达格列净原料药的粒径测定方法与流程

测量装置的制造及其应用技术1.本发明涉及药物分析的技术领域，特别是涉及一种达格列净原料药的粒径测定方法。背景技术：2.达格列净(dapagliflozin)是全球首个上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodiumglucose co-transporter2，sglt2)抑制剂，由美国bristol-myers squibb公司和瑞典astrazeneca公司联合开发。2012年11月达格列净片作为新型降糖药由ema批准上市，用于治疗2型糖尿病(t2dm)，2014年1月获美国fda批准上市，2017年3月在中国批准上市，并于2021年3月增加了治疗心力衰竭的适应症。3.达格列净原料药为达格列净丙二醇一水合物，其化学名为(1s)-1,5-酐-1-c-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-d-葡萄糖醇与(2s)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)，分子结构为：[0004][0005]达格列净丙二醇一水合物为白色至类白色粉末，不具有引湿性，在甲醇中易溶。该原料药团聚现象明显，故需要在生产前对其进行粉碎，且为保证制剂批次间所含原料药粒径的一致性，需要对粉碎后的原料药的粒径进行测定。[0006]有方法采用光散射法中的湿法测定法测定达格列净粒度分布，该方法将达格列净悬浮于水中制得悬浮液后进行测定。但达格列净丙二醇一水合物并不适宜分散在水中，原因在于达格列净丙二醇一水合物在水中可少量溶解，并且在水中易丢失结晶水。然而在其他有机溶剂中，则有分散不均匀的风险。同时，在进行其他分散介质的探索时，发现粒径测定方法还存在重复性较差，中间精密度不高的问题。技术实现要素：[0007]基于此，本技术提供一种重复性好、中间精密度高的达格列净原料药的粒径测定方法。[0008]本技术提供一种达格列净原料药的粒径测定方法，包括如下步骤：[0009]取待测达格列净原料药，进样至粒度仪进行粒径测定；[0010]其中，所述粒度仪为激光粒度仪，料斗间隙为1.2mm～1.8mm，分散气压为2bar～3.5bar；[0011]进样采用的进样器为干法进样器，进样量为220mg～350mg，进样速度为25％～35％。[0012]在其中一个实施例中，粒度仪的测量时间为8s～14s。[0013]在其中一个实施例中，所述测量时间为10s。[0014]在其中一个实施例中，所述进样量为300mg。[0015]在其中一个实施例中，所述进样速度为30％。[0016]在其中一个实施例中，所述分散气压为3.5bar。[0017]在其中一个实施例中，所述分散气压为2.5bar。[0018]在其中一个实施例中，所述料斗间隙为1.5mm。[0019]在其中一个实施例中，所述干法进样器为areo s干法进样器。[0020]在其中一个实施例中，所述激光粒度仪为马尔文mastersizer3000激光粒度仪。[0021]在其中一个实施例中，所述达格列净原料药为达格列净丙二醇一水合物。[0022]上述达格列净原料药的粒径测定方法，在结合激光粒度仪与干法进样的基础上，通过对进样量、料斗间隙、进样速度、压力等多方面的参数进行了综合优化，得到了一种重复性好、中间精密度高的测定方法，符合药典对于原料药粒径测定的控制要求。[0023]另外，该方法操作简便易行，避免了湿法测定粒径方法中溶液配制等复杂操作，能够有效提高研发、生产的效率，保证达格列净制剂的均一性，为达格列净制剂研究提供了可靠的质量控制技术手段。具体实施方式[0024]以下结合具体实施例对本技术的达格列净原料药的粒径测定方法作进一步详细的说明。本技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本技术公开内容理解更加透彻全面。[0025]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本技术的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本技术。[0026]本文中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。[0027]本技术中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。[0028]本技术中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。[0029]本技术中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。[0030]本技术中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。[0031]本技术中的粒径即指颗粒的大小，又称“粒度”或者“直径”。当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体(或组合)最相近时，就把该球体的直径(或组合)作为被测颗粒的等效粒径(或粒度分布)。d90粒径是分布曲线中累积分布为90％时的最大颗粒的等效直径，其物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。[0032]本技术提供一种达格列净原料药的粒径测定方法，包括如下步骤：[0033]取待测达格列净原料药，进样至粒度仪进行粒径测定；[0034]其中，所述粒度仪为激光粒度仪，料斗间隙为1.2mm～1.8mm，分散气压为2bar～3.5bar；[0035]进样采用的进样器为干法进样器，进样量为220mg～350mg，进样速度为25％～35％。具体地，所述进样量包括但不限于：220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg。[0036]在其中一些示例中，所述进样量为260mg～340mg。进一步地，所述进样量为280～320mg。更进一步地，所述进样量为300mg。[0037]具体地，所述进样速度包括但不限于：25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％。[0038]在其中一些示例中，所述进样速度为26％～34％。进一步地，所述进样速度为28％～32％。更进一步地，所述进样速度为30％。[0039]在其中一些示例中，所述粒度仪的测量时间为8s～14s。[0040]具体地，所述测量时间包括但不限于：8s、9s、10s、11s、12s、13s、14s。[0041]在其中一些示例中，所述测量时间为9s～13s。进一步地，所述测量时间为10s。[0042]具体地，所述分散气压包括但不限于：2.0bar、2.1bar、2.2bar、2.3bar、2.4bar、2.5bar、2.6bar、2.7bar、2.8bar、2.9bar、3.0bar、3.1bar、3.2bar、3.3bar、3.4bar、3.5bar。[0043]在其中一些示例中，所述分散气压为2.5bar～3.5bar。进一步地，所述分散气压为3.5bar。进一步地，所述分散气压为2.5bar。[0044]具体地，所述料斗间隙包括但不限于：1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm。[0045]在其中一些示例中，所述料斗间隙为1.3mm～1.7mm。进一步地，所述料斗间隙为1.5mm。[0046]另外，在其中一些示例中，所述干法进样器为areo s干法进样器。[0047]在其中一些示例中，所述激光粒度仪为马尔文mastersizer3000激光粒度仪。[0048]在其中一些示例中，所述达格列净原料药为达格列净丙二醇一水合物，其具有如下所示结构特征：[0049][0050]以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例和对比例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售，所涉及到的工艺，如无特殊说明，均为本领域技术人员常规选择或按照制造厂商所建议的条件。