非甾体抗炎药合成物及其使用方法与流程 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术非甾体抗炎药合成物及其使用方法1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2019年8月22日提交的第62/890,517号美国申请的优先权，所述美国申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。背景技术：3.在口腔、鼻腔、支气管、肺、气道和咽气道、视神经和眼表面、泌尿生殖系统(包括前列腺)、生殖系统和胃肠道(包括结肠和直肠表面)上均分布有粘膜。粘膜是许多疾病的第一入口。粘膜也是许多病症和疾病的对象，这些病症和疾病的病原体本质上不是严格的微生物，例如囊性纤维化、前列腺炎和消化病症。当患者对治疗形式(如对所有或特定抗生素过敏)过敏时，在治疗患有微生物感染、粘膜病症或疾病的患者时会面临特定问题。4.这些问题可能会导致在粘膜上产生炎症，所述炎症使得受感染的受试者感到疼痛。通常情况下，喉咙痛的特征是疼痛，尤其是在吞咽时，并且通常伴有喉部或咽部炎症的迹象。大部分的咽炎(喉咙痛)都由病毒感染引起，例如普通感冒、流行性感冒或单核细胞增多症。咽炎由细菌感染引起的情况并不常见。最常见的喉部细菌感染是由a群链球菌引起的链球菌性喉炎。细菌性咽炎的罕见病因包括淋病、衣原体和棒状杆菌。几乎所有人都会经历喉咙痛，因此提供一种以预防和治疗的方式帮助减轻喉咙痛相关炎症的治疗方案，将为该群体带来极大的好处。5.类固醇疗法通常是通过在受影响区域应用局部皮质类固醇来减轻炎症(和喉咙痛)的首选疗法。为了降低与使用类固醇相关的全身毒性，针对食道或胃肠道炎症开发了局部用制剂，使类固醇能够粘附在食管粘膜上，并提供抗炎作用。然而，对喉部施用皮质类固醇往往很难施用和控制。布洛芬、阿司匹林和扑热息痛等非甾体抗炎药(nsaid)也可针对喉咙痛发挥抗炎作用，但通常使用的剂量大于325mg。如moore等人ijcp 56(2002)：732-734文献(其通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分)所述，特别是如表2和表3所示与nsaid给药中的不良事件有关，nsaid给药通常与不良事件有关，并伴有潜在失活。技术实现要素：6.基于上述目的和其他目的，本发明提供了药物合成物、药品以及在能够降低炎症并减少不良后果的治疗窗使用非甾体抗炎药(nsaid)治疗粘膜炎症的方法。7.本发明提供的药物合成物包含一种或多种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂，以及一种或多种非甾体抗炎药(nsaid)，其中，nsaid的总浓度小于(或0.01至)75mg/ml。在某些实施例中，所述一种或多种非甾体抗炎药包含乙酰水杨酸(阿司匹林)。在某些实施例中，合成物中大于90％的nsaid为乙酰水杨酸(按合成物重量计)。8.所述药物合成物可采用单位剂量形式(如锭剂、胶囊、片剂)。在某些实施例中，单位剂量形式包含小于(或0.01至)75mg、或小于50mg、或小于25mg、或小于20mg、或小于15mg的nsaid。在某些实施例中，锭剂包含小于20mg(如小于10mg、0.01至20mg、0.01至15mg、0.01至10mg、0.1至10mg)的乙酰水杨酸。在某些实施例中，大于90％、或大于95％、或大于99％的nsaid为乙酰水杨酸(按nsaid重量计)。例如，锭剂可包括：9.a)1至10mg的所述一种或多种nsaid(如乙酰水杨酸)；10.b)0.1至1mg的乳铁蛋白(可选)；11.c)1至10mg的溶酶菌(可选)；12.d)10至100mg的甘油(可选)；13.e)100至400mg的甜味剂(可选)；14.f)1至20mg的薄荷醇(可选)；15.g)1至20mg的羧甲基纤维素(可选)；以及16.h)1至20mg的芦荟(可选)。17.所述药物合成物也可以是口腔喷雾剂形式。口腔喷雾剂可配制为每次喷雾施用小于(或0.01mg至)75mg或小于50mg或小于25mg或小于20mg或小于15mg的乙酰水杨酸，或小于10mg的乙酰水杨酸。18.本发明的范围还涵盖包括口腔喷雾剂的药品，其中，所述药品可包括：19.(a)一个用于插入口腔通道以分配口腔喷雾剂合成物的本体；20.(b)一个与孔口流体连通的储药罐，其中，在储药罐中包含口腔喷雾剂合成物；21.(c)一个能够覆盖使用者的口腔粘膜(如喉咙粘膜)，并通过孔口排出适当尺寸口腔喷雾剂合成物雾化液滴的泵系。22.在某些实施例中，所述药品的泵系可用于排出100μl至1000μl(如200至800μl、300至700μl、400至600μl、500μl)的口腔喷雾剂合成物。例如，每次喷雾可包含小于75mg或小于50mg或小于25mg或小于20m或g小于15mg的nsaid。在某些实施例中，锭剂包含小于20mg(如小于10mg、0.01至20mg、0.01至15mg、0.01至10mg、0.1至10mg)的乙酰水杨酸。在某些实施例中，大于90％或大于95％或大于99％的nsaid为乙酰水杨酸(按nsaid重量计)。在某些实施例中，所述口腔喷雾剂合成物可具有小于(或0.01mg/ml至)100mg/ml(如小于75mg/ml、小于50mg/ml、小于25mg/ml、小于10mg/ml、0.01至100mg/ml、0.1mg/ml至100mg/ml、1mg/ml至100mg/ml、0.01至75mg/ml、0.1mg/ml至75mg/ml、1mg/ml至75mg/ml、0.01至50mg/ml、0.1mg/ml至50mg/ml、1mg/ml至50mg/ml、0.01至25mg/ml、0.1mg/ml至25mg/ml、1mg/ml至25mg/ml、0.01至10mg/ml、0.1mg/ml至10mg/ml、1mg/ml至10mg/ml)的nsaid浓度。23.本发明还公开了用于治疗或预防有需要受试者喉咙痛的方法，其中，所述方法包括对有需要受试者施用所述药物合成物。在某些实施例中，所述用于治疗或预防有需要受试者喉咙痛的方法可包括向所述喉咙施用小于75mg(如小于50mg、小于25mg、小于15mg)的多种nsaid。为治疗和/或预防在没有此类施用的情况下可能出现的抗炎反应，在本发明所述的给药方案中，允许在使用者粘膜上产生抗炎反应，。例如，在24小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。在某些实施例中，在12小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。24.在某些实施方式中，所述药物合成物包含：25.a)1至10mg/ml的所述一种或多种nsaid；26.b)0.1至1mg/ml的乳铁蛋白(可选)；27.c)1至10mg/ml的溶酶菌(可选)；28.d)10至100mg/ml的甘油(可选)；29.e)100至400mg/ml的甜味剂(可选)；30.f)1至20mg/ml的薄荷醇(可选)；31.g)1至20mg/ml的羧甲基纤维素(可选)；以及32.h)1至20mg/ml的芦荟(可选)。附图说明33.图1a显示了在炎症开始后添加nsaid合成物时，3d体外呼吸上皮在指定测试条件处理后产生的前列腺素e2(pge-2)水平。图1b比较了0.6mg/ml乙酰水杨酸(asa)条件与阳性对照的结果。增加“*”表示测量值(即*：＝p值《0.05；**：＝p值：＝0.01；***：＝p值《0.001)之间的统计显著性提高，误差条表示测量值的标准偏差。34.图2a显示了在炎症开始前添加nsaid合成物时，3d体外呼吸上皮在指定测试条件处理后产生的前列腺素e2水平。图2b比较了0.6mg/ml乙酰水杨酸(asa)条件与阳性对照的结果。增加“*”表示测量值(即*：＝p值《0.05；**：＝p值：＝0.01；***：＝p值《0.001)之间的统计显著性提高，误差条表示测量值的标准偏差。35.图3a显示了在炎症开始后，在每种施用测试条件下，在3d体外呼吸上皮中获得的teer测量值。图3b显示了在炎症开始前，在每种施用测试条件下，在3d体外呼吸上皮中获得的teer测量值。