一种胃镜检查中防絮凝祛泡剂配方的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本技术涉及消化科检查领域，具体涉及胃镜检查领域。背景技术：2.胃镜检查已成为诊断早期胃癌及胃癌前病变最直接的诊断手段及标准。由于人体食道、胃腔积聚有大量泡沫、粘液、干扰了内镜下观察效果，降低了黏膜组织病变的形态、范围的特点的观察，可能导致遗漏细微病灶，影响癌前病变及早癌检出。本研究由内镜医生评估胃镜检查过程中胃底、胃体、胃窦的黏膜可视度，并分为 a、b、c、d 四 个等级。（a 级：胃窦、胃体、胃底均无泡沫，视野清晰、胃内无白色絮状物及凝块；b 级： 胃窦或胃体少许泡沫、视野尚清晰、胃内无白色絮状物及凝块；c 级：胃窦、胃体或胃 底散在泡沫，胃内有少量白色絮状物及凝块需胃镜下用西甲硅油乳剂加碳酸氢钠溶液稀释后《50m冲洗；d 级： 胃窦、胃体、胃底多量泡沫，大量白色絮状结块附壁需用西甲硅油乳剂加碳酸氢钠溶液稀释后》50ml充分冲洗才能看清视野。）黏膜可视度达 a、b 级为满意，c、d 级及絮状结块为不满意。3.为了检查结果精准，需要患者在胃镜检查术前服用祛泡剂，西甲硅油乳剂是目前临床常用的祛泡剂，用西甲硅油的目的是去除泡沫，西甲硅油去泡沫的原理是改变胃粘液气泡的表面张力使气泡被分解吸收。据临床大量使用后发现每人200mg /人, 400mg /人, 600mg /人低、中、高剂量西甲硅油乳剂在ph1.0（相当于胃酸ph）酸性浓度下均可发生絮凝。严重影响内镜下食道、胃粘膜可视度。临床近三年使用碳酸氢钠溶解后的链霉蛋白酶可以去除胃内粘膜附着的粘液。链霉蛋白酶是灰色链霉菌产生的蛋白水解酶，其作用原理为切断胃粘液中糖蛋白的肽键，使其粘度降低后溶解提高胃镜检查的清晰度。4.各医院文献报道三种成品药物混合使用的比例为200mg /人, 400mg /人, 600mg /人、800mg /人、1200mg/人的低、中、高剂量西甲硅油乳剂；链霉蛋白酶颗粒20000u/人；碳酸氢钠散1g/人；温水比例30-50ml,勾兑水温度40度左右；我们曾按文献报道的药物比例调制祛泡剂，观察600余例发现53%的患者胃内出现不同程度白色絮状沉淀物絮凝结块附壁且难以冲洗，严重影响内镜下粘膜可视度，可视度评分为c、d级，延长了胃镜检查时间，还可能导致降低胃内微小病灶及癌前病变、早癌的检出率。5.《西甲硅油联合链霉蛋白酶在胃癌目标筛查人群胃镜检查中的应用》（临床合理用药2021年2月14卷第2期中第88-89页，）、《链霉蛋白酶+西甲硅油对无痛胃镜检查效果的影响》（中国内镜杂志网络首发论文2021年5月17日）、《链霉蛋白酶+西甲硅油+碳酸氢钠溶液配制后放置不同时间口服对胃镜检查质量的影响》（中国内镜杂志网络首发论文2020年3月30日）文献报道：对于患者而言，在胃镜检查过程中都会有影响检查结果的因素，在采用链霉蛋白酶+西甲硅油+碳酸氢钠混合溶液让患者在胃镜检查术前服用，胃内清洁剂现用现配或者在放置1小时内口服可以明显提高胃镜视野清晰度，提高微小病灶的检出率；但是清洁剂放置时间超过1 小时或者更长时间后口服，胃镜视野清晰度和微小病灶检出率明显降低。这三篇文章仅仅是指出术前服用后可以有效清除气泡、粘液。但发明人根据上述文章的物质量进行配比使用后发现至少有53%的患者在食道及胃中出现白色絮凝结块沉淀附壁现象，严重影响患者胃粘膜可视度。