[0051]粒径测定仪器：马尔文mastersizer3000激光粒度仪。[0052]进样器：areo s干法进样器。[0053]在确定原料药粒径测定方法时，接受标准(usp429粒度测定方法)：大于10μm的物质，d50的rsd≤10％，d10和d90的rsd≤15％；小于10μm的物质，d50的rsd≤20％，d10和d90的rsd≤30％。[0054]实施例1[0055]本实施例为一种达格列净原料药的粒径测定方法，步骤如下：[0056]打开马尔文mastersizer3000激光粒度仪，进样器为areo s干法进样器，设置参数：模式为通用模式，料斗间隙为1.5mm，样品测量时间为10s，进样速度为30％，分散气压为3.5bar。[0057]样品测量：将300mg粉碎后的达格列净丙二醇一水合物原料药(以下简称原料药样品)加入样品斗中，背景测量结束后，测量样品粒径。同批次平行测定3组原料药样品。[0058]结果如下表1所示。[0059]表1[0060][0061]由表1可知，该测定方法测得的粒径的rsd符合可接受标准。[0062]实施例2[0063]本实施例为一种达格列净原料药的粒径测定方法，步骤同实施例1，参数设置如下：[0064]称取原料药样品300mg，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，分散气压2.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。同批次平行测定3组原料药样品。[0065]结果如下表2所示。[0066]表2[0067][0068]由表2可知，其他参数不变，压力为2.5bar时，测得的粒径的rsd符合可接受标准。[0069]实施例3重复性验证[0070]参照实施例1的测定方法，称取原料药样品约300mg，共6份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，分散气压3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0071]结果如下表3所示。[0072]表3[0073][0074]实验结果表明，该测定方法，rsd均符合可接受标准，即重复性良好。[0075]实施例4中间精密度验证[0076]由另一人员称取原料药样品约300mg，共6份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，分散气压3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0077]测定结果如下表4～5所示：[0078]表4[0079][0080]表5合并测定结果[0081][0082]实验结果表明，另一人员在不同时间用相同方法测定6份样品，rsd均符合可接受标准；合并测定结果发现，rsd仍符合可接受标准，故所确定方法的中间精密度良好。[0083]对比例[0084]对实施例1的达格列净原料药的粒径测定方法中的进样量、料斗间隙、进样速度、分散气压、测量时间进行了不同的调整，进行了下述对比例实验：[0085]对比例1：称取原料药样品约100mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，压力3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0086]对比例2：称取原料药样品约200mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，压力3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0087]对比例3：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙1.0mm，进样速度30％，压力3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0088]对比例4：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙2.0mm，进样速度30％，压力3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0089]对比例5：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度20％，压力3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0090]对比例6：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度40％，压力3.5bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0091]对比例7：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，压力4.0bar，测量时间10s，测定样品粒径。[0092]对比例8：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，压力3.5bar，测量时间5s，测定样品粒径。[0093]对比例9：称取原料药样品约300mg，共3份，设置料斗间隙1.5mm，进样速度30％，压力3.5bar，测量时间15s，测定样品粒径。[0094]其测试结果如下表6所示：[0095]表6[0096][0097][0098]上述实验结果表明：[0099](1)对于加样量：当加样量为100mg时，d90的rsd超出可接受标准；加样量为200mg时，d90的rsd达到上限。[0100](2)对于料斗间隙：当料斗间隙为1.0mm和2.0mm时，d90的rsd超出可接受标准，且料斗间隙过大，会导致样品浓度过大，因多次散射使测得的粒度偏小。[0101](3)对于进样速度：当进样速度为20％和40％时，d90的rsd超出可接受标准。[0102](4)对于压力：当压力为4.0bar时，d90的rsd超出可接受标准。[0103](5)对于测量时间：当测量时间为5s和15s时，d90的rsd超出可接受标准。[0104]由上可知，干法测定达格列净粒径时，加样量、料斗间隙、进样速度、分散压力、测量时间均会明显影响原料药粒径的测定。本技术通过对进样量、料斗间隙、进样速度、压力、测定时间等多方面的参数进行了综合优化，得到了一种重复性好、中间精密度高的测定方法。[0105]以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。[0106]以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。









图片声明：本站部分配图来自人工智能系统AI生成,觅知网授权图片,PxHere摄影无版权图库。本站只作为美观性配图使用,无任何非法侵犯第三方意图,一切解释权归图片著作权方,本站不承担任何责任。如有恶意碰瓷者,必当奉陪到底严惩不贷!




内容声明：本文中引用的各种信息及资料（包括但不限于文字、数据、图表及超链接等）均来源于该信息及资料的相关主体（包括但不限于公司、媒体、协会等机构）的官方网站或公开发表的信息。部分内容参考包括:(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供参考使用,不准确地方联系删除处理！本站为非盈利性质站点,发布内容不收取任何费用也不接任何广告!




免责声明：我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本文部分文字与图片资源来自于网络，部分文章是来自自研大数据AI进行生成,内容摘自(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供学习参考,不准确地方联系删除处理!的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!