一种甘露消毒丸中5种成分含量的检测方法及应用与流程

测量装置的制造及其应用技术1.本发明属于中药成分检测的技术领域，涉及一种甘露消毒丸中5种成分含量的检测方法及应用，具体涉及一种甘露消毒丸中5种成分：绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量的检测方法及应用。背景技术：2.甘露消毒丸由11味药组成，分别为藿香、连翘、川贝母、茵陈、射干、豆蔻、木通、黄芩、滑石、石菖蒲和薄荷，具有辛开肺气于上，芳香化湿于中，淡渗利湿于下的特点，全方合用以达清热解毒、芳化淡渗、化浊利湿的功效。临床研究发现甘露消毒丹对流感、流行性腮腺炎、非典型肺炎、呼吸道病毒感染、手足口病等传染病具有良好的治疗作用，实验也证明了其具有广谱抗病毒作用，对流感病毒、柯萨奇病毒、水痘-带状疱疹病毒等均具有一定疗效。3.甘露消毒丸临床研究亦发现其对covid-19安全有效。甘露消毒丸作为一首古名方，首载于《续名医类案》，其载:“雍正癸丑，疫气流行……时毒疠气，必应司天，癸丑湿土气化运行……故凡人之脾胃虚者，乃应其疠气，邪从口鼻皮毛而入，并从湿化者，发热、目黄、胸满、丹疹、泄泻，当察其舌色，或淡白，或舌心干焦者，湿邪犹在气分，甘露消毒丹治之”。与七版诊疗方案中湿热蕴肺证症状相似，陕西的中医药治疗方案中寒湿束表，热郁津伤型，吉林省中医药治疗方案的湿热蕴毒、肺气闭塞和上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识中普通型covid-19患者均推荐使用甘露消毒丹加减。4.甘露消毒丸临床应用较多，疗效显著，但目前缺少其对质量全面控制，收载于2020版《中华人民共和国药典》一部也仅对黄芩苷作了含量测定，其他文献也少于报道其含量测定方法。技术实现要素：5.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种甘露消毒丸中5种成分含量的检测方法及应用，为甘露消毒丸的临床安全用药提供了一定保证。6.为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种甘露消毒丸中5种成分含量的检测方法，包括：将甘露消毒丸加入溶剂溶解后超声提取、过滤，获得的供试品溶液采用超高效液相色谱法(uplc)进行检测，确定供试品溶液中5种指标成分：绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量。7.较佳地，所述绿原酸的cas号为327-97-9，所述连翘酯苷a的cas号为79916-77-1，所述3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸的cas号为89919-62-0，所述黄芩苷的cas号为21967-41-9，所述汉黄芩苷的cas号为51059-44-0。8.较佳地，所述甘露消毒丸呈粉状。9.较佳地，所述溶剂为甲醇。10.较佳地，所述甘露消毒丸加入的质量g与溶剂加入的体积ml之比为0.1:15～25，优选为0.1:20。11.较佳地，所述超声提取的时间为20～40分钟，优选为30分钟。12.较佳地，所述超声提取后要进去冷却。所述冷却至室温，所述室温为20-30℃。13.较佳地，所述过滤为取上清液过滤膜，放弃初滤液后，取续滤液。14.优选地，所述滤膜为0.22μm滤膜。15.较佳地，所述采用超高效液相色谱法(uplc)进行检测，包括以下步骤：16.1)配制对照品溶液：将绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的对照品，加入溶剂溶解并定容，配成对照品溶液；17.2)样品检测：采用超高效液相色谱法(uplc)分别检测供试品溶液和步骤1)中的对照品溶液，比较保留时间进行定性，采用外标法进行定量，确定供试品溶液中绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量。18.优选地，步骤1)中，所述对照品溶液要摇匀、滤过，取续滤液。19.优选地，步骤1)中，所述对照品溶液采用逐级稀释制得。所述逐级稀释采用的对照品储备溶液要置于4℃冰箱避光保存。20.优选地，步骤1)中，所述对照品溶液中绿原酸的含量范围为1.85～23.16μg/ml，连翘酯苷a的含量范围为8.16～102.00μg/ml，3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸的含量范围为1.82～22.73μg/ml、黄芩苷的含量范围为38.10～476.24μg/ml、汉黄芩苷的含量范围为7.84～98.01μg/ml。21.更优选地，所述对照品溶液中绿原酸的含量范围为5μg/ml，连翘酯苷a的含量范围为20μg/ml，3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸的含量范围为5μg/ml、黄芩苷的含量范围为100μg/ml、汉黄芩苷的含量范围为20μg/ml。