但是在上述文章中均未描述絮凝情况、且图片也未能反应出术前服用按此配比药物后的情况，故这三份文献中的a、b、c、d等级结果评分与本研究结果存在差异；且与西甲硅油乳剂生产厂家对其药品配方改变后在酸性环境下ph1.0时聚二甲基硅氧烷（pdms）可形成沉淀物而出现絮凝的异议处理的复议不符合。技术实现要素：6.发明目的：消除胃镜检查中的白色絮状凝块、消除胃腔中泡沫、粘液，同时抑制泡沫在检查前、检查中再次生成。7.技术方案：一种胃镜检查中防絮凝祛泡剂配方,包括西甲硅油400mg、链霉蛋白酶20000u-24000u、弱碱性物质1.6g-2.0g，30℃-35℃水30ml。8.进一步优化：弱碱性物质为碳酸氢钠。9.进一步优化：还包括木糖醇1.0g-1.3g。10.进一步优化：还包括木糖醇1.2g或1.2g。11.进一步优化：链霉蛋白酶22000u。12.进一步优化：碳酸氢钠1.7g或1.8g或1.9g。13.进一步优化：水温为32℃-35℃。14.一种胃镜检查中防絮凝祛泡剂配方配制方法，其特征在于，s1，将碳酸氢钠散加入温水中，轻度搅拌；碳酸氢钠散与温水体积比0.0533g/ml~0.067g/ml;形成步骤s1的液体。15.s2，在s1的基础上，加入链霉蛋白酶颗粒，碳酸氢钠散水溶液中轻度搅拌均匀直至完全溶解。16.s3，在s2的基础上，加入西甲硅油，充分搅匀混合后,最后加入木糖醇；合成祛泡剂混合液。17.进一步优化：s1，将碳酸氢钠散按1.6g-2.0g加入30℃-35℃的30 ml温水中，轻度搅拌均匀待溶解；s2，在s1的基础上，加入链霉蛋白酶颗粒20000uꢀ‑24000u于碳酸氢钠散水溶液中轻度搅拌均匀直至完全溶解；s3，在s2的基础上，加入西甲硅油400mg，充分搅匀混合后,最后加入木糖醇1.0g-1.3g； 合成祛泡剂混合液。18.有益效果：1、适用于范围更广，所有胃镜检查的患者于术前5－60分钟服用此配方祛泡剂后无1例出现絮凝现象且祛泡及抑泡能力无衰减。而既往技术使用时特别是用于胃内环境偏酸患者，基本上都会导致祛泡剂在胃内大量絮凝。本研究发现碳酸氢钠的配比是决定絮凝是否发生的主要原因，在链酶蛋白酶的说明书中，碳酸氢钠的作用仅仅是助链酶蛋白酶溶解，但本配方中，碳酸氢钠的还有一个重要作用是调节配方的ph值，我们调制出碱性背景的混合液，可以在面对患者食管及胃内不同酸性环境情况下依然可以完全避免祛泡剂出现絮凝结块现象。19.2、本配方可按三小时内接受检查患者人数对祛泡剂集中配置，区别于现有技术有效节省了配置流程及调制工序所需人力及时间。既往文献报道现有技术祛泡剂搁置超过1小时，祛泡及抑泡效力减低。本配方临床观察搁置3小时，ph值未发生变化，临床观察胃内祛泡及抑泡效力无显著变化。20.3、本配方不含糖不会影响糖尿病患者，加入木糖醇口感上的甜味避免了因链酶蛋白酶颗粒及碳酸氢钠散带来的涩味。本研究在加入木糖醇后测试0 h、1h、2h、3h配方ph值无变化；观察胃镜检查中祛泡剂在胃内的效果无明显差异；显示木糖醇的使用量适度。区别于现有技术提改善了口感，避免患者应胃肠镜检查当日因服用导泄药物的口感问题带来对药物的重复心理焦虑。21.4、本配方与现有技术相比，胃镜检查时间正常合适，避免了因胃内白色絮状沉淀物絮凝结块附壁需反复冲洗而导致胃镜检查时间延长，给患者带来不便；且絮状沉淀物结块也很难经冲洗达到镜下可视度满意，可能带来微小病灶的遗漏。