一种中药组合物在制备防治慢性心衰药物中的应用的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药组合物人参固本口服液在制备预防和治疗慢性心衰药物中的应用。背景技术：2.心衰是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心脏收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)，根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，lvef)分为射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，hfref)、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，hfpef)和射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,hfmref)。心衰患者5年的存活率与恶性肿瘤相似。2003年的流行病学调查显示，我国35～74岁成人心衰患病率为0.9％，随着我国人口老龄化的加剧，心衰患病率呈上升趋势，严重威胁人们身体健康。3.神经内分泌系统激活导致心肌重构是心衰发生和发展的关键，因此临床上阻断过度激活的神经内分泌系统，阻断心肌重塑，成为治疗心衰的关键。β受体阻滞剂、acei/arb等成为治疗心衰的常用药物。尽管心衰的治疗取得了许多进展，但是仍有一些实际情况困扰着临床医师，如低血压时acei的使用，心率减慢时β受体阻滞剂的使用，并且都无法阻止心衰患者死亡人数的增加，尤其对于hfpef患者，临床上只是控制患者症状而没有特效药物。4.心衰是现代医学名称，属于中医的心悸、咳喘、腹胀、心水、胸痹等范畴。中医治疗心衰的历史悠久，获得了丰富的临床经验。慢性心衰的中医药疗法有中药内服、针灸、艾灸、中药注射、药膳、临床护理等，以中药药物防治为基本,辅以各种外治法,坚持康复运动,实行中医药养生调护。技术实现要素：5.本发明的目的是在于提供一种中药组合物在预防和治疗慢性心衰的新用途。6.本发明所述的中药组合物为人参固本中药组合物。7.本发明的人参固本中药组合物具有滋阴益气、固本培元的功效，用于慢性心衰的治疗，具体表现为能改善慢性心衰大鼠的心脏指数、左心室指数，预防心肌纤维化，从而阻断或者逆转心肌重塑，改善慢性心衰大鼠的左心室血流动力学，达到治疗慢性心衰的目的。8.本发明组合物适用于慢性心衰，包括射血分数降低的心衰(hfref)、射血分数保留的心衰(hfpef)以及射血分数中间值的心衰hfmref。9.本发明所述的慢性心衰是心气不足型心衰、脾肾阳虚型心衰、气虚血瘀型心衰或痰盂走肺型心衰。10.所述人参固本中药组合物由人参、地黄、茯苓、牡丹皮、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、天冬、麦冬制备而成。11.所述人参固本中药组合物由以下重量配比的药材制备而成：人参60-90份、地黄130-170份、茯苓130-170份、牡丹皮130-170份、熟地黄130-170份、山茱萸130-170份、山药280-320份、泽泻130-170份、天冬130-170份、麦冬130-170份。12.所述中药组合物由以下重量配比的药材制备而成：人参70-80份、地黄140-160份、茯苓140-160份、牡丹皮140-160份、熟地黄140-160份、山茱萸140-160份、山药290-310份、泽泻140-160份、天冬140-160份、麦冬140-160份。13.本发明还提供一种制剂，上述中药组合物可经过常规工艺直接加入药学上可接受的辅料后制备成可接受的剂型。所述人参固本中药组合物，经现有技术加工成所需剂型。14.其中，所述剂型包括胶囊剂、散剂、片剂、糖浆、颗粒剂、丸剂或口服液。15.在有些实例中，所述剂型是胶囊剂、片剂、口服液。16.在有些实例中，所述口服液为人参固本口服液17.本发明与现有技术相比具有如下显著优势：18.通过腹主动脉缩窄导致的大鼠慢性心衰模型、冠状动脉结扎导致的大鼠慢性心衰模型、高盐诱导的dahl大鼠慢性心衰模型进行验证，服用本发明中药组合物后，通过左心室血流动力学、心脏指数、左心室指数、nt-probnp、masson染色、天狼星红染色观察对慢性心衰的药效作用。结果显示本发明中药组合物能显著的降低心脏指数及左心室指数，降低血清nt-probnp，改善左心室血流动力学，masson染色及天狼星红染色结果显示人参固本口服液能显著的改善心肌纤维化，综合各个结果，人参固本组合物能阻断或者逆转心肌重塑，对慢性心衰具有显著的药效作用。附图说明19.图1为左心室masson染色结果。20.图2为左心室梗死区天狼星红染色结果。21.图3为左心室梗死区周边天狼星红染色结果。