一种高纯度米哚妥林的制备方法与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度米哚妥林的制备方法。背景技术：2.米哚妥林(midostaurin)是一种口服pkc抑制剂，来自于诺华制药。fda于2017年4月28日批准其与化疗疗法联合用于新确诊的flt3阳性的急性骨髓性白血病(aml)。其结构式如下：[0003][0004]目前有多个文献报道了制备米哚妥林的方法，其中ep0296110公开的制备方法如下路线1所示，该路线1中使用了一类溶剂(氯仿)且后处理需进行柱层析纯化操作，导致环境以及操作人员危害大，成本高；[0005][0006]路线1[0007]wo2006048296公开的制备方法如下路线2所示，该路线使用苯甲酸酐在乙醇和水的混合溶剂中高温缩合，收率仅82％左右，且可能需要多次纯化，相关杂质情况未知；[0008][0009]路线2[0010]youji huaxue,34(8),1603-1608；2014公开的制备方法如下路线3所示：收率：94％，其中未对对杂质进行定性定量研究；[0011][0012]路线3[0013]wo2018165071公开的制备方法如路线4所示，该路线4使用dmf做溶剂，dipea作碱，根据记载该方法需要大量的溶剂(总共425体积)进行后处理，不适用于工业放大；[0014][0015]路线4[0016]wo2019215759公开的制备方法如下路线5所示，该路线5的缩合反应使用了昂贵且易爆缩合剂hbtu，且收率只有70％。[0017][0018]路线5[0019]另外，wo2020200945a1指出经过有压力的空气环境的长期稳定性测试，米哚妥林的氧化杂质有明显增加。该篇专利公开了将95％的收率得到纯度为99.08％的粗产品米哚妥林经过纯化后，最终以85％的收率得到99.69％的产品米哚妥林。由此可以看出，稍微提高米哚妥林的纯度就会导致其收率的大幅降低。[0020]综上所述，本领域迫切需要开发一种同时兼顾产物收率和纯度、后处理简单、适合工业化的新米哚妥林的制备方法。技术实现要素：[0021]本发明所要解决的技术问题为针对现有技术中米哚妥林的制备方法存在环境危害大、杂质多、收率和纯度不能兼顾、不利于工业化生产等缺陷，而提供了一种高纯度米哚妥林的制备方法。本发明的制备方法，不需要采用有毒且昂贵的试剂，且反应条件温和，所得产品收率高，纯度高，适合工业化生产。[0022]本发明是采用如下技术方案来解决上述技术问题的：[0023]在本发明的第一方面，提供了一种高纯度米哚妥林的制备方法，包括步骤：[0024]在吡咯烷酮类溶剂中，在碱存在下，使如式n-1所示的化合物与苯甲酰氯反应，从而形成米哚妥林；[0025][0026]在另一优选例中，所述碱为无机碱。[0027]在另一优选例中，所述碱(如无机碱)选自下组：碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的磷酸氢盐，或其组合。[0028]在另一优选例中，所述碱金属各自独立地选自下组：锂、钠、钾或铯。[0029]在另一优选例中，所述碱金属的碳酸盐选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。[0030]在另一优选例中，所述碱金属的磷酸盐为磷酸钾。[0031]在另一优选例中，所述碱金属的碳酸氢盐选自下组：磷酸氢钠、磷酸氢钾，或其组合。[0032]在另一优选例中，所述碱(如无机碱)选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾，或其组合。[0033]在另一优选例中，所述碱与如式n-1所示的化合物的摩尔比为(1.5～5):1；较佳地，(2～3):1。[0034]在另一优选例中，所述吡咯烷酮类溶剂为nmp(n-甲基吡咯烷酮)。[0035]在另一优选例中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述吡咯烷酮类溶剂的用量为3～20ml/g。[0036]在另一优选例中，苯甲酰氯与如式n-1所示的化合物的摩尔比为(1～3):1。[0037]在另一优选例中，所述反应的反应温度为-10～10℃。[0038]在另一优选例中，所述反应的反应时间为1～4小时。[0039]在另一优选例中，所述的方法还包括用于分离和/或纯化米哚妥林的后处理步骤。[0040]在另一优选例中，所述的制备方法包括：[0041](s1)在吡咯烷酮类溶剂中，在碱存在下，使如式n-1所示的化合物与苯甲酰氯反应，从而形成米哚妥林；和[0042](s2)用于分离和/或纯化米哚妥林的后处理步骤。