22.5、本配方总量40ml，区别于文献报道的30ml、50ml安全有效；人体胃液空腹情况下为50ml左右，大于100毫升为增多，见于十二指肠溃疡、胃泌素瘤、幽门梗阻或胃蠕动功能减退等；小于10毫升为减少，见于胃运动功能增强等。胃液属于内源性，因为目前胃镜肠镜多选择无痛胃肠镜检查（全麻下），且胃肠镜一起做，胃镜做完再做肠镜，检查当日晨会服用导泻液体药物，由于每个患者胃的排空和动力不同，加之无法估计是否是由基础疾病导致的胃液增多或减少，基于此情况下，无法判断胃内液量的多少，此时术前服用的去泡剂属于外源性，不论多少都是外部进入胃内的，麻醉状态下可以增加反流及误吸的风险。但本配方服用的混合液量不多，西甲硅油乳剂10ml，如果水少于30ml，溶解2种药物（碳酸氢钠散、链酶蛋白酶颗粒）可能会不彻底而影响效果；还可能导致祛泡剂太粘稠而出现局限聚积于胃腔难以弥散均匀分布，而难以实现全覆盖的清洁效果。而大于40ml可能会加大误吸、返流的风险。本研究发现40ml混合液祛泡剂虽为外源性液体但增加的风险不大，甚至可以忽略。23.6、本配方与现有技术相比，400mg/人西甲硅油乳剂使用剂量在本配方中既发挥了满意的祛泡作用又避免了西甲硅油乳剂在酸性环境可能带来的絮状结块难题、此剂量效力仅仅限于本配方中特定参数互相作用。虽然各医院文献报道有使用西甲硅油乳剂比例为400mg /人取得满意祛泡效果但未提及絮凝问题。本研究发现西甲硅油乳剂使用剂量与等比等量参数碳酸氢钠散、链酶蛋白酶颗粒相互支持与制约，随着西甲硅油乳剂使用剂量的增加，碳酸氢钠散的使用参数需要调整，西甲硅油乳剂才能发挥祛泡最大效力且不发生絮凝。[0024] 7、本配方与现有技术相比，内镜下可视度增强，内镜下可视度评分a级例数高达98%,无c级d级评分；有效提高了食道、胃粘膜微小病灶筛查率及癌前病变、早癌检出率。附图说明[0025]图1a是对照组服用西甲硅油乳剂、链霉蛋白酶、碳酸氢钠散、温水比例、勾兑水温度38-40度时胃镜下胃底有絮凝沉淀图片。[0026]图1b是本配方时胃镜下胃底无絮凝沉淀的图像。[0027]图2a是对照组服用西甲硅油乳剂、链霉蛋白酶、碳酸氢钠散、温水比例、勾兑水温度38-40度时胃镜下胃体有絮凝沉淀的图片。[0028]图2b是本配方时胃镜下胃体无絮凝沉淀的图像。[0029]图3a是对照组服用西甲硅油乳剂、链霉蛋白酶、碳酸氢钠散、温水比例、勾兑水温度38-40度时胃镜下食道有絮凝沉淀的图片。[0030]图3b是本配方时胃镜下食道无絮凝沉淀的图像。具体实施方式[0031]原理：通过对西甲硅油乳剂、链霉蛋白酶、碳酸氢钠散、三种成品药物混合按定比定量定温调制的祛泡剂。据文献报道不同剂量西甲硅油即能改善镜下黏膜可视度，剂量越大效果越好。但本研究发现如果不能精确使用定比例碳酸氢钠中和，随着西甲剂量增加白色絮状物结块机率大幅增加。由于每个患者空腹状态下胃液的ph值不同，胃酸ph值0.9-1.8、靠近细胞面的粘液成中性ph值7左右；人体胃粘膜屏障可以使粘膜免受胃酸腐蚀，由于患者胃及食道因基础疾病及长期不良生活习惯等因素的影响，胃液及食道粘膜环境ph值较正常人偏酸甚至过酸，而术前空腹服用祛泡剂还可以刺激胃酸分泌，因此现有文献报道技术的祛泡剂显然不能适用于此类患者。本配方提出使用定比例定量碳酸氢钠散与中等浓度西甲硅油乳剂配合调制合成ph值为8-9的配方，为不同情况的患者的食道、胃腔提供了碱性环境，经祛泡剂中和后的胃内存留液体的ph值5-8。