增加“*”表示测量值(即*：＝p值《0.05；**：＝p值：＝0.01；***：＝p值《0.001)之间的统计显著性提高，误差条表示测量值的标准偏差。36.图4a显示了在炎症开始后添加nsaid合成物时，3d体外呼吸上皮在指定测试条件处理后产生的白细胞介素-8(il-8)水平。图4b显示了在炎症开始后添加nsaid合成物时，3d体外呼吸上皮在指定测试条件处理后皮产生的白细胞介素-8水平。增加“*”表示测量值(即*：＝p值《0.05；**：＝p值：＝0.01；***：＝p值《0.001)之间的统计显著性提高，误差条表示测量值的标准偏差。37.图5a显示了在几种测试条件下，通过ldh释放测量的a549细胞的细胞毒性。图5b显示了在几种测试条件下a549细胞产生的白细胞介素-8(il-8)水平。图5c显示了在几种测试条件下a549细胞产生的pge-2水平。38.图6a显示了将不同缓激肽应用于两种不同3d体外呼吸模型后产生的pge-2水平。图6b显示了每个模型在24小时时产生的il-8水平。图6c显示了每个模型在24小时时的teer。图6d显示了每个模型在24小时时通过ldh测量的细胞毒性。图6e显示了每个模型在48小时时产生的il-8水平。图6f显示了每个模型在48小时时的teer。图6g显示了每个模型在48小时时通过ldh测量的细胞毒性。39.图7a显示了将不同缓激肽应用于3d体外模型后产生的pge-2水平。图7b是显示了每个模型在24小时时的teer。图7c显示了48小时时的teer。图7d显示了每个模型在24小时时产生的il-8水平。图7e显示了每个模型在24小时时产生的il-8水平。具体实施方式40.本发明公开了具体实施例；但是，应理解的是，所公开的实施例仅仅是对以不同形式体现的公开的说明。此外，结合本公开不同实施例给出的每个示例旨在说明而非限制。41.除非另有规定，否则本发明使用的所有术语均具有相关技术领域的一般含义。除非另有规定，否则所有浓度均以指定组分相对于局部合成物总重量的重量百分比表示。42.在本发明中，“一个(a)”或“一个(an)”是指一个或多个。在本发明中，与“包含”一词一起使用时，“一个(a)”或“一个(an)”是指一个或一个以上。在本发明中，“另一个”是指至少第二个或更多个。43.在本发明中，数值的所有范围包括端点和公开值之间公开的所有可能值。所有半整数值的精确值也属于明确公开的值，并且作为公开范围的所有子集的限制。例如，0.1％至3％的范围明确公开了0.1％、1％、1.5％、2.0％、2.5％和3％的百分比。此外，范围0.1至3％包括原始范围的子集，其中包括从0.5％到2.5％、从1％到3％和从0.1％到2.5％。应理解的是，各组分的所有重量％的总和不大于100％。44.除非另有规定，否则所示百分比应是按重量计算(w/w)的百分比。但是，除非另有规定，否则可以用其他组成百分比表示所示百分比，如用g/100ml表示的重量/体积(w/v)。例如，0.6％(w/v)重量百分比为6mg/ml。45.所谓“基本包含”是指这些成分仅包括列出的成分和存在于商业材料中的正常杂质以及其含量不影响本发明效用的任何其他添加剂，例如按重量计算低于5％或低于1％，甚至低于0.5％。使用“包含”旨在明确公开“基本包含”和“包含”实施例。46.在本发明中，术语“药物合成物”表示含有与可药用赋形剂配制的本发明所述化合物的合成物。在某些实施例中，药物合成物经政府监管机构批准，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分而生产或销售。药物合成物可配制成口服给药的单位剂型(如药片、胶囊、片剂、胶囊锭、锭剂)。在某些实施例中，所述药物合成物可配制成喷雾剂(如口腔喷雾剂)或锭剂。47.本发明的药物合成物适用于治疗胃肠道炎症，例如上消化道炎症。48.在本发明中，“可药用”一词表示指定材料在所采用的水平上对于生物组织的摄取或接触通常是安全的。可药用与生理上相容可互换使用。应理解的是，除非另有规定，否则本发明的药物合成物包括营养合成物(如膳食补充剂)。49.用于制备本发明所述合成物的有用药物载体、赋形剂和稀释剂可以是固体、液体或气体。这包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌防霉剂、等渗吸收延迟剂等。药物上可接受的载体或赋形剂不破坏公开化合物的药理活性，并且当以足以输送化合物治疗量的剂量施用时是无毒的。因此，合成物可以采取药片、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其他保护制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包装在脂蛋白囊泡中)、持续释放剂、溶液、悬浮液、酏剂和气溶胶的形式。载体可选自各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇均为液体载体示例，特别是(与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉给药的制剂包括活性成分的无菌水性溶液，其制备方法是将固体活性成分溶于水以产生水性溶液，并使溶液无菌。适合的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、壳聚糖、滑石粉、葡萄糖、乳糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水和乙醇。合成物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐和缓冲剂。合适的药物载体及其制剂见e.w.martin的《雷明登氏药学全书》。在任何情况下，此类合成物将包含有效量的活性化合物和合适的载体，以制备施用于接受者的合适剂型。50.可药用载体和赋形剂的非限制性示例包括糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，如聚乙二醇和丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；无毒润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；涂层剂；甜味剂、调味剂、调香剂；防腐剂；抗氧化剂；离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化释药系统(sedds)，如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型的表面活性剂，如tweens或其他类似的聚合物输送矩阵；血清蛋白，如人血清白蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；硅胶；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚丙烯酸酯；蜡类；和聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物。环糊精如α-、β-和γ-环糊精，或化学修饰衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精，或其他溶解衍生物也可用于增强本发明所述化合物的输送。51.本发明所述化合物可以作为可药用盐存在。通常情况下，将相关数量的阳离子和阴离子(其中至少一个由本发明所述的化合物形成)结合(如这些对可以是离子键)在一起形成盐，使盐保持电中性。可药用盐可以保留或具有与母体化合物相似的活性(如ed50在10％以内)，并且在提供药物合成物效用的范围内具有毒性特征。例如，可药用盐适合与人类或动物组织接触使用，而不会产生不适当的毒性、刺激、过敏反应，并且具有合理的效益/风险比。有关可药用盐说明信息，参见：berge等人，《药学杂志》66:1-19，1977以及《可药用盐：性质、选择和使用》，(eds.p.h.stahl和c.g.wermuth)，wiley-vch，2008。可以使用可药用无毒酸碱(包括无机和有机酸碱)制备盐类。