[0043]在另一优选例中，所述后处理步骤包括：[0044](1)加入醇类溶剂和水组成的混合溶剂，收集其中固体(如通过过滤)，任选的干燥所得固体，从而得到米哚妥林和吡咯烷酮类溶剂的溶剂合物；和[0045](2)使步骤(1)得到的溶剂合物转化形成米哚妥林。[0046]在另一优选例中，步骤(1)中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。[0047]在另一优选例中，步骤(1)中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述醇类溶剂的用量为1.0～3.0ml/g。[0048]在另一优选例中，步骤(1)中，水与所述醇类溶剂的体积比为(8.0～12.0):1。[0049]在另一优选例中，步骤(1)中，在0-10℃下加入醇类溶剂和水组成的混合溶剂。[0050]在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：[0051](2.1)将所述溶剂合物与dmf(n,n-二甲基甲酰胺)混合，得到所述溶剂合物与dmf的混合物；[0052](2.2)将步骤(2.1)得到的混合物与水混合物，收集其中固体，干燥，从而得到米哚妥林。[0053]在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述溶剂合物与dmf的混合物为所述溶剂合物于dmf中的溶液。[0054]在另一优选例中，步骤(2)中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述的dmf的用量为1.0～3.0ml/g。[0055]在另一优选例中，步骤(2)中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述的水的用量为8.0～12.0ml/g。[0056]在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：[0057](s1)在吡咯烷酮类溶剂中，在碱存在下，使如式n-1所示的化合物与苯甲酰氯反应，从而得到含米哚妥林的反应体系；[0058](s2.1)向步骤(s1)得到的反应体系中加入醇类溶剂和水组成的混合溶剂，收集其中固体，任选的干燥，从而得到米哚妥林和吡咯烷酮类溶剂的溶剂合物；和[0059](s2.2)使步骤(s2.1)得到的溶剂合物转化形成米哚妥林。[0060]在另一优选例中，步骤(s2.1)中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。[0061]在另一优选例中，步骤(s2.1)中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述醇类溶剂的用量为1.0～3.0ml/g。[0062]在另一优选例中，步骤(s2.1)中，水与所述醇类溶剂的体积比为(8.0～12.0):1。[0063]在另一优选例中，步骤(s2.1)中，在0-10℃下加入醇类溶剂和水组成的混合溶剂。[0064]在另一优选例中，步骤(s2.2)包括步骤：[0065](s2.2.1)将所述溶剂合物与dmf(n,n-二甲基甲酰胺)混合，得到所述溶剂合物与dmf的混合物；[0066](s2.2.2)将步骤(s2.2.1)得到的混合物与水混合物，收集其中固体，干燥，从而得到米哚妥林。[0067]在另一优选例中，步骤(s2.2)中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述的dmf的用量为1.0～3.0ml/g。[0068]在另一优选例中，步骤(s2.2)中，相对于如式n-1所示的化合物的质量，所述的水的用量为8.0～12.0ml/g。[0069]在本发明的第二方面，提供了一种式c化合物，[0070][0071]在本发明的第三方面，提供了如第二方面所述式c化合物的用途，用作米哚妥林的杂质对照品。[0072]在另一优选例中，所述杂质对照品是在对米哚妥林原料药和/或包含米哚妥林的药物组合物进行质控时所用的对照瓶。[0073]在本发明的第四方面提供了一种组合物，所述组合物包含hplc纯度≥99.5％(较佳地，hplc纯度≥99.6％)的米哚妥林。[0074]在另一优选例中，所述组合物中任意单一杂质含量≤0.15，较佳地，≤0.10％。[0075]在另一优选例中，所述米哚妥林为通过如第一方面所述的制备方法制得的米哚妥林。[0076]在本发发明的第五方面，提供了一种米哚妥林的nmp溶剂合物。[0077]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式[0078]发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现以吡咯烷酮类溶剂作为反应体系的溶剂不仅能够提供使式n-1化合物和苯甲酰氯能够高效反应的反应体系且该溶剂不会参与反应产生额外的杂质，而且该反应体系中的形成米哚妥林可在简单处理后得到直接以具有优异除杂能力且易转化为米哚妥林的溶剂合物(即和吡咯烷酮类溶剂的溶剂合物)形式获得。