一种具有生物传感功能的神经电极的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明属于生物医用工程领域，具体为一种具有生物传感功能的神经电极。背景技术：2.神经电极可以作用于以大脑和脊髓为主的中枢神经，也可以作用于遍布全身的周围神经，在当前阶段以大脑应用为主，其作用主要归纳为三个方面：一是了解大脑，通过记录大脑神经系统的电活动，来了解大脑功能，称为记录探针；二是刺激大脑，通过特定的刺激大脑的特定部门，用于治疗诸如癫痫、帕金森症等神经性疾病；三是代替大脑，与专门的微电路结合，部分代替大脑被破坏或受创伤的部门，即神经假体。3.为进一步提高神经电极的应用，通常人们在提高神经电极的生物相容性、空间选择性、点特性以及植入性等方面做出努力，但是这些神经电极或多或少都有制备成本较高，工艺复杂，难于实现以及成本率低的缺陷，进一步限制了神经电极的应用。4.为提高神经电极对神经功能区的精准检测，科研工作者做了各种各样的努力，如改变神经电极的结构，改善神经电极的材料。但是现有技术中神经电极的具体应用当中，人们并没有意识在液相环境中能量的衰减问题，尤其是在脑脊液的液相环境中，而能量的衰减会影响相关神经功能区域活动的精准检测。目前已有的神经电极采用金属触点的导电性来采集局部场电位或单个神经元动作电位，电信号强度很弱小，存在信号失真及信噪比较小的情况。技术实现要素：5.为解决现有技术中神经电极存在的诸多问题，本发明提供一种基于sh-saw的具有生物传感功能的神经电极，同时提供一种具有生物传感功能的神经电极的适配体，以及其在液相环境中的应用。6.为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：7.一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极，包括以下功能模块：压电基底，叉指电极，适配体；叉指电极和适配体均位于压电基底上；采用压电基底激发出sh-saw，叉指电极可以实现电信号和机械信号的变换，所述适配体用来特异性结合神经递质。8.利用基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极，声波能量在z轴无分量，将其应用于特殊切向的压电基底作为微针体的材料，在脑脊液的液相环境下声波能量不会衰减到液体中，从而在传播路径上有质量负载的增加会引起声波的传播幅度和相位发生变化进而实现神经递质的检测。9.作为本发明所述的一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的优选方案，其中：所述叉指电极包括叉指电极发射端和叉指电极接收端。叉指电极发射端可以将电信号变换为机械信号，可实现电-机械信号的变换，发射机械声波向前传播；叉指电极接收端可以将机械信号变换为电信号，可实现机械-电信号的变换，进而实现信号变化的检测。10.作为本发明所述的一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的优选方案，其中：所述神经电极还包括敏感薄膜层。11.作为本发明所述的一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的优选方案，其中：所述敏感薄膜层沉积在叉指电极发射端与叉指电极接收端之间。12.作为本发明所述的一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的优选方案，其中：所述敏感薄膜层用来生长适配体。13.作为本发明所述的一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的优选方案，其中：所述适配体用来特异性结合神经递质。14.作为本发明所述的一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的优选方案，其中：所述适配体的生长方法为：采用mems工艺对压电晶圆进行处理，切割微针，然后在一定温度条件下在敏感层薄膜上生长适配体，该方法降低了适配体的加工成本，次品率低，加工工艺稳定，加工效率大大提升。15.为解决上述技术问题，根据本发明的另一个方面，本发明提供了如下技术方案：16.一种应用于上述基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的适配体。17.作为本发明所述的一种应用于基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的适配体的优选方案，其中：所述适配体的生长方法为：采用mems工艺对压电晶圆进行处理，切割微针，然后在一定温度条件下在敏感层薄膜上生长适配体。18.为解决上述技术问题，根据本发明的另一个方面，本发明还提供了如下技术方案：19.一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极在液相环境中的应用，尤其是在脑脊液的液相环境中的应用。20.本发明的有益效果如下：21.本发明属于生物医用工程领域，具体为一种具有生物传感功能的神经电极，包括压电基底，叉指电极，适配体，采用结构简单的神经电极提高了检测精度，降低加工成本，次品率低，加工工艺稳定，加工效率大大提升；首次将sh-saw与特殊殊切向的压电基底相结合应用于液相环境中，尤其是脑脊液的液相环境中，声波能量在z轴无分量，声波能量不会衰减到液体中，提高了检测精度；在位于叉指电极发射端与叉指电极接收端之间的敏感薄膜层上沉积适配体，用来特异性结合神经递质，信号传递效率及检测精度均得到提高。附图说明22.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。23.图1为本发明sh-saw工作原理示意图；24.图2为本发明sh-saw具有生物传感功能的神经电极。25.附图标号说明：26.1-压电基底，2-叉指电极发射端，3-叉指电极接收端，4-敏感薄膜层，5-适配体，6-叉指电极，7-saw传播方向，8-pad。27.本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。具体实施方式28.下面将结合实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。29.需要说明，若本发明实施例中有涉及方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)，则该方向性指示仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。