代表性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、双葡萄糖酸盐、硫酸十二酯、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸钠盐、己酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸酯、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸乙酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱性盐包括碱或碱土金属盐，包括钠、锂、钾、钙和镁、铝盐，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、咖啡因和乙胺。52.可将本发明的化合物与等摩尔或过量的酸反应来制备本发明的可药用酸加成盐。或者，可将本发明的化合物与所需的酸以2:1的化合物与酸的比例反应来制备半盐。反应物通常在互溶剂中结合，如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等。盐通常会在一小时到十天内从溶液中析出，可通过过滤或其他常规方法将盐分离。53.单位剂型，也称为单一剂型，通常是指以不需要进一步称重或测量以提供剂量的方式提供的药物形式(如药片、胶囊、片剂)。例如，单位剂型可指适用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的活性物质，经计算可产生所需的治疗效果，并可与任何合适的药物赋形剂结合。典型非限制单位剂型包括药片(如咀嚼片)、片剂、胶囊(如硬胶囊或软胶囊)、锭剂、薄膜、条剂和胶囊锭。在某些实施例中，本发明所述化合物，包括结晶形态、多形体和溶剂，可以以单位剂型存在。54.在本发明中，术语试剂(如乙酰水杨酸)的“有效量”或“治疗有效量”是足以产生有益或预期结果的量，如临床效果，因此，“有效量”取决于其应用的环境。在某些实施例中，为治疗或预防疾病、症状或病症而施用有效量的化合物。在另一个实施例中，在施用抗炎药的情况下，与没有施用药剂所获得的反应相比，药剂的有效量是足以减轻或改善或预防一种或多种症状或病症(如喉咙痛)的量。55.在本发明中，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指达到预期的药理学和/或生理学效果。效果可以具有预防性，即完全或部分预防疾病或症状，和/或具有治疗性，即部分或完全治愈疾病和/或疾病产生的副作用。在本发明中，术语“预防(prevent)”或“预防(prophylaxis)”包括延缓疾病的发生或发展或疾病的生理表现。术语“治疗”包括降低、减少、消除、改善、预防、减缓某种疾病或其生理表现的进程和/或延迟其发病。56.通常情况下，治疗一种病症(如本发明所述的炎症，如喉咙痛)是一种获得有益或预期结果的方法，包括临床结果。当组织受到病毒、细菌、创伤、化学物质、热、冷、过敏原或任何其他有害刺激损伤时，就会出现炎症。释放出包括缓激肽、组织胺、血清素等化学物质，吸引组织巨噬细胞和白细胞定位于一个区域，吞噬并破坏外来物质。在此过程中释放化学介质(如tnfα)，以引发炎症。炎性病症是指持续或慢性的疾病。炎性疾病、病症或病症的有益或预期结果包括但不限于，缓解或改善一种或多种症状或病症；疾病、症状或病症程度的减轻；疾病、症状或病症的稳定(即没有恶化)状态；防止疾病、症状或病症的传播；延迟或减缓疾病、症状或病症的进展；改善或缓和疾病、症状或病症；以及缓解(部分或全部)可察觉或不可察觉的疾病、症状或病症。“缓和”疾病、症状或病症是指与未治疗时的程度或时间进程相比，疾病、症状或病症的程度和/或非预期临床表现减轻和/或进展的时间进程减慢或延长。57.在本发明中，术语“受试者”是指根据本发明可施用合成物和/或化合物的任何有机体，例如，用于实验、诊断、预防和/或治疗目的。典型的受试者包括任何动物(如小鼠、大鼠、家兔、非人灵长类和人类等哺乳动物)。有需要的受试者通常是希望治疗本发明所述疾病、症状或病症的受试者。例如，有需要的受试者可能寻求或可能需要治疗、要求治疗、接受治疗、将来可能接受治疗，或由经培训的专业人员针对特定疾病、症状或病症进行护理的人或动物。58.除非另有说明，否则将特定活性剂鉴定为具有某种活性并非限制性，也不排除相同的活性剂具有额外活性。59.本发明提供的药物合成物包含一种或多种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂，以及一种或多种非甾体抗炎药(nsaid)，其中，nsaid的总浓度小于75mg/ml。在某些实施例中，所述一种或多种非甾体抗炎药包含乙酰水杨酸(阿司匹林)。在某些实施例中，所述合成物中大于90％的nsaid为乙酰水杨酸(按合成物重量计)。60.所述药物合成物可以采用单位剂量形式(如锭剂、胶囊、片剂)。在某些实施例中，单位剂量形式包含小于75mg、或小于50mg、或小于25mg、或小于20mg、或小于15mg的乙酰水杨酸。61.所述药物合成物也可以是口腔喷雾剂形式。口腔喷雾剂可配制为每次喷雾施用小于75mg、或小于50mg、或小于25mg、或小于20mg、或小于15mg的乙酰水杨酸，或小于10mg的乙酰水杨酸。62.所述一种或多种nsaid可包含乙酰水杨酸(asa)。nsaid可以是cox-2抑制剂或cox-1抑制剂。本发明中使用的nsaid可以是ns-398(n-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲基磺酰胺)、asa、celoxcoxib或tilmacoxib。在某些实施例中，乙酰水杨酸的浓度小于10mg/ml。在某些实施例中，nsaid的总浓度小于20mg/ml。在某些实施例中，所述合成物的nsaid总含量中乙酰水杨酸的含量大于90％或大于95％或大于99％(按nsaid含量重量计)。在不同实施方式中，乙酰水杨酸是合成物中唯一的nsaid，或者大于90％、或大于95％、或大于99％的nsaid为乙酰水杨酸(按合成物中nsaid重量计)。在某些实施例中，乙酰水杨酸和芦荟提取物是合成物中唯一的nsaid，或者大于90％、或大于95％、或大于99％的nsaid为乙酰水杨酸和芦荟提取物(按合成物中nsaid重量计)。合成物中乙酰水杨酸和芦荟提取物的重量比可以是100:1至1:100、或100:1至50:1、或50:1至10:1、或10:1至1:10、或5:1至1:5、或2:1至1:2、或10:1至1:1、或5:1至1:1、或2:1至1:1、或1:1至1:10、或1:1至1:5、或1:1至1:2、或1:10至1:50、或1:50至1:100。在不同实施方式中，一种或多种nsaid的总重量小于50mg(如小于25mg、小于20mg、小于10mg)。[0063]所述药物合成物可提供抗炎作用，可减轻具有粘膜炎症特征的红斑(发红)、水肿(肿胀)、疼痛、瘙痒的一种或多种症状。通常情况下，所述药物合成物可用于治疗咽炎(喉咙痛)。咽炎的特征可能是咽部疼痛和肿胀。咽炎通常由细菌(如链球菌)或病毒感染引起，可采用本发明所述含有乙酰水杨酸的局部合成物进行治疗。[0064]在某些实施例中，每天可施用的剂型为1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×或8×。可在1、2、3、4、5、6、7天或更长时间内施用一种或多种剂型。可在1、2、3、4周或更长时间内施用一种或多种剂型。可在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长时间内施用一种或多种剂型。可施用一种或多种剂型，直至患者、受试者、哺乳动物、有需要的哺乳动物、人或有需要的人不需要治疗、预防或改善任何疾病或病症，如炎症(喉咙痛)。在某些方面，剂型可以与其他药物合成物共同施用，直至患者、受试者、哺乳动物、有需要的哺乳动物、人或有需要的人不需要治疗、预防或改善任何疾病或病症，包括炎症或疼痛。在不同实施方式中，在24小时内施用不大于300mg(如不大于200mg、不大于100mg、不大于50mg、不大于25mg)的乙酰水杨酸(asa)。