此外，发明人还发现，使用诸如磷酸钾、碳酸钾等无机碱进行反应也能够显著地减少反应产生的杂质量并提升产物的纯度。基于此，发明人完成了本发明。[0079]术语[0080]在本文中，除非另有说明，各缩写具有本领域技术人员所熟知的常规含义，例如，dmf是指n,n-二甲基甲酰胺，nmp是指n-甲基吡咯烷酮，[0081]制备方法[0082]本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中米哚妥林的制备方法存在环境危害大、杂质多、收率和纯度不能兼顾、不利于工业化生产等缺陷，而提供了一种高纯度米哚妥林的制备方法。本发明的制备方法，不需要采用有毒且昂贵的试剂，且反应条件温和，所得产品收率高，纯度高，适合工业化生产。[0083]本发明是采用如下技术方案来解决上述技术问题的：[0084]本发明提供了一种高纯度米哚妥林的制备方法，其包括如下步骤：在吡咯烷酮类溶剂中，在碱(如无机碱)的作用下，将如式n-1所示的化合物与苯甲酰氯进行如下所述的反应得到米哚妥林即可；[0085][0086]优选地，所述吡咯烷酮类溶剂为n-甲基吡咯烷酮。[0087]所述的吡咯烷酮类溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规容量，优选其与如式n-1所示的化合物的体积质量比为3～20ml/g，更优选为3～10ml/g，例如，约10ml/g、约9、8、7、6、5ml/g或约4ml/g。[0088]所述的无机碱可为本领域进行此类反应的常规无机碱，优选为碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐，碱金属的碳酸氢盐和碱金属的磷酸氢盐中的一种或多种。所述的碱金属优选为锂、钠、钾或铯。所述的碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱金属的磷酸盐优选为磷酸钾。所述的碱金属的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。所述的碱金属的磷酸氢盐优选为磷酸氢钠和/或磷酸氢钾。[0089]所述的无机碱的用量()可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式n-1所示的化合物的摩尔比值为1.5～5，更优选为2～3，例如，3.0或2.0。[0090]所述的苯甲酰氯的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式n-1所示的化合物的摩尔比值为1～3，更优选为1.1～2.0，最优选为1.4～1.6，例如，1.4或1.5。[0091]苯甲酰氯的加入速度和/或方式没有特别限定只要能够保持反应条件即可，例如使得反应体系温度维持在所需的反应温度下即可(如保持在-10～10℃)。优选地，苯甲酰氯的加入方式为滴加。[0092]所述的滴加的速度无须特殊限定，只要反应体系的温度在-10～10℃即可。[0093]所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为-10～10℃℃，更优选-5～5℃，例如，0～5℃。[0094]所述的反应的监测方法可为可为本领域进行此类反应的常规监测方法(例如，tlc、hplc或nmr)，优选如式n-1所示的化合物的含量不再变化为反应的终点。[0095]所述的反应的反应时间可为本领域进行此类反应的常规时间，优选为1～4小时，例如，2小时。[0096]所述的反应的后处理可为本领域进行此类反应的常规后处理方法，优选其包括如下步骤：(1)反应完成后，任选地在0～10℃下，向反应体系中加入醇类溶剂和水，过滤干燥得到米哚妥林和吡咯烷酮类溶剂的溶剂合物；(2)使所述溶剂在适合的条件下转化为米哚妥林，例如，通过将所述的溶剂合物与dmf的混合物中与水混合，过滤，干燥得到米哚妥林。[0097]其中，[0098]步骤(1)中，所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。[0099]所述的醇类溶剂的用量可为本领域进行此类后处理的常规用量，优选其与如式n-1所示的化合物的体积质量比为1.0～3.0ml/g，例如，2.0ml/g。所述的水的用量可为本领域进行此类后处理的常规用量，优选其与所述的甲醇的体积比值为8.0～12.0，例如，10.0。