22.优选地，步骤1)中，所述溶剂为甲醇。23.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法(uplc)中，检测器为二极管阵列检测器(dad)。24.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法中的色谱柱为t3色谱柱。25.更优选地，所述超高效液相色谱法中的色谱柱为watersacquity uplc hss t3色谱柱(柱长为100mm，内径为2.1mm，填料粒径为1.8μm)。26.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法中的检测波长为320～340nm。更优选地，所述检测波长为330nm。27.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法中柱温为30～45℃。更优选地，所述超高效液相色谱法中柱温为40℃。28.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法中的流速为0.1～0.5ml/min。更优选地，所述超高效液相色谱法中的流速为0.4ml/min。29.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法中的进样量为0.5～5μl。更优选地，所述超高效液相色谱法中的进样量为1μl。30.优选地，步骤2)中，所述超高效液相色谱法中，流动相为乙腈-0.05～0.15％磷酸水溶液，其中，a相为乙腈，b相为0.05～0.15％磷酸水溶液；分析时间为32min；梯度洗脱。更优选地，所述超高效液相色谱法中，流动相为乙腈-0.10％磷酸水溶液，其中，a相为乙腈，b相为0.10％磷酸水溶液；分析时间为32min；梯度洗脱。31.上述0.05～0.15％磷酸水溶液为体积百分数为0.05～0.15％的磷酸水溶液。上述0.10％磷酸水溶液为体积百分数为0.10的磷酸水溶液。32.更优选地，所述梯度洗脱的具体程序见表1，为：33.0～3min，a相：b相体积比为10：90-10：90；34.3～14min，a相：b相体积比为10：90-20：80；35.14～20min，a相：b相体积比为20：80-30：70；36.20～23min，a相：b相体积比为30：70-95：5；37.23～26min，a相：b相体积比为95：5-95：5；38.26～27min，a相：b相体积比为95：5-10：90；39.27～32min，a相：b相体积比为10：90-10：90。40.表1[0041][0042][0043]优选地，步骤2)中，所述外标法包括以下步骤：[0044]a)按步骤1)制备一系列不同浓度的对照品溶液，分别进行uplc检测，获得绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积与对应绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量之间线性关系，绘制相应的标准工作曲线，分别计算得到绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的标准工作曲线的回归方程；[0045]b)将供试品溶液进行uplc检测，将获得的绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积，代入步骤a)中相应的绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的标准工作曲线的回归方程，计算得到供试品溶液中绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量。[0046]更优选地，所述标准工作曲线中，以绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积为纵坐标(y轴)，其相应绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量(即浓度)为横坐标(x轴)。[0047]本发明第二方面提供一种甘露消毒丸中多种成分含量的测定方法在甘露消毒丸的质量检测中的用途。[0048]如上所述，本发明提供的一种甘露消毒丸中5种成分含量的检测方法及应用，采用优化条件的前处理和仪器检测方法，对甘露消毒丸中5种活性成分：绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷进行准确的定量定性检测。该种方法操作简单，便于控制，所测定的5种成分的标准曲线在各自范围内线性关系良好，重复性良好、精密度良好、准确度高、稳定性好，可用于多批次样品数据积累，制定合理的含量限度，可真实反映甘露消毒丸中多种主要活性成分的质量差异，确保批次间生产工艺与质量的稳定性，全面完善甘露消毒丸的质量控制体系。