在一些实施方式中，在12小时内施用不大于300mg(如不大于200mg、不大于100mg,、不大于50mg、不大于25mg)的乙酰水杨酸(asa)。[0065]喉咙痛是指喉咙疼痛、发痒或刺激。喉咙痛(咽炎)最常见的原因是病毒感染，如感冒或流感。虽然恢复可能需要一周或更长时间，恢复过程可能存在不适，然而病毒引起的喉咙痛通常会自行缓解。[0066]几种成分的存在含量可以模拟粘液流变性。在某些实施例中，所述药物合成物(或施用在粘膜上的合成物)能够模拟粘膜分泌粘液的流变参数(如口腔和/或鼻粘膜)。施用与粘液流变参数相似的制剂可能对制剂产生多种有益效果。例如，在不被理论约束的情况下，通过模拟粘液的复杂流变特性，可以在与粘膜表面接触之前增加各种病原体的停留时间，从而提高靶向结合和/或抑菌作用和/或与药物合成物结合的粘液的屏障功能。有关流变参数内容，参见lai，s.等人，《高级药物递送综述》61(2009)：86-100，其通过整体引用，成为本发明的一部分。在某些实施例中，所述药物合成物在制剂中并且在粘膜上施用后，具有非牛顿流变性(如施用的制剂可以是非牛顿凝胶)。在某些实施例中，在25℃、10hz的剪切速率下，所述药物合成物的粘度在10-3至102pa.s之间(如10-3pa.s至10-2pa.s、10-2pa.s至10-1pa.s、10-1pa.s至1pa.s、1pa.s至10pa.s、10pa.s至102pa.s)。可使用不同药剂来模拟粘液的流变性。例如，所述药物合成物可包含以下一种或多种药剂：粘蛋白、植物粘液、药蜀葵萃取液、溶酶菌和/或乳铁蛋白(如缺铁乳铁蛋白)，其含量能够模拟粘液流变性。在某些实施例中，所述药物合成物可包含粘蛋白。在某些实施例中，所述药物合成物可包含植物粘液。在某些实施例中，所述药物合成物可包含粘蛋白和植物粘液。在某些实施例中，所述药物合成物可包含粘蛋白和药蜀葵萃取液。在某些实施例中，所述药物合成物可包含植物粘液和药蜀葵萃取液。在某些实施例中，所述药物合成物可包含粘蛋白、药蜀葵萃取液和植物粘液。[0067]在某些实施例中，所述药物合成物可包含一定量的影响沉积在粘膜上材料流变性的成分。例如，所述药物合成物可包含乳铁蛋白(如缺铁乳铁蛋白)和/或溶酶菌。在某些实施方式中，所述合成物包含0.01％(w/v)至10％(w/v)、或0.1％(w/v)至10％(w/v)、或0.1％(w/v)至5％(w/v)、或0.01％(w/v)至5％(w/v)、或0.1％(w/v)至1％(w/v)的乳铁蛋白和/或溶酶菌。乳铁蛋白与溶酶菌的重量比可以是100:1至1:100(如1:1至1:100、1:1至1:50、1:1至1:20、1:5至1:15、100:1至1:1、50:1至1:1、20:1至1:1、15:1至1:1、50:1至1:50、20:1至1:20、15:1至1:15、10:1至1:10)。在某些实施例中，与不含nsaid的其他相同合成物以及不含乳铁蛋白和溶酶菌的其他相同合成物的组合结果相比，乳铁蛋白和溶酶菌与nsaid(如水杨酸盐及其衍生物，包括水杨酸和乙酰水杨酸)的结合可能会增加抗炎反应。例如，与单独使用nsaid(如在本发明公开的药物合成物的缓冲水溶液中)以及乳铁蛋白和溶菌酶(如在本发明公开的药物合成物的缓冲水溶液中)的组合结果相比，nsaid与乳铁蛋白和溶酶菌的结合可减少前列腺素(如pge2)的产生水平和/或减少白细胞介素-8(il-8)的产生水平。[0068]本发明的部分前提是，一定剂量的nsaid能够降低对某些细胞因子(如缓激肽和伴随产生的前列腺素)的炎症反应，并保持粘膜的屏障完整性。此外，这些相同的nsaid对粘膜炎症反应(如前列腺素的产生水平)的影响很小，并且与屏障完整性的显著退化有关。例如，乙酰水杨酸通常以大于75mg(如婴儿阿司匹林)和高达325mg的剂量施用，并能够以小于75mg、或小于70mg、或小于65mg、或小于60mg、或小于55mg、或小于50mg、或小于45mg、或小于40mg、或小于35mg、或小于30mg、或小于25mg、或小于20mg、或小于15mg的剂量抑制炎症反应。此外，同样的剂量可能对膜的完整性没有影响，特别是施用浓度小于30mg/ml时(如小于20mg/ml、小于15mg/ml、0.1至30mg/ml、1至15mg/ml、1至10mg/ml)。在大于10分钟(如大于15分钟)的时间段内可以不止一次施用(如两次、三次)。在某些实施例中，nsaid(如乙酰水杨酸)在24小时内的施用剂量小于75mg、或小于70mg、或小于65mg、或小于60mg、或小于55mg、或小于50mg、或小于45mg、或小于40mg、或小于35mg、或小于30mg、或小于25mg、或小于20mg、或小于15mg。在某些实施例中，nsaid(如乙酰水杨酸)在12小时内的施用剂量小于75mg、或小于70mg、或小于65mg、或小于60mg、或小于55mg、或小于50mg、或小于45mg、或小于40mg、或小于35mg、或小于30mg、或小于25mg、或小于20mg、或小于15mg。[0069]在某些实施方式中，所述药物合成物包含：[0070]a)1至10mg/ml的一种或多种nsaid；[0071]b)0.1至1mg/ml的乳铁蛋白(可选)；[0072]c)1至10mg/ml的溶酶菌(可选)；[0073]d)10至100mg/ml的甘油(可选)；[0074]e)100至400mg/ml的甜味剂(可选)；[0075]f)1至20mg/ml的薄荷醇(可选)；[0076]g)1至20mg/ml的羧甲基纤维素(可选)；以及[0077]h)1至20mg/ml的芦荟(可选)。[0078]在某些实施例中，所述药物合成物是水性载体，如等渗盐水或0.9％nacl、1.25mm cacl2和10mm 4-(2-羟乙基)-1-羟乙基哌嗪乙磺酸(hepes)。[0079]可施用nsaid(如水杨酸盐及其衍生物，如水杨酸和乙酰水杨酸)，以便将炎症反应降至最低(或去除)和/或不降低粘膜的屏障功能(如通过teer测量)。如本发明所示，可能只在一定的治疗窗内出现此类反应。在某些实施例中，可施用nsaid，以便将炎症反应(如通过前列腺素e2的产生水平测量)降至最低(或去除)和/或(如通过teer测量)不降低粘膜的屏障功能，例如，可以每日向粘膜(如喉咙粘膜)施用小于325mg(如小于300mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于100mg、小于50mg、小于25mg、小于10mg)的剂量。在某些实施例中，可以每日两次(如每12小时)向粘膜(如喉咙粘膜)施用小于325mg(如小于300mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于100mg、小于50mg、小于25mg、小于10mg)的剂量。考虑到施用后可能出现的各种稀释因素，可用一定浓度的nsaid(如乙酰水杨酸)配制所述药物合成物，以便在粘膜上达到适合本发明所述剂量窗的浓度。在某些实施例中，所述药物合成物的浓度可小于325mg/ml(如小于300mg/ml、小于250mg/ml、小于200mg/ml、小于150mg/ml、小于100mg/ml、小于50mg/ml、小于25mg/ml、小于10mg/ml)。[0080]本发明公开的治疗性化合物可以是非甾体抗炎药(nsaid)。通常情况下，nsaid通过阻断环氧酶来减轻炎症。nsaid包括但不限于，可根据其化学结构或作用机制对nsaid进行分类。本发明的部分前提是，nsaid能够通过抑制环氧化酶(cox)(如cox-1、cox-2和/或活化b细胞蛋白的核因子κ-轻链增强子(nf-κb))来下调前列腺素的产生水平。nsaid的非限制示例包括非选择性环加氧酶(cox)抑制剂、选择性环氧酶1(cox 1)抑制剂和选择性环氧酶2(cox 2)抑制剂。例如，nsaid可以是ns-398、水杨酸盐或水杨酸盐衍生物。合适的水杨酸盐衍生物nsaid示例包括但不限于水杨酸、乙酰水杨酸(也称为阿司匹林或asa)、二氟尼柳和双水杨酸酯。在特定实施例中，nsaid是乙酰水杨酸的钠盐或钾盐。合适的对氨基苯酚衍生物nsaid示例包括但不限于扑热息痛和非那西丁。