[0100]步骤(2)中，所述的dmf的用量可为本领域进行此类后处理的常规用量，优选其与如式n-1所示的化合物的体积质量比为1.0～3.0ml/g，例如，2.0ml/g。所述的水的用量可为本领域进行此类后处理的常规用量，优选其与如式n-1所示的化合物的体积质量比为8.0～12.0ml/g，例如，10.0ml/g。[0101]本发明还提供了一种包含米哚妥林的组合物，其中，所述的米哚妥林的hplc纯度≥99.5％；较佳地，≥99.6％。[0102]在一优选方案中，所述的包含米哚妥林的组合物中任意单一杂质含量≤0.15％，较佳地，≤0.10％。[0103]本发明还提供了一种米哚妥林杂质，其结构如下所示：[0104][0105]所述的杂质对照品可为在对米哚妥林原料药和/或包含米哚妥林的药物组合物进行质控时所用。[0106]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。[0107]本发明中，dmf为n,n-二甲基甲酰胺，nmp为n-甲基吡咯烷酮。[0108]除非特别说明，本发明中，杂质的含量是指hplc纯度。[0109]本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。[0110]除非特别说明，本发明所用试剂和原料均市售可得。[0111]本发明的积极进步效果在于：[0112](1)无需有毒且危险的试剂，所用试剂价廉易得，降低了生产成本，适合工业化大生产。[0113](2)反应基本不产生难除杂质，后处理所需的溶剂量少。[0114](3)反应产物易于从反应体系中分离。[0115](4)反应副产物少，一次精制便可使得产品式米哚妥林化合物的化学纯度高达99.6％，且多个杂质很容易控制在0.10％以下。[0116](5)可以同时兼顾收率和纯度。[0117]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。[0118]原料和通用方法：[0119]1、实施例中所用原料由奥瑞特药业有限公司扬州分公司提供，参照ep296110b1，采用生物发酵法制备。[0120]2、核磁1h-nmr测定方法[0121]300mhz，bruker av iii 300 spectrometer。[0122]实施例1：[0123]将式如式n-1所示的化合物(5.0g,10.72mmol)加入50ml nmp中，降温至0～5℃。加入磷酸钾(6.8g,32.15mmol)，滴加苯甲酰氯(2.26g,16.08mmol)。滴加毕，保温反应2小时。控温0～10℃滴加入甲醇10ml，水100ml，过滤干燥得米哚妥林的nmp溶剂合物(经核磁确定)，hplc纯度99.50％。该溶剂合物室温溶解于10ml dmf中，滴加入50毫升水中搅拌2小时过滤，干燥得到米哚妥林无定型固体5.81g，收率95.0％，hplc纯度99.56％。溶剂残留：nmp 73ppm，dmf 98ppm(远远小于所要求的溶剂残留限度(nmp限度：530ppm；dmf限度：880ppm))；旋光值+176°(测试条件：检测波长589nm；浓度1g/100ml dmf；温度20度)。[0124]1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ:9.47(1h,d,j＝7.8hz),7.87(1h,d,j＝7.7hz)，7.77(1h,d,j＝8.2hz)，7.67～7.29(9h,m)，7.22(1h,d,j＝7.9hz)，6.90(1h,nh),6.81～6.42(1h,m),5.36～5.09(1h,m),4.97(2h,s)，4.25(1h,s)，2.83(3h,s)，2.78～2.59(2h,m)，2.53(3h,s)，2.49(3h,s)。[0125]实施例2：[0126]将式如式n-1所示的化合物(5.0g，10.72mmol)加入20ml nmp中，降温至0～5℃。加入磷酸钾(4.6g，21.44mmol)，控温0～5℃滴加苯甲酰氯(2.10g，15.01mmol)。滴加毕，保温反应2小时。控温0～10℃滴加入甲醇10ml，水100ml，过滤干燥得米哚妥林的nmp溶剂合物，hplc纯度99.60％。该溶剂合物室温溶解于10ml dmf中，滴加入50毫升水中搅拌2小时过滤，干燥得到米哚妥林无定型固体5.91g收率96.7％，hplc纯度99.60％。溶剂残留：nmp 21ppm，dmf 45ppm；旋光值+175°(测试条件：检测波长589nm；浓度1g/100ml dmf；温度20度)。[0127]实施例3：[0128]将式如式n-1所示的化合物(5.0g，10.72mmol)加入20ml nmp中，降温至0～5℃。加入碳酸钾(2.9g，21.44mmol)，控温0～5℃滴加苯甲酰氯(2.10g，15.01mmol)。