一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法。背景技术：2.弗雷拉纳fluralaner是一种异噁唑啉类的杀虫剂和杀螨剂，通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。氟雷拉纳与狄氏剂不具有交叉耐药性，是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。3.4-溴-2-甲基苯甲酸作为弗雷拉纳的重要性中间体，在弗雷拉纳药物生产过程中的成本和质量控制起到重要作用。目前文献报道的4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种。4.专利wo2017034994报道了以(4-溴-2-甲基苯基)甲醇为原料合成，该方法原料不易得，价格昂贵，不利于产业化。5.专利cn112441907报道了以4-溴-1,2-二甲苯为原料，贵金属催化下氧化合成目标产物。此工艺原料易得，但是选择性较差，收率较低，主产物收率只有43％，且氧化过程生成多种副产物，难于分离，不利于产业化，成本高。6.2018年chiarelli等报道了以4-溴-2-甲基苯腈原料，制备目标产物。此方案操作简便，然而所用氰化物毒性大、昂贵不易得。技术实现要素：7.针对现有技术问题，本发明的目的在于提供一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法，原料廉价易得、没有使用贵金属催化剂，避免了剧毒氰化物的使用，整个生产过程操作简便，利于产业化。8.为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于：以3-甲基苯胺为原料，首先与三氯氧磷进行甲酰化生成2-甲基-4-氨基苯甲醛，再与盐酸羟胺发生反应生成肟，肟脱水得到2-甲基-4-氨基苯腈，接着2-甲基-4-氨基苯腈水解得到2-甲基-4-氨基苯甲酸，最后桑德迈尔溴代反应得到4-溴-2-甲基苯甲酸，反应式为：9.上述方案中，3-甲基苯胺与三氯氧磷甲酰化反应的操作步骤为：10.氮气保护下，在反应容器中加入反应溶剂，控制温度0-5℃，向上述体系中滴加三氯氧磷，滴加完毕，在0-5℃下继续搅拌反应1h，控制温度0-5℃下分批加入3-甲基苯胺，加完后，升温至60-65℃反应5-6h，检测至原料消失，冷却至室温，控制温度0-5℃加入冰水，调节ph8-9，过滤，滤饼水洗，干燥，得到黄色固体。11.所述反应溶剂为dmf或乙醇，所述3-甲基苯胺与三氯氧磷的摩尔比为1:1-1.5。12.控制温度在0-5℃下反应，选择向体系中滴加三氯氧磷，减少副反应的产生，使得选择性的在氨基的对位发生反应，溶剂选择dmf或乙醇，一方面能达到反应的温度要求，另一方面dmf和乙醇能与水互溶，产物不溶于水，在后续处理时直接加水就能将产物冲出来，就可实现产物的结晶过滤，操作简单，适合工业化生产。该步骤的收率能达到87％以上，产品的纯度99.5％。13.上述方案中，2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺的反应步骤为：在反应容器中依次加入2-甲基-4-氨基苯甲醛、溶剂、盐酸羟胺，加料完毕，升温回流3-4h，反应完全，冷却至0-5℃，继续搅拌至结晶完全，过滤，滤饼用溶剂清洗，干燥得到产品。所述2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1-1.2，所述溶剂为乙醇或dmf。选择0-5℃反应，降低副反应，同理，选择乙醇和dmf作为溶剂，使得后续的操作更简单，不需要蒸馏除去溶剂后结晶产品，并且收率高，能达到95％以上，纯度99.8％。14.上述方案中，肟脱水得到2-甲基-4-氨基苯腈的步骤为：在反应容器中加入肟、甲酸、甲酸钠，升温至100℃反应3-4h，反应完后冷却至室温，减压浓缩除掉甲酸，向体系中加入水，继续搅拌结晶，过滤，滤饼水洗，干燥得到2-甲基-4-氨基苯腈。所述肟与甲酸钠的摩尔比为1:1.5-2。该步骤通过条件的设置，反应收率能达到93％以上，产品纯度99.8％。15.上述方案中，2-甲基-4-氨基苯腈水解得到2-甲基-4-氨基苯甲酸的步骤为：在反应容器中加入2-甲基-4-氨基苯腈、水和氢氧化钠，升温至回流反应6-8h，反应完后，冷却至室温，用盐酸调节ph3-4，在0-5℃在继续搅拌结晶，过滤，滤饼水洗，干燥得到2-甲基-4-氨基苯甲酸。16.所述2-甲基-4-氨基苯腈与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5-2。通过条件的严格控制，副反应少，该步骤收率能达到96％，纯度99.3％。17.上述方案中，所述桑德迈尔溴代反应为：在反应容器中加入2-甲基-4-氨基苯甲酸、氢溴酸、水搅拌溶清，降温至0-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，继续搅拌1h左右，控制温度0-5℃，加入溴化铜水溶液，加毕，升至室温搅拌至反应完全，过滤，滤饼水洗，干燥得到产品。18.