓度通过磷钨酸还原法测定男性血液中尿酸浓度高于420μmol/l，女性血液中尿酸浓度高于357μmol/l，或通过尿酸酶-过氧化物酶偶联法测定男性血液中尿酸浓度高于420μmol/l，女性血液中尿酸浓度高于357μmol/l，是由于人体内尿酸生成增加和(或)排泄减少所导致。4.高尿酸血症的治疗可分为药物治疗和非药物治疗。临床研究报告显示，非药物治疗仅能降低约10～18％血浆尿酸水平，因此对高尿酸血症的药物治疗是必要的。5.高尿酸血症的治疗药物可分为降尿酸药物与控制急性炎症发作的抗炎药物。降尿酸药按作用机制可分减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂、增加尿酸排泄的促尿酸排泄药和分解尿酸的尿酸酶三类。但现有各药物均有不同程度的不良反应，如别嘌呤醇的超敏反应综合征，所以不够理想。6.美沙拉嗪(mesalazine)分子式为c7h7no3，cas号：89-57-6。其化学结构如下：[0007][0008]目前美沙拉嗪临床上主要用于治疗活动性结肠炎，其作用原理是剂量依赖性抑制前列腺素合成，减少pge2在人结肠黏膜的释放。结肠炎患者的结肠黏膜中前列腺素e2(pge2)和白三烯b4(ltb4)的含量很高，美沙拉秦可以抑制其合成，还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性，抑制人中性粒细胞的迁移，脱粒，吞噬及氧自由基合成等功能，并可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子(paf)的合成，从而发挥治疗结肠炎的作用，对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。目前用于治疗溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(crohn's disease)。美沙拉嗪的临床用量1.5～3.0g/天。美沙拉嗪抗高尿酸血症和/或抗痛风药物中的作用未见报道。[0009]关于美沙拉嗪的现有专利，已有公开专利多项，主要集中在美沙拉嗪的合成方发(cn201610380200.3一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法)、工业制备(如cn202020109156.4一种美沙拉嗪工业化制备系统，cn201580020277.3制备美沙拉嗪组合物的方法以及由该方法制备的美沙拉嗪组合物)、剂型改良(cn201610424518.7用于结肠特异性递送的药物组合物，cn201610269892.4一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法，cn201610310802.1美沙拉嗪温敏凝胶灌肠液及其制备方法等)、外包装(cn201430501403.5包装盒(美沙拉嗪肠溶片24片)，cn201430501793.6包装盒(美沙拉嗪肠溶片36片)等)以及炎症性肠病及其他症状治疗(cn201810607144.1一种预防或治疗溃疡性结肠炎癌变的中药组合物及应用，cn201610876703.x一种防治溃疡性结肠炎的药物组合物及其应用)等方面，没有见到与本发明相关或相近的专利。技术实现要素：[0010]本发明解决的技术问题在于提供美沙拉嗪在制备抗高尿酸血症和/或抗痛风药物中的应用，从而为降低血液中尿酸浓度和治疗痛风提供一种不良反应轻微的解决办法。[0011]为此，本发明提供了如下技术方案：[0012]本发明技术方案的第一方面是提供了如式ⅰ所示的5-氨基水杨酸(美沙拉嗪)或其盐在制备预防和/或治疗高尿酸血症或/和痛风疾病的药物中的应用[0013][0014][0015]进一步，所述的高尿酸血症包括但不限于原发性与继发性以及各种因素引起的血液中尿酸浓度高于(男)420μmol/l，(女)357μmol/l(磷钨酸还原法测定)，或尿酸酶-过氧化物酶偶联法测定高于(男)420μmol/l，(女)357μmol/l。[0016]进一步，所述的痛风包括但不限于原发性痛风与继发性痛风。所述痛风为由于血液中尿酸浓度增高进而导致关节中尿酸成为晶体而诱导的原发性痛风与各种因素引起的继发性痛风。[0017]所述5-氨基水杨酸的盐包括5-氨基水杨酸与或碱性离子或有机碱性物质组成的药学上可接受的盐及其存在的晶体形式，所述的碱性离子包括钠、钾、镁、钙。[0018]本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗高尿酸血症或/和痛风疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量式i所示的5-氨基水杨酸或其盐与其他活性物质，以及药学上可接受的载体或赋形剂。[0019][0020]所述的其他活性物质包括具有降尿酸作用的化合物，或能够影响尿酸代谢，或影响痛风病理过程或病理表现的成分。[0021]所述5-氨基水杨酸的盐包括5-氨基水杨酸与或碱性离子或有机碱性物质组成的药学上可接受的盐及其存在的晶体形式，所述的碱性离子包括钠、钾、镁、钙。[0022]进一步，该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-99％，可制成与人或动物使用的药物组合剂型。[0023]进一步，所述5-氨基水杨酸的盐包括但不限于与离子包括钠、钾、镁、钙或有机碱性物质组成的药学上可接受的盐及其存在的晶体形式。[0024]本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为胃肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。[0025]进一步，所述的药物组合剂型包括口服制剂，注射给药剂型，皮肤黏膜途径给药剂型。[0026]口服制剂包括片剂、缓释剂、胶囊剂、控释剂、滴丸剂、液体制剂，所述的注射给药剂型包括肌肉注射、静脉注射、静脉滴注。