30.另外，若本发明实施例中有涉及“第一”、“第二”等的描述，则该“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。31.本发明提供一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极，包括压电基底，叉指电极，敏感薄膜层，适配体。具有如下技术效果：32.(1)首次将sh-saw与特殊殊切向的压电基底相结合应用于液相环境中，可以应用在生物体液相环境，也可以应用在生物体组织液的液相环境，尤其是脑脊液的液相环境中，声波能量在z轴无分量，声波能量不会衰减到液体中，采用结构简单的神经电极提高了检测精度，降低加工成本，次品率低，加工工艺稳定，加工效率大大提升。33.(2)在位于叉指电极发射端与叉指电极接收端之间的敏感薄膜层上沉积适配体，用来特异性结合神经递质，信号传递效率及检测精度均得到提高。34.神经电极，又称神经探针，是生物电极中发展最快的领域。几个世纪以来，神经电极是人们研究生物神经系统的工作方式以及治疗其功能紊乱的一个重要工具。一方面，它用来采集生物神经元的动作电信号，发送到外部电子计算机设备用于处理和分析；另一方面，将电子计算机设备的指令信号作用到生物神经元上，实现从外界对生物的信号传送。35.基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极，包括以下功能模块：压电基底1，叉指电极6，适配体5；叉指电极6和适配体5均位于压电基底1上；采用压电基底1激发出sh-saw，叉指电极6可以实现电信号和机械信号的变换，所述适配体5用来特异性结合神经递质。利用基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极，声波能量在z轴无分量，将其应用于特殊切向的压电基底作为微针体的材料，在脑脊液的液相环境下声波能量不会衰减到液体中，从而在传播路径上有质量负载的增加会引起声波的传播幅度和相位发生变化进而实现神经递质的检测。所述sh-saw的激发需要通过特殊切向的压电基底来实现，本发明所述压电基底例如但不限于st-90°x石英、36°y-x litao3、36°y-xlinbo3、128°y-90°x linbo3等。36.所述叉指电极6包括叉指电极发射端2和叉指电极接收端3。叉指电极发射端2可以将电信号变换为机械信号，可实现电-机械信号的变换，发射机械声波向前传播；叉指电极接收端3可以将机械信号变换为电信号，可实现机械-电信号的变换，进而实现信号变化的检测。37.所述神经电极还包括敏感薄膜层4，声表面波生物传感器敏感层的作用是生物反应发生的区域。不仅用来沉积核酸、蛋白等生物样本，也会接触强酸强碱等腐蚀性液体。因此薄膜敏感层4的材料不仅需要其有抗腐蚀的能力，而且还要有良好的生物相容性，石墨烯薄膜材料具有良好的生物相容性、大的比表面积、较强的机械强度等优点，其作为生物传感器敏感层材料具有很大的优势及应用前景，本发明优选但不限于采用石墨烯薄膜材料作为敏感薄膜层，还可以采用一定厚度金属薄膜作为敏感薄膜层，其中，金属薄膜为au层、pt层等。38.适配体的生长方法，采用mems工艺对压电晶圆进行处理，切割微针，然后在一定温度条件下在敏感层薄膜的表面生长适配体，其中，适配体是分子自由生长形成的，多个适配体呈不规则分布，；其中，采用mems工艺对压电晶圆进行处理具体可以包括：清洗、涂胶，烘干、曝光、显影、磁控溅射金属、剥离多余金属、清洗、烘干。39.实施例140.一种用于基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极的适配体5，生长于沉积在叉指电极发射端2与叉指电极接收端3之间的敏感薄膜层4，所述敏感薄膜层4为单层石墨烯薄膜，适配体5生长方法为：在固定适配体之前，将壳聚糖溶液(质量分数为0.15％)滴在单层石墨烯薄膜表面上并在室温下干燥，以增加单层石墨烯薄膜表面的亲水性。接下来，将4μl溶于乙酸中的戊二醛溶液2.0％(m/m)(40mmol/l，ph＝7.4)滴到经过修饰的sh-saw生物传感器敏感区域的表面，然后将sh-saw生物传感器恒温静置3h以保证壳聚糖中的氨基与戊二醛中的醛基反应形成c＝n键。接着将反应结束后的sh-saw生物传感器用去离子水冲洗以清除敏感区表面残留的试剂，然后将其在室温下干燥。然后将适配体溶液(10nmol/l)泵入sh-saw生物传感器的敏感区，使末端修饰氨基的适配体可以通过c＝n键结合到戊二醛的醛基上，然后再用去离子水洗涤该sh-saw生物传感器敏感区域以除去未反应的适配体，最后将其静置待用。41.实施例242.一种基于sh-saw具有生物传感功能的神经电极，包括以下功能模块：压电基底1，叉指电极6，单层石墨烯薄膜，实施例1制备的适配体5。叉指电极6包括叉指电极发射端2和叉指电极接收端3。叉指电极发射端2可以将电信号变换为机械信号，可实现电-机械信号的变换，发射机械声波向前传播；叉指电极接收端3可以将机械信号变换为电信号，可实现机械-电信号的变换，进而实现信号变化的检测。所述适配体5用来特异性结合神经递质。将实施例2所述神经电极利用氩气进行彻底干燥，接下来将干燥后的神经电极放置于生物传感器检测池中并保持密闭状态。将检测池的sma转接头通过同轴线连接至矢量网络分析仪并通过对应的生物传感器监测软件实时观察其相位信号变化，然后使该神经电极在气相条件下运行超过10min。当确认其相位信号在此时间段内保持稳定不变后，通过微流泵将pbs溶液以恒定的速度泵入该神经电极的敏感区。当其相位信号保持稳定不变后，再利用微流泵将该申请电极敏感区的pbs溶液匀速泵出，观察其相位信号恢复能力及液相-气相变化条件下的相位稳定性。其中该神经电极在气相条件下相位信号一直维持在基线水平，上下浮动不超过0.1°。当将pbs溶液泵入敏感区后，该神经电极的相位信号并没有产生漂移现象。此现象说明当该神经电极敏感区无质量负载时，外界条件对其相位信号的影响微乎其微。因此，在后续的检测过程中，相位信号漂移确系表面的质量负载变化引起。当pbs溶液被泵出敏感区后，该神经电极的相位几乎与初始值持平且依然能够保持稳定(相位上下浮动《0.1°)。本实施例神经电极在气相/液相条件下均具有良好的相位稳定性。43.以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。









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