所述2-甲基-4-氨基苯甲酸与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5，所述2-甲基-4-氨基苯甲酸与溴化铜的摩尔比为1:1.1-1.4。该步骤为经典人名反应，本发明通过条件的控制，收率高达88％，最终产品的纯度大于99.5％19.有益效果：20.1)本发明所使用的原材料以3-甲基苯胺原材料易得，价格才10元左右一公斤，成本低。反应过程中所使用的三氯氧磷、盐酸羟胺、甲酸钠、氢氧化钠、亚硝酸钠、溴化铜等都是常规试剂，成本低，易得，毒副作用小。21.2)本发明的整个工艺步骤中，所使用到的溶剂为乙醇、dmf、甲酸和大量的水，都是常规溶剂，成本低，毒副作用小，方便处理。22.3)本发明通过工艺路线的精心设计，不仅所选择的原材料廉价易得，毒副作用小，并且整个反应操作容易，所用设备只需要常规的反应釜，不需要特殊设备，特殊试剂，容易实现工厂化生产。23.4)本发明通过反应路线的各个步骤的条件的精心设计，各个步骤的收率高，纯度高，总收率高，产品质量好，成本低，无废气、固废排放，有利于环境保护。具体实施方式24.下面将结合实施例，对本发明做进一步的描述。25.本发明的反应式为：[0026][0027]实施例1[0028]化合物2的合成[0029][0030][0031][0032]反应操作[0033]氮气保护下，于2l三口烧瓶中加入dmf 600ml。控制温度在0-5℃，向上述体系中滴加三氯氧磷343g。滴加毕在0-5℃下继续搅拌1小时。控制温度在0-5℃,分批加入化合物1 200g。加料毕，移除冷泵。升温到60-65℃保温反应5-6小时，tlc(pe:ea＝3:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。控制温度在0-5℃，搅拌下将上述体系倒入2l冰水中。10％氢氧化钠调ph8-9。过滤，滤饼水洗得到黄色固体。40℃真空干燥8小时得到黄色固体220g,收率87％，纯度99.5％。[0034]实施例2[0035]化合物2的合成[0036][0037]氮气保护下，于2l三口烧瓶中加入乙醇600ml。控制温度在0-5℃，向上述体系中滴加三氯氧磷315g。滴加毕在0-5℃下继续搅拌1小时。控制温度在0-5℃,分批加入化合物1 200g。加料毕，移除冷泵。升温到60-65℃保温反应5-6小时，tlc(pe:ea＝3:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。控制温度在0-5℃，搅拌下将上述体系倒入2l冰水中。10％氢氧化钠调ph8-9。过滤，滤饼水洗得到黄色固体。40℃真空干燥8小时得到黄色固体216g,收率85.4％，纯度99.5％。[0038]实施例3[0039]化合物2的合成[0040][0041]氮气保护下，于2l三口烧瓶中加入dmf600ml。控制温度在0-5℃，向上述体系中滴加三氯氧磷430g。滴加毕在0-5℃下继续搅拌1小时。控制温度在0-5℃,分批加入化合物1 200g。加料毕，移除冷泵。升温到60-65℃保温反应5-6小时，tlc(pe:ea＝3:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。控制温度在0-5℃，搅拌下将上述体系倒入2l冰水中。10％氢氧化钠调ph8-9。过滤，滤饼水洗得到黄色固体。40℃真空干燥8小时得到黄色固体218g,收率86.2％，纯度99.5％。[0042]实施例4[0043]化合物3的合成[0044][0045][0046]反应操作[0047]于2l三口烧瓶中,依次加入化合物2 200g、乙醇800ml、盐酸羟胺103g，加料毕升温回流3-4小时，tlc(pe:ea＝2:1)检测直到原料消失为止。冷却到0-5℃继续搅拌半小时。过滤。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体211g，收率95％，纯度99.8％。[0048]实施例5[0049]化合物3的合成[0050][0051][0052]反应操作[0053]于2l三口烧瓶中,依次加入化合物2 200g、dmf800ml、盐酸羟胺123.6g，加料毕升温回流3-4小时，tlc(pe:ea＝2:1)检测直到原料消失为止。冷却到0-5℃继续搅拌半小时。过滤。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体208g，收率93.6％，纯度99.8％。[0054]实施例6[0055]化合物4的合成[0056][0057]物料配比[0058]物料名称分子量摩尔量分子比投料量单价(公斤)化合物3150.081.33mol1200g 甲酸钠68.012mol1.5136g 甲酸ꢀꢀꢀ800ml [0059]反应操作[0060]于2l三口烧瓶中,依次加入化合物3 200g、甲酸800ml,、甲酸钠136g。升温到100℃反应3-4小时，tlc(pe:ea＝3:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。减压浓缩除掉甲酸。向上述体系加入自来水2l，继续搅拌1小时。过滤，滤饼水洗。