一种载局部麻醉药的乳剂及其制备方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明属于生物医药技术领域，涉及一种载局部麻醉药的乳剂及其制备方法，尤其涉及一种粒径均一、药物包封率高、缓控释效果好且稳定性强的载局部麻醉药的乳剂及其制备方法。背景技术：2.随着生活水平的提高，人们对无痛手术的需求越来越迫切。局部麻醉药可用于控制术后急性或慢性疼痛，主要包括剖腹手术、乳腺癌手术、截肢手术、开胸手术等。局麻药会使局部神经传导暂时性被阻滞，从而起到麻醉作用。常用的局部麻醉药物为普鲁卡因、利多卡因、布比卡因以及罗哌卡因等。目前，临床使用的水溶性局部麻醉药单次注射的镇痛时间过短，然而应对剖腹手术、乳腺癌手术、截肢手术、开胸手术等术后镇痛所需的时间一般为几天至十几天，因此单次注射给药无法满足临床要求。临床上，一般会通过放置持续给药导管来控制疼痛，但其存在治疗仪器(泵)昂贵和易感染的风险。为了解决目前存在的弊端，急需开发出一种安全、有效的局部麻醉缓释制剂。3.局部麻醉药乳剂的优点首先是增溶作用，乳剂中的油相，可以大幅度增加亲脂性药物的溶解度；其次是缓释作用，药物会在乳化层破裂后逐渐扩散渗透从而达到缓慢释放的目的。局部麻醉药缓释乳剂的平稳精准的释放能满足临床需要术后达到3-7天的镇痛时间，同时减少了由于注射次数过多导致药物蓄积而带来的心血管毒性问题。4.中国专利公开号cn1318422a，发明创造了名称为“自吸式多通道相分散萃取装置”，该申请方案公开了一种自吸式多通道相分散装置，该装置解决了传统乳剂制备过程中剪切力过大的问题。不足之处是该装置主要用于萃取技术，因此未兼顾乳剂粒径均一的问题。5.中国专利公开号cn100421775c，发明创造了名称“一种均匀低剪切自吸式乳滴的制备装置”，该装置利用低转速下产生的负压，将油相或者水相均匀地分散在另一相中，液体受剪切力均匀，能制备出粒径均一的乳滴。不足之处是装置处理量较少，且无法实现连续机械化操作。6.中国专利公开号cn100469426c，发明创造了名称“一种高通量连续化均匀乳滴的制备装置”，该装置能够低转速、高通量、连续化将油相或水相均匀分散在另一相中，制备出粒径均一的乳滴。不足之处是该装置仅适合制备粒径较大的乳滴。7.因此，开发一种粒径均一、药物包封率高、缓控释效果好、稳定性强，且制备工艺简单、容易实现后期的放大生产的载局部麻醉药的乳剂是非常有必要的。技术实现要素：8.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载局部麻醉药的乳剂及其制备方法和应用，尤其提供一种粒径均一、药物包封率高、缓控释效果好且稳定性强的载局部麻醉药的乳剂及其制备方法和应用。9.为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：10.第一方面，本发明提供一种载局部麻醉药的乳剂，所述载局部麻醉药的乳剂是以局部麻醉药和辅料为制备原料，采用o/w型乳化法结合快速膜乳化法制得的o/w型乳剂。11.在临床应用中，局麻药罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因、利多卡因等会因其半衰期短，需要频繁注射，因此累积过高的药物浓度会造成心血管和中枢神经毒性。在保证高载药的前提下，使释放行为和突释剂量达到临床的理想预期就成了难点之一。本发明所涉及的载局部麻醉药的乳剂是以局部麻醉药和药用辅料为制备原料，创造性地采用o/w型乳化法结合快速膜乳化法制备得到的，区别于传统的乳剂制备方法(机械搅拌、超声、均质等)，本发明结合o/w乳化法和快速膜乳化法，能够制备出粒径均一且可控、稳定性强、药物包封率高、实现精准平稳药物释放的乳剂。快速膜乳化技术是通过加压惰性气体使预乳液通过膜孔，从而形成小于膜孔径的单分散乳剂，该技术可以通过调节微孔膜孔径，制成粒径均一且可控的乳剂，避免了传统工艺带来的奥斯瓦尔德熟化现象引发的絮凝及分层。12.优选地，所述载局部麻醉药的乳剂的平均粒径为0.5-200μm，例如0.5μm、1μm、5μm、10μm、20μm、50μm、100μm、150μm、200μm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选为1-50μm，进一步优选为5-20μm。13.优选地，所述载局部麻醉药的乳剂的粒径分布系数span值在0.1-1.2，例如0.1、0.2、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、1.0、1.1、1.2等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选为0.1-1.0。14.优选地，所述制备原料包括局部麻醉药、乳化剂、表面活性剂、等渗调节剂、增稠剂、油相溶剂和水。15.本发明所涉及的乳剂特定选择局部麻醉药、乳化剂、表面活性剂、等渗调节剂、增稠剂、油相溶剂和水这几种制备原料进行组合搭配，并且在满足如下特定的质量配比关系时，使得制备得到的乳剂粒径均一且可控、稳定性强、药物包封率高、且能够实现精准平稳的药物释放。16.优选地，所述局部麻醉药在所述乳剂中的添加量为0.5-40％(w/v)，例如0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、37％、40％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。本发明所涉及的w/v处，每1％(w/v)相当于10(g/l)。17.优选地，所述制备原料以质量份数计包括局部麻醉药0.5-40份、乳化剂0.5-20份、表面活性剂1-50份、等渗调节剂2.25-30份、增稠剂0.5-15份、油相溶剂0.5-50份和水50-99.5份。18.所述局部麻醉药质量份数可以选择0.5份、1份、5份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、37份、40份等。19.所述乳化剂的质量份数可以选择0.5份、1份、5份、8份、10份、12份、15份、18份、20份等。20.所述表面活性剂的质量份数可以选择1份、5份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、37份、40份、45份、50份等。21.