具体实施方式22.现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。本发明实施例所用人参固本口服液为鲁南制药集团鲁南厚普制药有限公司的上市产品健本。23.实施例1人参固本口服液对高盐诱导的dahl大鼠慢性心衰的药效作用24.实验动物：25.dahl雄性大鼠，ss-13bn雄性大鼠、体重100-120g，常规饲料喂养，自由饮水进食，大鼠适应一周后开始实验。26.实验方法：27.10只ss-13bn大鼠作为正常对照组，50只dahl大鼠作为模型组。大鼠适应饲养一周后开始给予高盐饲料(含8％氯化钠)。连续饲养四周后，采用尾套法检测大鼠的血压，收缩压高于120mm hg认为高血压造模成功。28.将dahl大鼠随机分为模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组、芪苈强心胶囊组，每组10只，各组继续给予高盐饲料(含8％氯化钠)造模并且进行药物干预。29.正常组、模型组灌胃给予纯化水10ml/kg/d，低剂量组灌胃给予人参固本口服液0.5ml/kg/d，中剂量组灌胃给予人参固本口服液1ml/kg/d，高剂量组灌胃给予人参固本口服液2ml/kg/d，芪苈强心胶囊组灌胃给予芪苈强心胶囊324mg/kg/d，上述各药用纯化水溶解、稀释，给药体积为10ml/kg/d，连续给药8周。30.末次给药24h后，戊巴比妥钠(45mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，进行左心室插管，检测左心室血流动力，下腔静脉取血，4000rpm，10min离心，取血清，检测nt-probnp，取心脏称重，分离左心室+室间隔称重，作为左心室重量，计算心脏指数＝心脏重量(mg)/体重(g)，左心室指数＝(左心室重量+室间隔重量)(mg)/体重(g)，左心室固定，切片进行masson染色，观察心肌纤维化情况。31.试验结果：32.如表1所示，与正常对照组相比，模型组心脏指数、左心室指数、血清nt-probnp显著的升高(p《0.05)；与模型组比较，人参固本口服液中剂量组、高剂量组、芪苈强心胶囊组心脏指数、左心室指数、血清nt-probnp显著的降低(p《0.05)；与芪苈强心胶囊组比较高剂量组的心脏指数、血清nt-probnp显著的降低(p《0.05)。33.如表2所示，与正常对照组比较，模型组lvsp、+dp/dt、-dp/dt显著的降低(p《0.05)，lvedp显著升高(p《0.05)；与模型组比较，人参固本口服液中剂量组、高剂量组、芪苈强心胶囊组lvsp、+dp/dt、-dp/dt显著的升高(p《0.05)，lvedp显著降低(p《0.05)；与芪苈强心胶囊组比较高剂量组的lvsp、+dp/dt显著的升高(p《0.05)。34.表1人参固本口服液对心衰大鼠心脏指数、左心室指数及nt-probnp的影响[0035][0036]注：与正常组比较，*p《0.05；与模型组比较，#p《0.05。与芪苈强心胶囊组比较，$p《0.05[0037]表2人参固本口服液对心衰大鼠左心室血流动力学的影响[0038][0039]注：与正常组比较，*p《0.05；与模型组比较，#p《0.05；与芪苈强心胶囊组比较，$p《0.05。[0040]实施例2人参固本口服液对腹主动脉缩窄导致的大鼠慢性心衰的药效作用[0041]实验动物：[0042]wistar雄性大鼠，体重200-220g，常规饲料喂养，自由饮水进食，大鼠适应一周后开始实验。[0043]实验方法：[0044]将80只大鼠随机取10只作为假手术组，剩余大鼠进行造模。造模方法：大鼠以2％的戊巴比妥钠(50-60mg/kg)麻醉后，从剑突至脐沿正中线作一皮肤切口，钝性分离肌肉，打开腹腔，于双侧肾动脉上方分离腹主动脉，并在其下穿一根4号医用丝线，将一个去掉针尖的直径约0.80mm的8号注射针头紧贴腹主动脉平行放置，将针头与腹主动脉一起结扎紧后，轻轻抽出针头，使该处腹主动脉横切面积缩窄为原来的40％～50％左右，缝合腹壁。术后腹腔注射青霉素钠(8×104u/只)，每日1次,共3d，预防感染，常规饲养。假手术组在双侧肾动脉上方的腹主动脉下穿线后打一较大的松结，而不缩窄腹主动脉，其他同模型。[0045]造模2周后造模组存活的大鼠随机分为模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组、芪苈强心胶囊组，开始给药。假手术组、模型组灌胃给予纯化水10ml/kg，低剂量组灌胃给予人参固本口服液0.5ml/kg，中剂量组灌胃给予人参固本口服液1ml/kg，高剂量组灌胃给予人参固本口服液2ml/kg，芪苈强心胶囊组灌胃给予芪苈强心胶囊324mg/kg，每日1次,上述各药用纯化水溶解、稀释，给药体积为10ml/kg，连续给药10周。