合适的丙酸衍生物nsaid示例(通常称为普罗芬)包括但不限于阿明洛芬、苯恶洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酪洛芬、氯索洛芬、萘普生、奥沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬。合适的乙酸衍生物nsaid示例包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿氯芬酸、氨芬酸、氯美辛、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙美辛、舒林酸和佐美酸。合适的烯醇酸(昔康)衍生物nsaid示例包括但不限于屈昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康。合适的芬那酸衍生物nsaid示例包括但不限于氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸。在某些实施例中，所述合成物中唯一的nsaid是水杨酸衍生物，或者除水杨酸衍生物外，所述合成物包含小于1％、或小于0.5％、或小于0.1％的nsaid(按合成物重量计)。在某些实施例中，所述药物合成物中的nsaid总浓度小于120mg/ml、或小于100mg/ml、或小于75mg/ml、或小于50mg/ml、或小于30mg/ml、或小于20mg/ml。在某些实施例中，所述药物合成物中的nsaid含量小于15％、或小于10％(按合成物重量计)。[0081]所述合成物可包含分散在载体中的一种或多种nsaid(例如水杨酸盐衍生物，如乙酰水杨酸)，通常但不一定是液体载体。在理想情况下，作为气溶胶或细雾喷洒具有适当流变性的液体载体(但不一定必须)。可从包含以下几项的一组中选择一种或多种所述合成物成分：润肤剂、闭塞剂、湿润剂、载体、赋形剂、乳化剂和精油。通常情况下，赋形剂、载体和/或稀释剂应与人类粘膜和上皮细胞相容，且不应引起粘膜或上皮细胞过度干燥或刺激。还应考虑到水在体温下容易蒸发的情况选择赋形剂，因此可能要求包含第二溶剂，帮助保持溶液中的可溶组分。载体可包含多元醇，如c2-c8多元醇，包括但不限于甘油、丙二醇、1,3-丙烷二醇、丁二醇、1,4-丁烷二醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、氢化淀粉水解物、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇等。合成物可包含一定含量的醇类，如乙醇，前提是其含量不会刺激粘膜或使粘膜变干燥，或者会由其他成分抵消的可能出现的任何干燥或刺激。在某些实施例中，所述合成物不含醇类(如乙醇)。在实施例中，载体是水性载体，在(v/v)、(w/v)或(w/w)基础上包含1-95％、或5-50％、或10-40％、或15-35％、或20-30％的1,3-丙二醇。在某些实施例中，所述合成物的运动粘度范围为1-1,500、或5-1,000、或10-750、或20-500厘司(mm2/s)。所述合成物可具有牛顿或非牛顿流变性。所述合成物可以是剪切稀化和/或触变的，这样它们很容易通过喷嘴，在剪切时形成合适大小的雾滴，但原位增厚以在粘膜上形成一层不易从鼻腔和/或口腔清除的薄膜，使活性物质在粘膜上停留一段时间，足以中和与粘膜接触的病原体。通常情况下，在应用后使具有适当粘度的合成物在鼻腔和/或口腔粘膜上至少停留1分钟(如至少5、10、15、20、25或30分钟)。[0082]例如，所述药物合成物中流变改性化合物(如乳铁蛋白、溶酶菌)与nsaid(例如水杨酸盐衍生物，如乙酰水杨酸)的重量比为10:1至1:10(如8:1至1:8、6:1至1:6、2:1至1:2、3:2至2:3)。在某些实施例中，所述药物合成物中乳铁蛋白和溶酶菌与nsaid的重量比为10:1至1:10(如8:1至1:8、6:1至1:6、2:1至1:2、3:2至2:3)。在不同实施方式中，所述药物合成物中乳铁蛋白和溶酶菌与乙酰水杨酸的重量比为10:1至1:10(如8:1至1:8、6:1至1:6、2:1至1:2、3:2至2:3)。在某些实施例中，所述药物合成物中nsaid总浓度(如乙酰水杨酸浓度)小于120mg/ml、或小于100mg/ml、或小于75mg/ml、或小于50mg/ml、或小于30mg/ml、或小于20mg/ml，乳铁蛋白和溶酶菌与nsaid的重量比为10:1至1:10(如8:1至1:8、6:1至1:6、2:1至1:2、3:2至2:3)。[0083]本发明所述药物合成物可以是鼻腔喷雾剂、滴鼻液、口腔喷雾剂、口腔冲洗剂或锭剂。可选择药物合成物的载体，以便在应用后使合成物在鼻腔和/或口腔粘膜上停留至少1分钟、或至少5分钟、或至少10分钟、或至少15分钟、或至少20分钟、或至少25分钟、或至少30分钟。在某些实施例中，应用于鼻腔和/或口腔粘膜的合成物包含分散在液体载体中的一种或多种抗病毒剂和/或抗菌剂，此液体载体包含1-99％(v/v)的水或60-90％(v/v)的水以及10-40％(或20-30％)的(v/v)多元醇。在某些实施例中，可药用载体是包含5-50％(v/v)、或10-40％(v/v)、或15-35％(v/v)、或20-30％(v/v)的1,3-丙二醇的水性溶液。能够将所述合成物喷洒或摄取到粘膜上，并在应用后在粘膜上至少停留5分钟(或至少10分钟、或至少15分钟、或至少20分钟、或至少25分钟、或至少30分钟)，而不会对粘膜造成明显刺激或干燥的感觉。[0084]可通过任何适当途径施用所述合成物，包括口腔、局部、鼻腔及其组合。在一个实施例中，经鼻膜施用所述合成物。在一个实施例中，经口膜施用所述合成物。在一个实施例中，使用从包含以下几项的一组中选择的装置来施用所述合成物：喷雾器、吸入器、雾化器、喷雾瓶和喷雾泵。所述合成物可包含推进剂或不含推进剂。[0085]可配制供联合治疗使用的所述化合物和药物合成物，即可在实施一种或多种其他预期治疗或医学程序的同时、之前或之后配制或施用化合物和药物合成物。在联合方案中采用特定组合的治疗方法(治疗或程序)中，将考虑预期治疗和/或程序的相容性以及要实现的预期治疗效果。还应当理解的是，所采用的治疗方法可能对相同的疾病达到预期的效果，也可能达到不同的效果(例如，控制任何副作用)。在某些实施例中，所述药物合成物不含皮质类固醇或者小于5％、或小于1％、或小于0.5％、或小于0.1％的皮质类固醇(按合成物重量计)。在不同实施方式中，药物合成物不包括氟比洛芬和/或环糊精。在某些实施例中，所述药物合成物包含小于1％的氟比洛芬、或小于和/或小于1％的环糊精。在某些实施例中，所述药物合成物中仅包含nsaid，是一种或多种水杨酸盐衍生物(如乙酰水杨酸)。在某些实施例中，除水杨酸衍生物(如乙酰水杨酸)外，所述药物合成物包含小于5％、或小于1％、或小于0.5％、或小于0.1％的nsaid(按合成物重量计)。[0086]所述药物合成物可包含一种或多种能提供可药用制剂的其他组分(例如，甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；ph调节组分、湿润剂、防腐剂)。可在合成物中使用的典型甜味剂包括天然和人造甜味剂。所用的甜味剂可选自多种材料，包括水溶性甜味剂、水溶性人造甜味剂、源自天然水溶性甜味剂的水溶性甜味剂、基于二肽的甜味剂和基于蛋白的甜味剂，包括其混合物。可在本发明中使用的保湿剂或湿润剂的代表性示例包括但不限于乙酰胺单乙醇胺尿唑、任意形式的芦荟(如芦荟凝胶、芦荟提取物、芦荟浓缩液)、尿囊素、胍、乙醇酸和乙醇酸盐(如铵盐和烷基季铵盐)、透明质酸、乳酰胺单乙醇胺、聚乙二醇、多羟基醇(如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等)、糖和淀粉、糖和淀粉衍生物(如烷氧基化葡萄糖)，及其任何组合。合适的调味剂包括薄荷、油、留兰香油、冬青油、丁香、薄荷醇、二氢大茴香脑、草蒿脑、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、1-乙酸薄荷酯、鼠尾草、丁香酚、欧芹油、薄荷酮、氧杂酮、α-鸢尾酮、α-紫罗兰酮、茴芹、马郁兰、柠檬、橙子、浓馥香兰素、肉桂、香草醛、乙基香兰素、百里酚、芳樟醇、柠檬烯、乙酸异戊酯、苯甲醛、丁酸乙酯、苯乙醇、矮桦、肉桂醛、肉桂醛甘油缩醛(称为cga)和及上述混合物。甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、葡萄糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、索马甜蛋白、阿斯巴甜、d-色氨酸、二氢查耳酮、安赛蜜、甜蜜素盐及其混合物。除了调味剂和甜味剂之外，作为任选成分，所述合成物可包括冷却剂、流涎剂、增温剂和麻醉剂。冷却剂包括甲酰胺、薄荷醇、对孟甲酰胺、异丙基丁酰胺、缩酮、二醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯及其混合物。流涎剂包括(takasago生产)。增温剂包括辣椒和烟酸酯(如烟酸苄酯)。麻醉剂包括苯坐卡因、利多卡因、丁香花蕾油和乙醇。在某些实施例中，药物合成物可包含一种或多种结合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶。[0087]所述药物合成物可包含一种或多种天然提取物和浓缩液。可采用合适的全叶芦荟浓缩液作为载体。芦荟叶全浓度的含量比药物合成物低10％(w/v)，例如止痛剂合成物的2％(w/v)至4％(w/v)或0.1％(w/v)至3％(w/v)或0.1％(w/v)至2％(w/v)。尽管一些研究表明芦荟提取物可能具有抗炎特性，但在某些实施例中，芦荟的含量低于对此类活动有效的量。因此，根据施用的浓度和剂量，nsaid中可包含或不包含芦荟。在大多数实施例中，nsaid中不包含芦荟提取物。在某些实施例中，所述药物合成物中芦荟的含量小于10％(w/v)。[0088]在某些实施例中，特别是在口腔喷雾剂中，所述药物合成物是一种溶液(如水性溶液)，其中提供的化合物可以通过盐水、醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或其他缓冲剂进行适当缓冲，这些缓冲剂具有生理上可接受的ph值，通常为ph 4到ph 7。也可以使用组合缓冲剂，如磷酸盐缓冲盐水、盐水和醋酸盐缓冲液等。如果是盐水，可以使用0.9％的盐水溶液。如果是醋酸盐、磷酸盐，柠檬酸盐等，可使用50mm的溶液。除缓冲液外，可使用适当的防腐剂，以防止或限制细菌和其他微生物的生长。例如，所述合成物可含有0.001％至0.1％的防腐剂(按合成物重量计)。一种可采用的防腐剂为苯扎氯铵(如0.05％(w/v)苯扎氯铵)。[0089]在不同实施例中，通过口腔施用所述药物合成物，更具体地说，作为口腔喷雾剂施用。所述口腔喷雾剂合成物中还可包含甜味剂和增味剂。甜味剂可包括果糖、葡萄糖、蔗糖等。可包括非人造甜味剂，如占口腔喷雾剂合成物重量8％至15％的果糖(如口腔喷雾剂合成物重量的10％)。所述口腔喷雾剂合成物的一个特定实施例包括增味剂，如薄荷占口腔喷雾剂含量的0.5至2.0％(w/w)，包括口腔喷雾剂的1％(w/w)。[0090]根据本公开的另一方面，可以在所述药物合成物中添加防腐剂，促进不同成分的稳定性。本发明允许使用任何适当的防腐剂，如苯扎氯铵、苯甲醇和edta二钠。在某些实施例中，防腐剂包含以0.01％至0.02％(按重量计)的浓度混合到口腔喷雾剂合成物中的50％的防腐剂溶液(如苯扎氯铵)，如0.015％(按重量计)。[0091]在某些实施例中，可与表1所示的组分一起配制所述药物合成物，以便在本发明所述的治疗窗内实现治疗剂量的nsaid。[0092]表1[0093][0094]在某些实施例中，所述药物合成物(如表1中的药物合成物)可以是口腔喷雾剂形式的合成物。可在每次喷雾时使用适当的装置输送100μl至1ml(如300μl至700μl、500μl)的所述口腔喷雾剂合成物。在某些实施例中，所述药物合成物(如表1中的药物合成物)可以是更粘稠或固态合成物，如凝胶或锭剂。在某些实施例中，锭剂可具有表1所示的重量百分比。在某些实施例中，可将锭剂配制成具有与一种或多种(如两种、三种、四种))上述喷雾剂相似的组分剂量。例如，可通过从液体合成物中去除水成糖浆，然后再固化形成锭剂。例如，锭剂可具有如表2所示的每个组分的总重量。[0095]表2[0096][0097][0098]在示例性实施例中，水性缓冲载体中的所述药物合成物包含：[0099]a)0.05％(w/v)乳铁蛋白；[0100]b)0.5％(w/v)溶酶菌；[0101]c)5％(w/v)甘油；[0102]d)30％(w/v)甜味剂；[0103]e)1％(w/v)薄荷醇；[0104]f)1％(w/v)羧甲基纤维素；[0105]g)1％(w/v)芦荟提取物；以及[0106]h)0.6％(w/v)乙酰水杨酸。[0107]在某些实施例中，与不含nsaid和只含nsaid的其他相同合成物的组合结果相比，所述药物合成物(如表1或表2所示，或在本发明的示例性实施例中)所包含的nsaid(如水杨酸盐及其衍生物，包括水杨酸和乙酰水杨酸)可能会增加抗炎反应。例如，与只含nsaid和不含nsaid的其他相同合成物的组合结果相比，通过将nsaid与乳铁蛋白和/或溶菌酶结合可减少前列腺素(如pge2)的产生水平和/或减少白细胞介素-8(il-8)的产生水平。[0108]在另一个实施例中，本发明涉及一种试剂盒，包括稳定固定剂量、用于鼻腔和/或口腔施用装在容器中的本发明所述水性药物合成物、有关所述药物合成物使用说明的包装说明书。在一个实施例中，所述容器是喷雾器(具有致动器)的一部分。当致动器启动时，以喷雾的形式输送所述合成物。在另一个实施例中，在喷雾器中装有所述药物合成物，并在将合成物喷雾剂送入人鼻腔时，具有最长轴为15-75mm、最短轴为10-65mm、椭圆度为1-2的喷雾模式。在本发明背景下，在使用喷雾器作为鼻腔和/或口腔喷雾剂输送时，所述药物合成物会产生特定的喷雾模式和喷雾粒径。可通过各种已知技术确定喷雾模式，例如使用鼻腔喷雾剂产品通用执行器(nsp ua)设置(innova系统)的轴对称液形分析(adsa)，可通过各种已知技术确定喷雾粒径分布，例如使用nspua设置(innova系统)的malvern spraytec。下文描述了表现喷雾粒径分布的典型程序‑‑喷雾器装有上述合成物，并通过致动器由致动泵启动，直至喷雾器的喷嘴出现细雾。市售激光衍射仪布置如下：将喷嘴固定在激光衍射仪的激光束以下3cm或6cm处。采用传统机械致动器使用恒力启动泵。所述合成物产生的喷雾穿过激光束。在d10、d50、d90收集数据，span和体积百分比《10μm。计算三次喷雾中每个参数的平均值。水性悬浮液或水性溶液可以是滴液或任何其他形式，以适用于局部施用。[0109]在某些实施例中，水性悬浮液的形式可以是口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂，其中，以单一单位剂量容器或多剂量容器施用悬浮液。合适的单一单位计量容器或多剂量容器包括但不限于玻璃、铝、聚丙烯或高密度聚乙烯，例如，使用吹瓶-灌装-封口制造技术生产的高密度聚乙烯容器。[0110]在某些其他实施例中，本发明提供了一种多剂量合成物，包含：(a)本发明药物合成物的多单位剂量；以及(b)一个容器，其包含：(i)一个可挤压腔室，此腔室可容纳多剂量合成物并具有开口，其中，在可挤压腔室被挤压时从开口挤出剂量；和(ii)一个安装在可挤压腔室开口上的可拆卸关闭机构。在某些实施例中，多剂量容器由可塑聚合物制成。在此类实施例中，合适的聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯(pp)、聚苯乙烯(ps)、尼龙(ny)、聚氯乙烯(pvc)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚碳酸酯(pc)、聚甲醛(pom)、聚砜(psf)、聚醚砜(pes)、聚丙烯酸酯(par)和聚酰胺(pa)。在某些实施例中，聚合物包括聚乙烯，特别是中密度聚乙烯(mdpe)(或支化聚乙烯)或高密度聚乙烯(hdpe)(或线性聚乙烯)。在一个实施例中，多剂量容器由高密度聚乙烯(hdpe)制成。[0111]可通过细喷雾的方式将本发明的合成物由嘴送入口腔。此方法包括根据本发明获取口腔喷雾剂合成物并将其送入口腔中。