所述等渗调节剂的质量份数可以选择2.25份、5份、8份、10份、12份、15份、18份、20份、25份、30份等。22.所述增稠剂的质量份数可以选择0.5份、1份、5份、8份、10份、12份、15份等。23.所述油相溶剂的质量份数可以选择0.5份、5份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、50份等。24.所述水的质量份数可以选择50份、55份、60份、65份、70份、75份、80份、85份、90份、99.5份等。25.上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。26.进一步优选地，所述制备原料以质量份数计包括局部麻醉药0.5-20份、乳化剂0.5-10份、表面活性剂1-25份、等渗调节剂2.25-15份、增稠剂0.5-10份、油相溶剂0.5-50份和水50-99.5份。27.更优选地，所述制备原料以质量份数计包括局部麻醉药0.5-10份、乳化剂0.5-5份、表面活性剂1-10份、等渗调节剂2.25-5份、增稠剂0.5-2份、油相溶剂0.5-50份和水50-99.5份。28.在本发明中，所述局部麻醉药包括布比卡因、左布比卡因、丁卡因、罗哌卡因、依替卡因、阿替卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羟乙卡因、丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、他喷他多或美普他酚中的任意一种或至少两种的组合；29.所述至少两种的组合例如布比卡因和左布比卡因的组合、丁卡因和罗哌卡因的组合、依替卡因和阿替卡因的组合、利多卡因和甲哌卡因的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。30.优选地，所述乳化剂包括西黄蓍胶、羊毛脂、聚乙烯羊毛脂、蔗糖硬脂酸酯、大豆磷脂或卵磷脂中的任意一种或至少两种的组合；31.所述至少两种的组合例如西黄蓍胶和羊毛脂的组合、聚乙烯羊毛脂和蔗糖硬脂酸酯的组合、大豆磷脂和卵磷脂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。32.优选为西黄蓍胶、羊毛酯、蔗糖硬脂酸酯、大豆磷脂或卵磷脂中的任意一种或至少两种的组合；进一步优选为西黄蓍胶、羊毛酯、大豆磷脂或卵磷脂中的任意一种或至少两种的组合。33.对于本发明所涉及的乳剂，乳化剂当选择西黄蓍胶、羊毛酯、大豆磷脂或卵磷脂时，使得制备得到的乳剂粒径更加均一、药物包封率更高、进而能够实现更加精准平稳的药物释放。34.在本发明中，所述表面活性剂的hlb值为8-18，例如hlb＝8、hlb＝9、hlb＝10、hlb＝12、hlb＝13、hlb＝14、hlb＝15、hlb＝16、hlb＝17、hlb＝18等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。35.优选地，所述表面活性剂包括聚氧丙烯甘露醇二油酸酯、聚氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯氧丙烯油酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯单油酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚山梨酯80或油酸钠中的任意一种或至少两种的组合；36.所述至少两种的组合例如聚氧丙烯甘露醇二油酸酯和聚氧丙烯硬脂酸酯的组合、聚氧乙烯脂肪酸和聚氧乙烯氧丙烯油酸酯的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。37.进一步优选地，所述表面活性剂为聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯氧丙烯油酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚山梨酯80或油酸钠中的任意一种或至少两种的组合。38.更优选地，所述表面活性剂为聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚山梨酯80或油酸钠中的任意一种或至少两种的组合。39.对于本发明所涉及的乳剂，表面活性剂当选择聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚山梨酯80或油酸钠时，使得制备得到的乳剂粒径更加均一、药物包封率更高、进而能够实现更加精准平稳的药物释放。40.在本发明中，所述等渗调节剂包括甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、氯化钠溶液或葡萄糖中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如甘油和甘露醇的组合、木糖醇和山梨醇的组合、氯化钠溶液和葡萄糖的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。41.进一步优选为甘油、甘露醇、木糖醇、氯化钠溶液或葡萄糖中的任意一种或至少两种的组合。42.更优选为甘油、木糖醇、氯化钠溶液或葡萄糖中的任意一种或至少两种的组合。43.对于本发明所涉及的乳剂，等渗调节剂当选择甘油、木糖醇、氯化钠溶液或葡萄糖时，使得制备得到的乳剂粒径更加均一、药物包封率更高、进而能够实现更加精准平稳的药物释放。44.在本发明中，所述增稠剂包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻糖、西黄蓍胶、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙基醚或琥珀酰明胶中的任意一种或至少两种的组合；45.所述至少两种的组合例如卡波姆和羟丙基甲基纤维素的组合、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠的组合、海藻糖和西黄蓍胶的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。46.