无白色絮状物结块附壁现象。虽然碳酸氢钠散的中和能力所设置碱性背景是防止胃内出现絮凝的重要手段；但如果不定比不定量地增加碳酸氢钠散也可导致溶液粘度增加降低消泡力及口感；过度粘稠可致祛泡剂在胃内聚集不能更好地弥散分布于胃腔内。如果碳酸氢钠散使用量不足依然会出现白色絮状物结块附壁现象。本配方中链霉蛋白酶作用环境要求ph值7-10，溶解水温要求20-40度（见说明书），但本研究发现当勾兑水温在38-40度时链霉蛋白酶颗粒呈絮状漂浮于水面难以溶解，去除粘液作用减弱，胃里也可能出现散在轻度絮状物，可能与生物制剂活性受到较高温度的影响有关。[0032]实施例一：碳酸氢钠散按1.6g-2.0g/人，温度为30-35度30 ml/人温水中，轻度搅拌均匀待碱性物质如碳酸氢钠散溶解；加入链霉蛋白酶颗粒20000uꢀ‑24000u/人轻度搅拌均匀待链霉蛋白酶颗粒溶解、此时混合液微黄清澈无絮状漂浮及沉淀；再加入西甲硅油乳剂400mg/人，充分搅匀混合后,加入木糖醇1.0g-1.3g/人改善口感. 搅拌均匀合成祛泡剂混合液，可按每日检查患者的例数的需求剂量统一配置于洁净的储液罐中待用。此配方配置完毕30min、1h、2h、3h测试ph值恒定为8-9；不同情况患者服用祛泡剂后检查中检测祛泡剂与胃酸中和后胃内存留液体ph值范围在5-8；无絮凝结块现象。[0033]实施例二：。祛泡剂配置方法及流程：1、内镜护士配置、注意手卫生、戴医用手套，2、根据当日三小时内可检查人数盛注温水量于量杯中。[0034]3、取洁净量杯按当日三小时内可检查人数将碳酸氢钠散倒入量杯中，将温水倒入其中均匀搅拌致碳酸氢钠散溶解。[0035]4、根据当日三小时内可检查人数取链霉蛋白酶颗粒倒入已经溶解的碳酸氢钠散溶液中，轻度搅拌均匀待药物完全溶解。[0036]5、根据当日三小时内可检查人数倒取或使用注射器抽吸（根据具体量选择是否使用注射器）西甲硅油乳剂倒入或注入已溶解的碳酸氢钠散链霉蛋白酶颗粒溶液中充分搅匀混合且无漂浮物及沉淀物。[0037]6、根据当日三小时内可检查人数,加入木糖醇按搅匀混合， 合成祛泡剂混合液。[0038]7、注射器抽取40ml祛泡剂于药杯中待用。[0039]8、检查前15-30min嘱咐患者服用。[0040]9、第二批配药时间按第一批配置时间后三小时再配置。[0041]发明人以本实施例与文献中的配方（对照组）来做对比，下表是按一个人计的具体数值：本配方用于临床研究1800例，内镜下可视度评分a级例数高达90%,b级例数10%，无c级、d级评分，如图1b、图2b、图3b所示。1800例研究对象中病理活检送检率59.6%，上消化道早癌检出率高达70%，早癌检出率处于国内领先水平。内镜下医师肉眼判断食道及胃粘膜微小病灶及异常病灶（糜烂、息肉、轻度不典型增生、中度不典型增生、低级别内瘤变、异型增生、高级另内瘤变等）与送检病理结果回报符合率达到80%－90%，提高了食道、胃粘膜微小病灶筛查率及癌前病变和早癌检出率。而对照组（即报道文献中配方）有53%的病例胃中存在絮凝沉淀，如图1a、2a、3a所示。[0042]以上实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。









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