此方法进一步包括使用喷雾器将口腔喷雾剂合成物送入口腔。可指导从业人员使用任何合适的喷雾器。例如，可容纳100-150定量合成物的喷雾器，其中，定量为0.1ml至1ml(如0.25至0.75ml，包括0.5ml)。[0112]还可使用其他的鼻腔和/或口腔喷雾剂输送方式，例如通过定量吸入器(mdi)吸入。吸入施用通常使用几种类型的mdi。这些类型的装置可包括呼吸致动的mdi、与mdi组合的分隔室/保持室和喷雾器。定量吸入器是一种吸入给药系统，包括一个含有活性剂、推进剂和一种或多种赋形剂(可选)混合物的喷筒、一个定量阀、一个致动器和一个吸嘴。所述喷筒可装有含活性剂的悬浮液，如本发明所述的口腔喷雾剂合成物和推进剂，如一种或多种氟代烷烃[例如1,1,1,2-四氟乙烷(hfa-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa-227)]、氯氟烃和醇类，如乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇或其混合物。但是，通常情况下，所述合成物不含推进剂。当按下制动器时，将定量悬浮液进行雾化以供吸入。包含活性剂的颗粒被推向吸嘴，然后由受试者吸入。[0113]所述药品可包含：[0114](a)一个用于插入口腔通道分配所述口腔喷雾剂合成物的本体；[0115](b)一个与孔口流体连通的储药罐，其中，口腔喷雾剂合成物包含在储药罐中；[0116](c)一个能够覆盖使用者的口腔粘膜(如喉咙粘膜)，并通过孔口排出适当尺寸口腔喷雾剂合成物雾化液滴的泵系。[0117]在某些实施例中，泵系的一次致动可用于排出100μl至1000μl(如200μl至800μl、400μl至600μl、500μl)的口腔喷雾剂合成物。例如，每次喷雾可排出小于75mg或小于60mg或小于50mg或小于25mg或小于15mg或小于10mg的nsaid(如乙酰水杨酸)。在某些实施例中，所述口腔喷雾剂合成物包含：[0118]a)1至10mg/ml的一种或多种nsaid；[0119]b)0.1至1mg/ml的乳铁蛋白(可选)；[0120]c)1至10mg/ml的溶酶菌(可选)；[0121]d)10至100mg/ml的甘油(可选)；[0122]e)100至400mg/ml的甜味剂(可选)；[0123]f)1至20mg/ml的薄荷醇(可选)；[0124]g)1至20mg/ml的羧甲基纤维素(可选)；和[0125]h)1至20mg/ml的芦荟(可选)。[0126]可以任何适当的剂量向个体输送所述合成物。根据本发明的一个实施例，可在每次激活与喷雾器相关的泵时向个体提供单位剂量0.1ml至1ml(如0.25至0.75ml，包括0.5ml)的所述口腔喷雾器(如0.5ml/喷雾)。在某些实施例中，通过在10至30分钟内在口腔中喷洒2次喷雾剂来输送合成物。[0127]本发明介绍了用于治疗或预防粘膜炎症(如喉咙痛)的药物。通常情况下，所述药物包含小于75mg的一种或多种nsaid(如乙酰水杨酸)。在某些实施例中，所述药物是本发明所述的药物合成物。在不同实施方式中，本发明公开了用于制备药物的乙酰水杨酸，其中，所述药物包含小于75mg的乙酰水杨酸(如小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg的水杨酸)。在某些实施例中，本发明公开了用于制备药物的乙酰水杨酸，其中，所述药物包含小于75mg/ml的乙酰水杨酸(如小于50mg/ml、小于25mg/ml、小于20mg/ml、小于15mg/ml的乙酰水杨酸)。[0128]用于治疗或预防受试者喉咙痛的方法，包括：[0129]a)将所述药品用于插入口腔通道的部分(包含口腔喷雾剂)插入到受试者的口腔通道中；以及[0130]b)启动泵系，向受试者施用口腔喷雾剂合成物。[0131]在某些实施例中，在施用所述口腔喷雾剂合成物之前大于10分钟的时间点重复插入和启动步骤。[0132]本发明还公开了用于治疗或预防受试者喉咙痛的方法，其中，所述方法包括对受试者施用这些药物合成物。在某些实施例中，所述用于治疗或预防受试者喉咙痛的方法可包括向喉咙施用小于75mg(如小于50mg、小于25mg、小于15mg)的多种nsaid。本发明所述的给药方案允许在使用者粘膜上产生抗炎反应，从而治疗和/或预防在没有给药的情况下可能出现的抗炎反应。例如，在24小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。在某些实施例中，在12小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。在某些实施例中，在小于1小时或小于30分钟的时间内施用多种nsaid。在某些实施例中，在小于1小时或小于30分钟的时间内每日施用多种nsaid。在某些实施例中，喉咙痛与导致前列腺素产生水平增加的炎症有关。在某些实施例中，所述用于治疗或预防喉咙痛的方法对粘膜屏障完整性的影响很小(如在20％或10％或5％以内)或没有影响(如通过teer测量)。[0133]示例[0134]以下示例只介绍本发明的某些具体方面，其目的是方便对实施例及其不同方面形成具体理解，其属于实施例的一种实践，所以不应被理解为具有限制性。[0135]示例1[0136]本发明测试了不同合成物保护人体气道上皮细胞3d模型的能力，此模型由从鼻腔(mucilairtm鼻腔库)或气管或支气管活检(mattek pe-200-6.5)中新鲜分离的原代人上皮细胞构成。mucilairtm和mattek组织是从气道和肺部手术碎片中重建的人体3d组织，是一种完全分化、假复层的体外上皮细胞。mucilairtm-鼻腔库来源于鼻息肉，由14个不同供体分离的细胞混合物重组而成。在气液界面培养时，此模型显示了较高的反式上皮电阻、纤毛跳动和粘液产生水平，证明了上皮组织的功能完整。mattek组织来源于气管-支气管。鼻腔和喉部的呼吸上皮细胞具有非常相似的组织和结构。这两种不同的模型再次证明不同来源的模型对治疗有类似的反应，在这种情况下，一种模型可能比另一种模型具有更多的潜在炎症，或在恢复方面具有其他可变性。[0137]在水性盐水溶液载体(如0.9％nacl、1.25mm cacl2、10mm hepes)中使用不同浓度的乙酰水杨酸配制合成物(asa 0.6mg/ml或asa 6mg/ml)。分别向mucilairtm或mattek组织顶端添加10μl制剂。在培养基中完成炎症反应激活后10分钟加入制剂(图1a-b、3a、4a)，或在培养基中在开始激活炎症反应前5分钟加入制剂(图2a-b、3b、4b)。由于唾液产生的速度和粘膜上乙酰水杨酸的伴随稀释，在体外施用的每个浓度与10倍浓度的产品形式相关。例如，体外测量中的0.6mg/ml asa相当于施用合成物中6mg/ml asa，体内6mg/ml相当于施用合成物中60mg/ml。[0138]通常情况下，炎症细胞因子缓激肽刺激前列腺素途径(通过花生四烯酸)，进而刺激另一种炎症细胞因子il-8。如图所示，乙酰水杨酸通过抑制cox-2(刺激前列腺素)以及通过导致il-8转录的nfkb来下调前列腺素。在mucilairtm培养基的顶端加入10μl 25mg/ml缓激肽蛋白，刺激前列腺素途径的炎症反应。[0139]加入缓激肽4小时后测量炎症反应的各种测量值。用mucilairtm培养基冲洗上皮细胞两次，以清洗接种物。从基础培养基中收集液体等分试样，并在-80℃下保存以供将来研究。[0140]对来自基础培养基的液体等分试样进行前列腺素e2或il-8酶联免疫吸附试验(elisa)，以确定在每种测试条件下引发的炎症条件下产生的前列腺素e2量。图1a显示了在不添加缓激肽(阴性)、添加缓激肽(阳性对照)、6mg/ml asa和0.6mg/ml asa的培养基等分试样时测量的前列腺素浓度。如图所示，6mg/ml(对应于包含60mg/ml的合成物)含量会明显加重炎症反应。虽然乙酰水杨酸的施用剂量通常大于这些测量值，但这个剂量加重了炎症反应。但是，如图1a和1b所示，0.6mg/ml的施用速度导致对缓激肽施用产生抗炎反应。当在添加缓激肽之前施用制剂时，与阳性对照相比，添加6mg/ml asa不具有统计学意义(见图2a)。但是，0.6mg/ml的较低剂量对炎症有明显的抑制作用(见图2a和2b)。