[0027]给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。[0028]本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。[0029]为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。[0030]还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。[0031]为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。[0032]为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、酷酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。[0033]此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-100mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。[0034]本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。[0035]本发明的有益效果在于：本发明采用氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠模型，对美沙拉嗪抗高尿酸血症和/或抗痛风作用进行了考察，结果显示，美沙拉嗪10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg可分别降低血清尿酸水平46％、63％、46％，这为高尿酸血症和/或痛风的治疗预防与治疗提供了一种潜在的安全、有效的解决办法。附图说明[0036]图1.美沙拉嗪体外实验降低黄嘌呤氧化酶活性。n＝4。[0037]图2.美沙拉嗪体外实验清除自由基作用。n＝4。[0038]图3.美沙拉嗪小鼠体内降尿酸作用。n＝6-10。具体实施方式[0039]为使本发明的目的、技术方案、优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述。[0040]实验例1.美沙拉嗪降低体外黄嘌呤氧化酶活性。[0041]实验材料：美沙拉嗪，别嘌呤醇，特丁基对苯二酚，黄嘌呤氧化酶，edta购自西格玛奥德里奇(sigma-aldrich，germany)。wst-1购自东仁化学科技(上海)有限公司。[0042]表1.反应体系：[0043][0044]按表1内反应体系在384孔板加样后，连续监测20min，检测295nm，450nm吸收情况，并计算295nm吸光度斜率变化。295nm吸收峰斜率代表尿酸生成速率，可用于评价黄嘌呤氧化酶活性；od495代表wst-1生成甲臜的量，可以用于观察反应进行程度以及自由基生成量。[0045]结果：体外添加美沙拉嗪(0.3，1，3，10，30，100，300，1000μg/ml)后，黄嘌呤氧化酶活性剂量依赖性升高，自由基清除率也依赖性升高，如表2，3和图1，图2所示，提示口服美沙拉嗪可以通过清除自由基，进一步发挥抗高尿酸血症和/或抗痛风作用。ic50(自由基清除率)为690.3μg/ml。[0046]表2.美沙拉嗪体外实验降低黄嘌呤氧化酶活性[0047][0048]表3.美沙拉嗪体外实验清除自由基作用[0049][0050][0051]实验例2.美沙拉嗪小鼠体内降尿酸作用。[0052]实验材料：c57bl/6j小鼠购自北京市华阜康生物科技股份有限公司。氧嗪酸钾，苯溴马隆购自西格玛奥德里奇(sigma-aldrich，germany)。美沙拉嗪购自上海源叶生物科技有限公司。羧甲基纤维素钠购自国药集团化学试剂有限公司。尿酸试剂盒购自中生北控生物科技股份有限公司。[0053]溶液配制：将0.5％羧甲基纤维素钠溶解，煮沸，冷却后作为溶媒，将美沙拉嗪、氧嗪酸钾、苯溴马隆分别溶解配置成混悬液。[0054]实验分组：18g小鼠随机分为正常对照组，模型组，苯溴马隆组(20mg·kg-1，阳性对照)，美沙拉嗪低、高剂量组(5，20mg·kg-1)，每组5-8只。[0055]除对照组外每日腹腔注射氧嗪酸钾300mg·kg-1，正常对照组每日注射等量0.5％羧甲基纤维素钠溶液，连续造模7天，随后按分组给药，给药7天后处死小鼠，眼后静脉丛取血，静置2h，4500rpm，4℃离心15min取血清，用尿酸试剂盒测定血清尿酸水平。[0056]结果：模型动物口服美沙拉嗪(10，30，100mg/kg)后，血清尿酸水平分别可降低46％、63％、46％，其他结果见表3，图3，提示口服美沙拉嗪可以发挥抗高尿酸血症和/或抗痛风作用。[0057]表3.美沙拉嗪对高尿酸血症模型小鼠血清尿酸水平影响[0058][0059]综上所述，本发明采用氧嗪酸钾诱导高尿酸血症模型对美沙拉嗪抗高尿酸血症和/或抗痛风药物作用进行考察，结果显示，美沙拉嗪10，30，100mg有一定的抗高尿酸血症和/或抗痛风作用。以美沙拉嗪为活性物质，单独使用或/与其他具有药理学活性的化合物和/或提取物组成复方使用，按照药学领域的常规制剂方法制成各种剂型的抗高尿酸血症和/或抗痛风药物，或与其他促尿酸排泄药物和/或黄嘌呤氧化酶抑制剂等制成复方制剂，用于在保持疗效的情况下减少药物作用中的不良反应，可为高尿酸血症和/或痛风的治疗预防与治疗提供了一种安全、有效的解决办法。[0060]最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本非发明的优选实施例已对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当理解，可以在实行上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求说明书所限定的本发明的精神和范围。









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