进一步优选为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻糖、西黄蓍胶、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙基醚或琥珀酰明胶中的任意一种或至少两种的组合。47.更优选为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻糖、西黄蓍胶或羟乙基纤维素中的任意一种或至少两种的组合。48.对于本发明所涉及的乳剂，增稠剂当选择羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻糖、西黄蓍胶或羟乙基纤维素时，使得制备得到的乳剂粒径更加均一、药物包封率更高、进而能够实现更加精准平稳的药物释放。49.在本发明中，所述油相溶剂包括精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酸丙二醇双酯、亚油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯中的任意一种或至少两种的组合；50.所述至少两种的组合例如精制大豆油和花生油的组合、红花油和棉籽油的组合、椰子油和麻油和鱼油的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。51.进一步优选为精制大豆油、花生油、橄榄油、鱼油、短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯或油酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。52.更优选为精制大豆油、中链甘油三脂或橄榄油中的任意一种或至少两种的组合。53.对于本发明所涉及的乳剂，油相溶剂当选择精制大豆油、中链甘油三脂或橄榄油时，使得制备得到的乳剂粒径更加均一、药物包封率更高、进而能够实现更加精准平稳的药物释放。54.第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的载局部麻醉药的乳剂的制备方法，所述制备方法包括：55.(1)将局部麻醉药、乳化剂、油相溶剂混合，搅拌，得到油相；将表面活性剂、等渗调节剂、增稠剂和水混合，搅拌，得到水相；56.(2)将油相和水相混合，均质，得到预乳液；57.(3)在惰性气体的保护下，使用快速膜乳化器，过微孔膜，得到所述载局部麻醉药的乳剂。58.本发明所涉及的载局部麻醉药的乳剂的制备工艺简单，容易实现后期的放大生产。制备过程的工艺参数会影响终产物粒径的均一性，进而影响药物的缓控释行为，尤其是过微孔膜时的压力和次数。步骤(3)所述的快速膜乳化器优选专利(申请号为200720103949.x)中公开的设备。59.优选地，步骤(1)所述混合，搅拌在40-90℃下进行，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选40-70℃，进一步优选40-60℃。60.优选地，步骤(2)所述均质的速率为1000-30000rpm，例如1000rpm、2000rpm、3000rpm、5000rpm、10000rpm、15000rpm、20000rpm、25000rpm、30000rpm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选3000-20000rpm，进一步优选为5000-10000rpm。61.优选地，步骤(3)所述微孔膜的孔径为0.5-200μm，例如0.5μm、1μm、5μm、10μm、50μm、99μm、100μm、150μm、200μm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选为5-99μm。62.优选地，所述微孔膜的孔径分布跨距span值为1.2以下，例如1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选为1.0以下。63.优选地，步骤(3)所述过微孔膜在1-500kpa下进行，例如1kpa、5kpa、10kpa、50kpa、100kpa、200kpa等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选为10-200kpa，进一步优选为10-100kpa。64.优选地，步骤(3)所述过微孔膜的次数为1-10次，例如1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次，优选为1-5次，进一步优选为1-3次。65.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：66.在临床应用中，局麻药罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因、利多卡因等会因其半衰期短，需要频繁注射，因此累积过高的药物浓度会造成心血管和中枢神经毒性。在保证高载药的前提下，使释放行为和突释剂量达到临床的理想预期就成了难点之一。本发明所涉及的载局部麻醉药的乳剂是以局部麻醉药和药用辅料为制备原料，创造性地采用o/w型乳化法结合快速膜乳化法制备得到的，区别于传统的乳剂制备方法(机械搅拌、超声、均质等)，本发明结合o/w乳化法和快速膜乳化法，能够制备出粒径均一且可控、稳定性强、药物包封率高、实现精准平稳药物释放的乳剂。附图说明67.图1是本发明所涉及的载局部麻醉药的乳剂的制备流程示意图；68.图2是实施例1制备的乳剂的粒径分布图；69.图3是实施例1制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；70.图4是实施例2制备的乳剂的粒径分布图；71.图5是实施例2制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；72.图6是实施例3制备的乳剂的粒径分布图；73.图7是实施例3制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；74.图8是实施例4制备的乳剂的粒径分布图；75.图9是实施例4制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；76.图10是实施例5制备的乳剂的粒径分布图；77.图11是实施例5制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；78.