滴加毕，保温反应2小时。控温0～10℃滴加入甲醇10ml，水100ml，过滤干燥得米哚妥林的nmp溶剂合物：6.94g，hplc纯度99.68％。将该溶剂合物室温溶解于10ml dmf中，滴加入50毫升水中搅拌2小时过滤，干燥得到米哚妥林无定型固体5.83g，收率95.42％。[0129]对比例1：[0130]将式如式n-1所示的化合物(5.0g,10.72mmol)加入20ml dmf中，降温至0～5℃。加入磷酸钾(4.6g,21.44mmol)，滴加苯甲酰氯(2.10g,15.01mmol)。滴加毕，保温反应2小时。控温0～10℃滴加入甲醇10ml，水100ml，过滤干燥得米哚妥林5.82g，收率95.20％，hplc纯度97.50％(杂质e 2.0％)。[0131]对比例2：[0132]将式如式n-1所示的化合物(5.0g，10.72mmol)加入80ml dcm中，降温至0～5℃。加入三乙胺(2.16g，21.44mmol)，滴加苯甲酰氯(2.10g，15.01mmol)。滴加毕，保温反应2小时。控温0～10℃滴加入甲醇10ml，水100ml，分液浓缩得米哚妥林5.88g，收率96.40％，hplc纯度91.23％(含较多未知杂质)。[0133]对比例3：[0134]将式如式n-1所示的化合物(5.0g，10.72mmol)加入80ml乙醇/水体积比为5/1的混合溶剂中，加入三乙胺(2.16g，21.44mmol)，升温至70℃，滴加苯甲酸酐(2.10g，15.01mmol)。保温反应至结束。降温0～10℃滴加水100ml，搅拌2小时过滤干燥得米哚妥林，5.85g，收率95.90％，hplc纯度93.5％(杂质b 1 1.02％，杂质c 2.13％)。[0135]实施例4：[0136]将式如式n-1所示的化合物(5.0g，10.72mmol)加入20ml nmp中，降温至0～5℃。加入三乙胺(2.16g，21.44mmol)，控温0～5℃滴加苯甲酰氯(2.10g，15.01mmol)。滴加毕，保温反应2小时。控温0～10℃滴加入甲醇10ml，水100ml，过滤干燥得米哚妥林的nmp溶剂合物：6.96g，hplc纯度95.62％。将该溶剂合物室温溶解于10ml dmf中，滴加入50毫升水中搅拌2小时过滤，干燥得到米哚妥林无定型固体5.73g，收率93.78％。[0137]实施和对比例杂质的结构及含量经鉴定为如下所示：[0138][0139]杂质c核磁数据[0140]1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ:9.34(1h,d,j＝7.8hz),9.19(1h,d,j＝7.9hz)，7.75(1h,s,nh)，772(1h,s)，7.57(1h,d,j＝7.2hz)，7.52(1h,d,j＝5.0hz),7.44～7.38(5h,m),7.25(1h,d,j＝7.4hz),6.70(1h,s)，5.24(1h,s)，4.18(1h,s)，2.85(3h,s)，2.70～2.63(2h,m)，2.53(3h,s)，2.36(3h,s)。[0141]实施例米哚妥林n-1杂质b1杂质b2杂质c杂质e实施例199.560.020.060.060.06n.d.实施例299.600.030.070.070.06n.d.实施例399.680.010.050.060.08n.d.对比例197.500.020.080.070.152.00对比例291.230.050.520.470.36n.d.对比例393.500.041.021.072.13n.d.实施例495.620.011.251.280.16n.d.[0142]注释:n.d.表示未检出，杂质e为dmf为溶剂时，溶剂参与反应的产物。杂质c液相响应比主峰和其它杂质弱，上表杂质数据都为含量(rc)值。[0143]检测条件：[0144]仪器：agilent 1260 series hplc.[0145]色谱柱：ace excel 3 cn-es,4.6x250mm,3μm(p/n.:exl-1113-2546u)[0146]柱温：10℃[0147]样品室温度：5℃[0148]流动相a:500μl的色谱纯磷酸溶于1000ml去离子水得到的溶液[0149]流动相b:色谱纯乙腈[0150]时间(分钟)％流动相a％流动相b06040205050505955359553.56040606040[0151]流速：1.0毫升/分钟[0152]测定时间：60分钟[0153]检测波长：230纳米[0154]在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。









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