附图说明[0049]图1显示为本发明中样品、对照品的色谱图及黄芩、茵陈、连翘的专属性考察色谱图。具体实施方式[0050]下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。[0051]以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。[0052]以下实施例使用的试剂和仪器如下：[0053]1、试剂[0054]样品：甘露消毒丸15批(批号s1-20220201、s2-20220202、s3-20220203、s4-20220204、s5-20220205、s6-20220301、s7-20220311、s8-20220315、s9-20220324、s10-20220325、s11-20220506、s12-20220507、s13-20220509、s14-20220511、s15-20220512)、阴性样品(缺连翘阴性、缺茵陈阴性和缺黄芩阴性)均由上海和黄药业有限公司提供。[0055]对照品：绿原酸(批号110753-202018，质量分数96.1％)、连翘酯苷a(批号111810-202108，质量分数100％)、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸(批号111782-201807，质量分数94.3％)、黄芩苷(批号110715-201821，质量分数95.4％)和汉黄芩苷(批号112002-201702，质量分数98.5％)，以上对照品均购自中国食品药品检定研究院。[0056]试剂：无水甲醇(分析纯ar，国药集团化学试剂有限公司)，乙腈(色谱纯，美国tedia公司)，磷酸(色谱纯，美国tedia公司)，超纯水由milli-q超纯水处理系统制备。[0057]2、仪器[0058]waters acquity uplc h-class超高效液相色谱仪(配有empower 3色谱工作站、四元超高压溶剂管理器、自动进样样品管理器、柱温箱、pdaeλ检测器，美国waters公司)；sb-5200dtd型超声波清洗机(宁波新芝生物科技股份有限公司)；al204和xs205型分析电子天平(梅特勒-托利多mettler toledo仪器上海有限公司)；milli-qadvantage a10超纯水系统(德国默克密理博公司)。[0059]实施例1[0060]1、供试品溶液的制备[0061]取甘露消毒丸粉末样品0.1g，精密称定，置于50ml的离心管中，精密加入甲醇20ml，超声提取30分钟，放冷，取上清液过0.22μm滤膜，取续滤液，即得供试品溶液1#。[0062]2、对照品溶液的制备[0063]取绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的对照品，精密称定，加甲醇溶于100ml容量瓶中定容，配成对照品储备溶液。对照品储备溶液置于4℃冰箱避光保存。[0064]再将对照品储备溶液采用甲醇逐级稀释并定容，配成一系列不同浓度的对照品溶液。一系列不同浓度的对照品溶液中，绿原酸的含量范围为1.85～23.16μg/ml，连翘酯苷a的含量范围为8.16～102.00μg/ml，3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸的含量范围为1.82～22.73μg/ml、黄芩苷的含量范围为38.10～476.24μg/ml、汉黄芩苷的含量范围为7.84～98.01μg/ml。对照品溶液还要摇匀、滤过，取续滤液。[0065]3、测定[0066]采用超高效液相色谱法(uplc)分别检测供试品溶液1#和一系列不同浓度的对照品溶液，比较保留时间进行定性，采用外标法进行定量。即将一系列不同浓度的对照品溶液分别进行uplc检测，获得绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积与对应绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的浓度之间线性关系，绘制相应的标准工作曲线，分别计算得到绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的标准工作曲线的回归方程。再将供试品溶液1#进行uplc检测，将获得的绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积，代入相应的绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的标准工作曲线的回归方程，计算得到供试品溶液1#中绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的浓度。