图12是实施例6制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；79.图13是实施例7制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；80.图14是实施例8制备的载局部麻醉药乳剂体外释放图；81.图15是hplc测定实施例1制备的载局部麻醉药乳剂中药物含量的色谱图。具体实施方式82.下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。83.利用激光粒度仪(malvern company,usa)测定制备的乳剂，其span值的计算方法如下：[0084][0085]其中，dv,90％，dv,50％和dv,10％代表体积分数分别在90％，50％和10％时乳剂粒径的尺寸。span值表示乳剂的均一性，其中span值越小，证明乳剂的均一性越好。[0086]药物浓度和包封率的测定：通过高效液相色谱进行检测。色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取lmol/l磷酸二氢钠溶液1.3ml，0.5mol/l磷酸氢二钠溶液32.5ml，加水至1000ml，调节ph值至8.0)：乙腈＝(50:50,v/v)为流动相，检测波长240nm，柱温37℃，流速1ml/min。[0087]药物浓度测定方法：精准量取样品1ml，置于50ml eppendorf低吸附离心管中，加入20ml无水乙醇破乳，转移至25ml容量瓶，定容。0.45μm有机系滤膜过滤，续滤液进入hplc进行检测药物浓度量。[0088]包封率的测定方法：水相中的药物含量采用高速离心法测定，取1ml置于离心管中，以15000rpm离心30min，下层较稀乳剂再以5000rpm离心1h。取底层澄明的水溶液，0.2μm微孔滤膜过滤，取续滤液，hplc法测定包封率。[0089]包封率的计算公式为：[0090][0091]式中，c0为乳剂中药物的初始浓度，v0为乳剂总体积，cw为水相中药物浓度，vw为水相的体积。[0092]体外释放的具体的测定方法为：使用正渗透法进行体外释放实验。精密量取1ml乳剂置于透析袋，封口并置于150ml锥形瓶中，加入100ml的pbs缓冲液(ph＝7.4)为释放介质，将其固定在200rpm、(37±0.5)℃条件下的摇床中。以0.5、2、4、8、12、24、30、36、48、72小时的间隔从锥形瓶中分别取出5ml磷酸盐缓冲液，并添加等量的释放介质，以保持释放体系的体积恒定。使用高效液相色谱仪检测含量，确定药物的累计释放量。[0093]以下实施例中所涉及的快速膜乳化器均采用专利(申请号为200720103949.x)中公开的设备。[0094]下述实施例所涉及的制备原料来源如下：[0095]原料购买商家型号/牌号羧甲基纤维素钠安徽山河药业辅料股份有限公司药用级交联羧甲基纤维素钠大豆磷脂艾伟拓医药科技有限公司sy-so-200801聚乙烯羊毛脂西安天正药用辅料有限公司羊毛脂聚乙烯吡咯烷酮西安天正药用辅料有限公司k30卡波姆武汉艾诺森生物科技有限公司19060802聚氧乙烯单硬脂酸酯西安天正药用辅料有限公司hs15羟乙基纤维素山西锦洋药用辅料有限公司药用级99％聚氧乙烯脂肪酸西安天正药用辅料有限公司司盘80麻油西安天正药用辅料有限公司注射用麻油聚氧乙烯植物油西安晋湘药用辅料有限公司聚氧乙烯40氢化蓖麻油[0096]实施例1[0097]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为(其制备示意图如图1所示)：[0098](1)精密称取罗哌卡因400mg、大豆磷脂300mg溶解于15ml大豆油中，50℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0099](2)精密称取聚山梨酯80 1.25g、甘油562.5mg、羧甲基纤维素钠250mg溶解于35ml注射用水中，50℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0100](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机18000rpm速率下，制成预乳；[0101](4)将制备的预乳倒入装有30μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在60kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜10次，得到o/w乳剂。[0102]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，如图2所示，粒径为23.497μm，span值为0.766；测定药物含量为7.24mg/ml(hplc检测药物含量的色谱图如图15所示)，包封率为93.42％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为18.59％，3天之内持续累积释放为90.66％，如图3所示。[0103]实施例2[0104]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将大豆磷脂替换为等量的聚乙烯羊毛脂，其他条件均保持不变。测定其粒径为23.783μm，span值为0.810；测定药物的包封率为92.13％。[0105]实施例3[0106]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将大豆磷脂替换为等量的蔗糖硬脂酸酯，其他条件均保持不变。测定其粒径为22.672μm，span值为0.802；测定药物的包封率为91.02％。[0107]实施例4[0108]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将大豆油替换为等量的花生油，其他条件均保持不变。测定其粒径为22.672μm，span值为0.835；测定药物的包封率为91.12％。[0109]实施例5[0110]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将大豆油替换为等量的鱼油，其他条件均保持不变。