末次给药24h后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，进行左心室插管，检测左心室血流动力，下腔静脉取血，4000rpm，10min离心，取血清，检测nt-probnp，取心脏称重，分离左心室+室间隔称重，作为左心室重量，计算心脏指数＝心脏重量(mg)/体重(g)，左心室指数＝(左心室重量+室间隔重量)(mg)/体重(g)，左心室固定，切片进行masson染色，观察心肌纤维化情况。[0046]试验结果：[0047]如表3所示，与假手术组比较，模型组心脏指数、左心室指数、血清nt-probnp显著的升高(p《0.05)；与模型组比较，各给药组心脏指数、左心室指数、nt-probnp显著的降低(p《0.05)。[0048]如表4所示，与假手术组比较，模型组lvsp、+dp/dt、-dp/dt显著的降低(p《0.05)，lvedp显著升高(p《0.05)；与模型组比较，各给药组lvsp、+dp/dt、-dp/dt显著的升高(p《0.05)，lvedp显著降低(p《0.05)；与芪苈强心胶囊组比较，高剂量组的lvsp、+dp/dt显著的升高(p《0.05)。[0049]如图1masson染色结果可知，假手术组大鼠心肌组织未见明显的心肌纤维化，模型组大鼠心肌组织出现明显的心肌纤维化，各给药组均出现不同的改善。[0050]表3人参固本口服液对心衰大鼠心脏指数、左心室指数及nt-probnp的影响(x±s)[0051][0052]注：与正常组比较，*p《0.05；与模型组比较，#p《0.05。[0053]表4人参固本口服液对心衰大鼠左心室血流动力学的影响[0054][0055][0056]注：与正常组比较，*p《0.05；与模型组比较，#p《0.05；与芪苈强心胶囊组比较，$p《0.05。[0057]实施例3人参固本口服液对冠状动脉结扎导致的大鼠慢性心衰的药效作用[0058]实验动物：[0059]wistar雄性大鼠，体重200-220g，常规饲料喂养，自由饮水进食，大鼠适应一周后开始实验。[0060]试验方法：[0061]大鼠随机选取10只作为正常对照组，其余大鼠戊巴比妥钠(50-60mg/kg)麻醉动物后，动物经口插气管连接呼吸机，胸部剃毛和消毒，在第三和第四肋骨间开胸，撕开心包膜，暴露心脏，除假手术组外其他组动物用5-0丝线结扎冠状动脉左前降支。手术结束后关闭胸腔，缝合肌肉和皮肤。撤去呼吸机，动物在保温毯上苏醒后放回饲养笼。[0062]手术3天后动物随机分为模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组、芪苈强心胶囊组。正常对照组、模型组灌胃给予纯化水10ml/kg，低剂量组灌胃给予人参固本口服液0.5ml/kg，中剂量组灌胃给予人参固本口服液1ml/kg，高剂量组灌胃给予人参固本口服液2ml/kg，芪苈强心胶囊组灌胃给予芪苈强心胶囊324mg/kg，每日1次，上述各药用纯化水溶解、稀释，给药体积为10ml/kg，连续给药10周。末次给药24h后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，进行左心室插管，检测左心室血流动力，下腔静脉取血，4000rpm，10min离心，取血清，检测nt-probnp，取心脏称重，分离左心室+室间隔称重，作为左心室重量，计算心脏指数＝心脏重量(mg)/体重(g)，左心室指数＝(左心室重量+室间隔重量)(mg)/体重(g)，左心室固定，切片进行天狼星红染色，观察心肌纤维化情况。[0063]试验结果：[0064]如表5所示，与正常对照组比较，模型组心脏指数、左心室指数显著的升高(p《0.01)；与模型组比较，各给药组心脏指数、左心室指数显著的降低(p《0.05)；与芪苈强心胶囊组比较，高剂量组的心脏指数、左心室指数显著的降低(p《0.05)。[0065]如表6所示，与正常对照组比较，模型组lvsp、+dp/dt、-dp/dt显著的降低(p《0.05p《0.01)，lvedp显著升高(p《0.05)；与模型组比较，各给药组lvsp、+dp/dt、-dp/dt显著的升高(p《0.05)，lvedp显著降低(p《0.05)。[0066]如图2、图3天狼星红染色结果可知，模型组梗死区及梗死区周边出现明显的纤维化，各给药组较模型组出现显著的改善。[0067]表5化合物对心脏肥大指数的影响[0068][0069]注：与正常组比较，*p《0.05**p《0.01；与模型组比较，#p《0.05##p《0.01；与芪苈强心胶囊组比较，$p《0.05。[0070]表6化合物对左心室血流动力学的影响[0071][0072]注：与正常组比较，*p《0.05**p《0.01；与模型组比较，#p《0.05##p《0.01。









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