[0067]其中，高效液相色谱法包括以下检测条件：[0068]检测器为二极管阵列检测器(dad)；色谱柱为watersacquity uplc hss t3色谱柱(柱长为100mm，内径为2.1mm，填料粒径为1.8μm)；检测波长为330nm；柱温为40℃；流速为0.4ml/min；进样量为1μl；流动相为乙腈-0.10％磷酸水溶液，其中，a相为乙腈，b相为0.10％磷酸水溶液；分析时间为32min；梯度洗脱。[0069]梯度洗脱的具体程序为：[0070]0～3min，a相：b相体积比为10：90-10：90；[0071]3～14min，a相：b相体积比为10：90-20：80；[0072]14～20min，a相：b相体积比为20：80-30：70；[0073]20～23min，a相：b相体积比为30：70-95：5；[0074]23～26min，a相：b相体积比为95：5-95：5；[0075]26～27min，a相：b相体积比为95：5-10：90；[0076]27～32min，a相：b相体积比为10：90-10：90。[0077]实施例2[0078]1、供试品溶液的制备[0079]取甘露消毒丸粉末样品0.1g，精密称定，置于50ml的离心管中，精密加入甲醇15ml，超声提取20分钟，放冷，取上清液过0.22μm滤膜，取续滤液，即得供试品溶液2#。[0080]2、对照品溶液的制备[0081]取绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的对照品，精密称定，加甲醇溶于100ml容量瓶中定容，配成对照品储备溶液。对照品储备溶液置于4℃冰箱避光保存。再将对照品储备溶液采用甲醇逐级稀释并定容，配成一系列不同浓度的对照品溶液。[0082]对照品储备溶液和一系列不同浓度的对照品溶液中，绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的浓度范围同实施例1中步骤2。[0083]3、测定[0084]采用超高效液相色谱法(uplc)分别检测供试品溶液2#和一系列不同浓度的对照品溶液，比较保留时间进行定性，采用外标法进行定量，得到供试品溶液2#中绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的浓度。具体定量过程同实施例1中步骤3。[0085]其中，高效液相色谱法包括以下检测条件：[0086]检测器为二极管阵列检测器(dad)；色谱柱为watersacquity uplc hss t3色谱柱(柱长为100mm，内径为2.1mm，填料粒径为1.8μm)；检测波长为340nm；柱温为50℃；流速为0.3ml/min；进样量为0.5μl；流动相为乙腈-0.15％磷酸水溶液，其中，a相为乙腈，b相为0.15％磷酸水溶液；分析时间为32min；梯度洗脱。[0087]梯度洗脱的具体程序同实施例1中步骤3。[0088]实施例3[0089]1、供试品溶液的制备[0090]取甘露消毒丸粉末样品0.1g，精密称定，置于50ml的离心管中，精密加入甲醇25ml，超声提取40分钟，放冷，取上清液过0.22μm滤膜，取续滤液，即得供试品溶液3#。[0091]2、对照品溶液的制备[0092]取绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的对照品，精密称定，加甲醇溶于100ml容量瓶中定容，配成对照品储备溶液。对照品储备溶液置于4℃冰箱避光保存。再将对照品储备溶液采用甲醇逐级稀释并定容，配成一系列不同浓度的对照品溶液。[0093]对照品储备溶液和一系列不同浓度的对照品溶液中，绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的浓度范围同实施例1中步骤2。[0094]3、测定[0095]采用超高效液相色谱法(uplc)分别检测供试品溶液3#和一系列不同浓度的对照品溶液，比较保留时间进行定性，采用外标法进行定量，得到供试品溶液3#中绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的浓度。具体定量过程同实施例1中步骤3。[0096]其中，高效液相色谱法包括以下检测条件：[0097]检测器为二极管阵列检测器(dad)；色谱柱为watersacquity uplc hss t3色谱柱(柱长为100mm，内径为2.1mm，填料粒径为1.8μm)；检测波长为320nm；柱温为30℃；流速为0.5ml/min；进样量为2μl；流动相为乙腈-0.05％磷酸水溶液，其中，a相为乙腈，b相为0.05％磷酸水溶液；分析时间为32min；梯度洗脱。[0098]梯度洗脱的具体程序同实施例1中步骤3。[0099]实施例4[0100]取甘露消毒丸粉末样品，采用实施例1中步骤1配制供试品溶液。同时，分别取除去黄芩、茵陈、连翘的甘露消毒丸缺味阴性样品，采用实施例1中步骤1配制阴性供试品溶液。