测定其粒径为20.769μm，span值为0.816；测定药物的包封率为92.33％。[0111]实施例6[0112]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将聚山梨酯80替换为等量的聚氧乙烯月桂醚，其他条件均保持不变。测定其粒径为23.892μm，span值为0.829；测定药物的包封率为90.39％。[0113]实施例7[0114]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将甘油替换为等量的甘露醇，其他条件均保持不变。测定其粒径为22.712μm，span值为0.783；测定药物的包封率为93.02％。[0115]实施例8[0116]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法与实施例1的区别仅在于将羧甲基纤维素钠替换为等量的聚乙烯吡咯烷酮，其他条件均保持不变。测定其粒径为21.098μm，span值为0.793；测定药物的包封率为92.18％。[0117]实施例9[0118]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0119](1)精密称取布比卡因200mg、卵磷脂500mg溶解于15ml橄榄油中，60℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0120](2)精密称取油酸钠25mg、甘露醇112.5mg、卡波姆500mg溶解于35ml注射用水中，60℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0121](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机10000rpm速率下，制成预乳；[0122](4)将制备的预乳倒入装有20μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在10kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜5次，得到o/w乳剂。[0123]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，如图4所示，粒径为16.858μm，span值为0.763；测定药物含量为3.57mg/ml，包封率为92.54％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为19.63％，3天之内持续累积释放为88.27％，如图5所示。[0124]实施例10[0125]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0126](1)精密称取依替卡因300mg、明胶300mg溶解于15ml大豆油中，60℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0127](2)精密称取聚氧乙烯单硬脂酸酯1.25g、木糖醇562.5mg、聚乙烯吡咯烷酮250mg溶解于35ml注射用水中，60℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0128](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机22000rpm速率下，制成预乳；[0129](4)将制备的预乳倒入装有10μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在100kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜2次，得到o/w型乳液。[0130]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，如图6所示，粒径为8.943μm，span值为0.802；测定药物含量为5.68mg/ml，包封率为92.47％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为23.55％，3天之内持续累积释放为86.47％，如图7所示。[0131]实施例11[0132]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0133](1)精密称取阿替卡因133.5mg、阿拉伯胶30mg溶解于5ml大豆油中，60℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0134](2)精密称取聚氧乙烯植物油2.25g、木糖醇112.5mg、海藻糖750mg溶解于45ml注射用水中，60℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0135](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机25000rpm速率下，制成预乳；[0136](4)将制备的预乳倒入装有10μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在300kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜3次，得到o/w乳剂。[0137]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，如图8所示，粒径为8.299μm，span值为0.843；测定药物含量为2.45mg/ml，包封率为94.55％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为33.23％，3天之内持续累积释放为85.66％，如图9所示。