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体163g，收率93％，纯度，99.8％，h nmr(300mhz，dmso-d6):2.28(3h,s),6.04(2h,bs),6.44(1h,m),6.48(1h,m),7.31(1h,m)。[0061]实施例7[0062]化合物4的合成[0063]物料配比[0064]物料名称分子量摩尔量分子比投料量单价(公斤)化合物3150.081.33mol1200g 甲酸钠68.012.66mol2180.8g 甲酸ꢀꢀꢀ800ml [0065]反应操作[0066]于2l三口烧瓶中,依次加入化合物3 200g、甲酸800ml,、甲酸钠180.8g。升温到100℃反应3-4小时，tlc(pe:ea＝3:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。减压浓缩除掉甲酸。向上述体系加入自来水2l，继续搅拌1小时。过滤，滤饼水洗。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体158g，收率90.7％，纯度，99.8％，h nmr(300mhz，dmso-d6):2.28(3h,s),6.04(2h,bs),6.44(1h,m),6.48(1h,m),7.31(1h,m)。[0067]实施例8[0068]化合物5的合成[0069][0070]物料配比[0071][0072]反应操作[0073]于1l三口烧瓶中,依次加入化合物4 132g、自来水600g、氢氧化钠60g。升温到回流保温反应6-8小时，tlc(pe:ea＝1:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。搅拌下滴加10％盐酸调节ph3-4。在0-5℃下继续搅拌1小时。过滤，滤饼水洗。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体145g，收率96％，纯度99.3％。hnmr(300mhz,cd3od)7.80(d,j＝8.4hz,1h,h6),7.48(s,1h,h3),7.42(d,j＝8.4hz,1h,h5),2.56(s,3h,ch3)[0074]实施例9[0075]化合物5的合成[0076]物料配比[0077][0078][0079]反应操作[0080]于1l三口烧瓶中,依次加入化合物4 132g、自来水600g、氢氧化钠80g。升温到回流保温反应6-8小时，tlc(pe:ea＝1:1)检测直到原料消失为止。冷却到室温。搅拌下滴加10％盐酸调节ph3-4。在0-5℃下继续搅拌1小时。过滤，滤饼水洗。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体146g，收率96.6％，纯度99.3％。hnmr(300mhz,cd3od)7.80(d,j＝8.4hz,1h,h6),7.48(s,1h,h3),7.42(d,j＝8.4hz,1h,h5),2.56(s,3h,ch3)[0081]实施例10[0082]化合物6的合成[0083][0084]物料配比[0085][0086]反应操作[0087]于2l三口烧瓶中,依次加入化合物5 100g,氢溴酸300ml,自来水500ml,搅拌溶清。降温到0-5℃。控制温度在0-5℃缓慢滴加亚硝酸钠54.8g的水溶液120ml(滴加时间大约1小时)。滴加毕，在0-5℃继续搅拌1小时。控制温度在0-5℃，向上述体系加入溴化铜162g的水溶液400ml。加料毕，自然升温到室温继续搅拌过夜。过滤，滤饼水洗。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体124g，收率88％，纯度99.5％。h-nmr(300mhz,dmso-d6,)11.79(1h,brs,cooh),7.63(1h,dd,j＝9.2,2.8hz,c6-h),6.38(2h,m,c3,5-h),2.41(3h,s,ch1)。[0088]实施例11[0089]化合物6的合成[0090]物料配比[0091][0092]反应操作[0093]于2l三口烧瓶中,依次加入化合物5 100g、氢溴酸300ml、自来水500ml，搅拌溶清。降温到0-5℃。控制温度在0-5℃缓慢滴加亚硝酸钠68.3g的水溶液120ml(滴加时间大约1小时)。滴加毕，在0-5℃继续搅拌1小时。控制温度在0-5℃，向上述体系加入溴化铜206g的水溶液400ml。加料毕，自然升温到室温继续搅拌过夜。过滤，滤饼水洗。60℃鼓风干燥4小时得到黄色固体126g，收率89.4％，纯度99.5％。h-nmr(300mhz,dmso-d6,)11.79(1h,brs,cooh),7.63(1h,dd,j＝9.2,2.8hz,c6-h),6.38(2h,m,c3,5-h),2.41(3h,s,ch1)。[0094]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。









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