另外，按实施例1中的步骤2中配制对照品溶液，对照品溶液中，绿原酸的含量范围为5μg/ml，连翘酯苷a的含量范围为20μg/ml，3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸的含量范围为5μg/ml、黄芩苷的含量范围为100μg/ml、汉黄芩苷的含量范围为20μg/ml。[0101]将上述供试品溶液、阴性供试品溶液、对照品溶液分别按实施例1中步骤3进行测定，比较保留时间进行定性，具体测试结果见图1。由图1可知，5个色谱峰对供试品无阴性干扰，方法专属性良好。[0102]实施例5[0103]对本发明的甘露消毒丸粉末样品中绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的检测方法进行方法学验证，其性能指标结果如下。[0104]1、线性关系[0105]精密称取绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的对照品适量，按实施例1中步骤2加入甲醇配成一系列不同浓度的对照品溶液。按实施例1中步骤3的色谱条件，精密吸取1μl对照品溶液注入超高效液相色谱仪，以对照品浓度为横坐标(x轴)，以各指标成分的峰面积为纵坐标(y轴)，绘制标准曲线，并使定量限s/n≥10、检测限s/n≥3，计算获得绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的标准回归方程、相关系数、线性范围、定量限、检测限，具体结果见表2。[0106]根据表2可知，5个指标成分在各自进样质量浓度范围内线性关系良好，说明本发明方法线性范围广，准确度高。[0107]表2[0108][0109]2、稳定性[0110]取批号210901的甘露消毒丸粉末样品，按实施例1中步骤1制备获得供试品溶液，按实施例1中步骤3的色谱条件，分别在2h、4h、8h、12h、24h、36h进样分析，记录绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积数据。结果表明，绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的色谱峰面积在36h内的rsd均小于1.65％，表明供试品溶液在36h内检测对结果无影响，稳定性良好。[0111]3、精密度[0112]取实施例1中步骤2配制的任一对照品溶液，按实施例1中步骤3的色谱条件，分别连续进样分析6次，记录绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的峰面积数据。结果表明，5个成分连续6次进样的峰面积rsd均小于1.04％，表明仪器精密度良好。[0113]4、重复性[0114]取批号20220201的甘露消毒丸粉末样品，精密称定6份，按实施例1中步骤1平行制备获得6份供试品溶液，按实施例1中步骤3的色谱条件进行测定，记录绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的峰面积数据，计算含量。结果表明，5个指标成分的含量rsd均小于2.46％，表明方法重复性良好。[0115]5、加标回收率[0116]称取9份已知浓度的甘露消毒丸粉末样品(批号210901)，精密称定，分别加入低、中、高3个质量浓度的实施例1中步骤2配制的任一对照品溶液(分别相当于原有质量分数的50％、100％、150％)，每一质量浓度取3份，按实施例1中步骤1制备获得供试品溶液，并按实施例1中步骤3的色谱条件，分别进样分析，根据测得量和加入量计算各成分的加样回收率和rsd，结果见表3。由表3可知，5个成分的平均回收率为97.27～100.76％，rsd为1.43～2.94％，表明方法的准确度良好。[0117]表3加标回收试验结果(n＝3)[0118][0119][0120]实施例6[0121]取不同批号的甘露消毒丸样品15批，按实施例1中步骤1制备获得供试品溶液，并按实施例1中步骤3的色谱条件，分别进样分析，分别计算绿原酸、连翘酯苷a、3,5-o-二咖啡酸酰基奎宁酸、黄芩苷、汉黄芩苷的含量，结果见表4。[0122]由表4可知，15批甘露消毒丸样品，批次间相对稳定，5种成分的rsd均未超过10％，最大的rsd仅为6.99％。[0123]表4样品含量测定结果[0124][0125][0126]综上所述，本发明提供的一种甘露消毒丸中5种成分含量的检测方法及应用，线性关系良好，重复性良好、精密度良好、准确度高、稳定性好，可真实反映甘露消毒丸中多种主要活性成分的质量差异，确保批次间生产工艺与质量的稳定性，全面完善甘露消毒丸的质量控制体系。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。[0127]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。









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