[0138]实施例12[0139]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0140](1)精密称取利多卡因267mg、西黄蓍胶1g溶解10ml大豆油中，90℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0141](2)精密称取聚氧乙烯月桂醚2.0g、山梨醇900mg、羟乙基纤维素25mg溶解于40ml注射用水中，90℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0142](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机30000rpm速率下，制成预乳；[0143](4)将制备的预乳倒入装有50μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在300kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜8次，得到o/w乳剂。[0144]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，如图10所示，粒径为39.447μm，span值为0.806；测定药物含量为5.04mg/ml，包封率为95.13％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为22.09％，3天之内持续累积释放为86.76％，如图11所示。[0145]实施例13[0146]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0147](1)精密称取甲哌卡因350mg、杏树胶25mg溶解于15ml注射用鱼油中，40℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0148](2)精密称取聚氧乙烯脂肪酸50mg、葡萄糖787.5mg、琥珀酰明胶25mg溶解于35ml注射用水中，40℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0149](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机1000rpm速率下，制成预乳；[0150](4)将制备的预乳倒入装有2.8μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在60kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜4次，得到o/w乳剂。[0151]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，粒径为1.198μm，span值为0.786；测定药物含量为6.79mg/ml，包封率为96.48％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为16.05％，3天之内持续累积释放为88.73％，如图12所示。[0152]实施例14[0153]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0154](1)精密称取丙氨卡因250mg、卵磷脂90mg溶解于15ml注射用油酸乙酯中，40℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0155](2)精密称取聚氧乙烯硬脂酸酯1.75g、氯化钠45mg、羟丙基甲基纤维素350mg溶解于35ml注射用水中，40℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0156](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机12000rpm速率下，制成预乳；[0157](4)将制备的预乳倒入装有100μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在40kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜1次，得到o/w乳剂。[0158]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，粒径为89.981μm，span值为0.829；测定药物含量为4.58mg/ml；包封率为91.44％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为25.67％，3天之内持续累积释放为86.96％，如图13所示。[0159]实施例15[0160]本实施例提供一种载局部麻醉药的乳剂，其制备方法为：[0161](1)精密称取美普他酚150mg、阿拉伯胶500mg溶解于15ml注射用麻油中，50℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成油相；[0162](2)精密称取聚氧乙烯植物油1g、甘油550mg、西黄蓍胶650mg溶解于35ml注射用水中，50℃条件下，水浴加热并搅拌均匀制成水相；[0163](3)将油相(o)加入到水相(w)中，t18均质机5000rpm速率下，制成预乳；[0164](4)将制备的预乳倒入装有1μm微孔膜管(亲水性多孔膜已提前置于水中浸润，使膜表面充分润湿)的快速膜乳化器，在50kpa的操作压力下压过微孔膜，过膜3次，得到o/w乳剂。[0165]利用激光粒度仪测定乳剂粒径和span值，粒径为0.548μm，span值为0.779；测定药物含量为2.678mg/ml，包封率为96.87％；根据体外释放的测定，其0.5h累计释放为18.64％，3天之内持续累积释放为87.88％，如图14所示。[0166]申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种载局部麻醉药的乳剂及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。[0167]以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。[0168]另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。









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