此外，在施用6mg/ml asa的治疗(图4a)和预防(图4b)两种方式中，il-8浓度明显增加。在0.6mg/ml测量中没有观察到类似结果。[0141]通过测量施用跨膜电阻(“teer”)来监测组织完整性。teer是一种可受多种因素影响的反映上皮细胞状态和屏障功能的动态参数。例如，如果存在空洞或细胞连接遭到破坏，teer值一般会低于300ωcm2。相反，当上皮细胞未受损时，teer值通常在300ωcm2以上。通常当teer值发生显著下降(但大于300ωcm2)时，离子通道被激活。[0142]在进行teer测量时，在每个插入物的顶端添加200μl的温热mucilairtm培养基或mattek teer缓冲液。用70％乙醇和盐水溶液(0.9％nacl、1.25mm cacl2、10mm hepes)冲洗具有双电极的millicell ers-2伏欧计(#mers00002 millipore)。通过mucilairtm插入物的间隙插入电极长杆，并在孔的底部支撑电极长杆，而短杆悬浮在顶端培养基中。在伏欧计上读取电阻(ω)，并按以下公式计算teer值：teer(ω.cm2)＝(电阻值(ω)–100(ω))x 0.33(cm2)。在48小时pi时进行teer测量。[0143]图3a和图3b显示了治疗上皮细胞的电阻测量值。如图所示，施用6mg/ml的乙酰水杨酸导致上皮细胞屏障功能显着降低，低于100ω.cm2阈值。但是，施用0.6mg/ml asa时未显示出类似的屏障功能下降。[0144]这些数据表明，在粘膜上存在一个治疗窗，在此窗口以下是通常施用的治疗窗，其中乙酰水杨酸可以有效地对炎症提供抗炎反应，而不会对屏障功能产生影响。此外，在此窗口以上(但仍低于典型施用剂量)，乙酰水杨酸的施用会增加炎症并降低屏障功能。如图所示，此nsaid的剂量范围能够阻断前列腺素细胞因子途径(通过降低前列腺素的产生水平来测量)，从而预防或治疗粘膜炎症。正如预期的那样，乙酰水杨酸(阿司匹林)(即非选择性cox抑制剂)可以抑制缓激肽诱导的pge-2增加，但以剂量依赖性方式。乙酰水杨酸虽然能明显降低pge-2的水平，但并不能明显降低il-8蛋白的水平。[0145]示例2[0146]除了cox途径外，花生四烯酸(aa)还可在脂肪氧合酶作用下产生白细胞三烯。在不被理论约束的情况下，用cox抑制剂来抑制cox途径可能导致aa被分流到脂肪氧合酶途径，从而产生更多的白细胞三烯。其中已证实存在一种能刺激il-8合成和释放的主要的脂肪氧合酶产物ltb4。[0147]a549细胞和两种离体模型的研究表明，nsaid抑制pge-2和il-8释放的治疗窗很小。在比此治疗剂量高10倍的浓度下，il-8的水平比单独使用缓激肽刺激时高出2-5倍。已知il-8是一种炎性细胞因子，在高水平的蛋白表达下，我们观察到阴性细胞病变效应，如teer降低和ldh增加。[0148]a549细胞在完全生长培养基中以每孔6400个细胞的密度接种。一天后，用无血清培养基代替生长培养基。第二天，移走培养基并采用180μl各种测试合成物，如图5a-c所示(600μg/ml唾液酸(sa)、60μg/ml sa、6μg/ml sa、600μg/ml乙酰水杨酸(asa)、60μg/ml asa、6μg/ml asa、包含cox-2特异性抑制剂ns-398的合成物)。在用每种测试合成物培养30分钟后，用20μl不同浓度的冻干缓激肽(bk)攻击在施用当天重组的细胞混合物(每个实验的阳性对照为10μm bk攻击)。[0149]乳酸脱氢酶(ldh)是一种稳定的细胞质酶，在质膜破裂后迅速释放到培养基中。在每种测试条件下取样并测量ldh。用酶标仪在490nm处测定每个样品的吸光度，量化ldh的释放量。在测定前24小时通过10％triton x-100处理获得了较高的对照值，相当于100％细胞毒性。图5a显示了在bk攻击和施用指定组分后这些细胞测量的细胞毒性。此外，还进行了elisa测定量化pge-2和il-8细胞因子的产生水平。通过t检测测量数据的统计学意义，用“*”表示(p《0.05)，样本与阳性对照间p值越低，“*”越大。这说明不同化合物对pge-2的抑制模式不同，而il-8没有遵循类似的抑制模式。[0150]示例3[0151]由于cox-2是呼吸上皮细胞中表达的主要cox，在这些治疗窗中施用nsaid的阴性细胞病变效应可能不是由于cox酶的失衡。相反，可通过抑制cox-2使花生四烯酸分流，来产生白细胞三烯。[0152]鉴于缓激肽在炎症反应和疼痛信号传导中的重要作用，对其相关的信号传导通路进行严格调控非常重要。制备的离体模型显示，缓激肽对pge2和il-8的刺激达到的饱和点与示例1相似。[0153]将mattek(气管支气管组织)或mucilair(鼻息肉)的3d插入物放入与每个细胞系统相对应的预热培养基中，并在37℃下培养15分钟。在顶端表面加入10μl唾液(阴性对照)或处理剂。5分钟后，在顶端加入10μl唾液或缓激肽。如图所示，缓激肽源自tocris或新英格兰肽(nep)。在4小时时，收集基础培养基的样品，并在-80°下冷冻以进行pge-2elisa测量。在24小时时，如前所述，将插入物移至新鲜的基础培养基中(对应于每个细胞系统)，并在每个顶端加入200μl培养基以进行teer分析。然后将板培养5分钟。在完成teer测量之后，去除顶端溶液，并在顶端表面加入10μl处理剂(或唾液)。不添加缓激肽。在48小时时再次测量teer。此外，在24小时和48小时时，收集并冷冻基础培养基用于il-8和ldh分析。图6a-g显示了在气管支气管组织(mattek)和鼻息肉(mucilair)系统中，不同浓度和来源的缓激肽(mattek为bk 1x＝16mg/ml，mucilair为50mg/ml)的测量结果。在不同缓激肽浓度下，在mucilair培养基上进行了一组类似实验(图7a-7e)。[0154]在pge-2和il-8的最大浓度下，teer和ldh水平保持在正常范围内，表明细胞不具有毒性。但是，如前所述，高于治疗窗的乙酰水杨酸剂量会使pge2和il-8升高到这些水平之上。因此，本发明所述的nsaid的治疗窗可能涉及另一种途径。teer和ldh检测结果显示，通过此途径诱导的pge2和il-8水平升高可能会损害呼吸上皮细胞的健康，在生理条件下，受体饱和或下游饱和或调节可能是需要控制pge2和il-8水平的原因。或者，这两种途径可能代表不同的炎症反应水平或层次，其中一种可能导致类似于“细胞因子风暴”的过度炎症。然而，此类机理可能在本发明的较低的nsaid治疗剂量中起作用和/或发挥作用。[0155]特定实施例[0156]下文描述了非限制性特定实施例，每个特定实施例均在本发明范围内。[0157]特定实施例1.一种药物合成物，包括一种或多种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂，以及一种或多种非甾体抗炎药(nsaid)，其中，nsaid的总浓度小于75mg/ml。[0158]特定实施例2.根据特定实施例1所述的可药用合成物，其中，所述nsaid包含乙酰水杨酸(asa)。[0159]特定实施例3.根据特定实施例2所述的药物合成物，其中，所述乙酰水杨酸的浓度小于10mg/ml。[0160]特定实施例4.根据特定实施例1-3中任一项所述的药物合成物，其中，所述nsaid的总浓度小于20mg/ml。[0161]特定实施例5.根据特定实施例1-4中任一项所述的药物合成物，其中，乙酰水杨酸盐占所述合成物的nsaid总含量的含量大于90％或大于95％或大于99％(按nsaid含量重量计)。[0162]特定实施例6.根据特定实施例1-4中任一项所述的药物合成物，其中，所述乙酰水杨酸是合成物中的唯一nsaid。[0163]特定实施例7.根据特定实施例1-4中任一项所述的药物合成物，其中，所述乙酰水杨酸和芦荟提取物是合成物中的唯一nsaid。[0164]特定实施例8.根据特定实施例1-7中任一项所述的药物合成物，进一步包含乳铁蛋白和溶菌酶。[0165]特定实施例9.根据特定实施例8所述的药物合成物，其中，所述乳铁蛋白与溶酶菌的重量比为1:1至1:100。[0166]特定实施例10.根据特定实施例8或9所述的药物合成物，其中，所述乳铁蛋白和溶酶菌与nsaid的重量比为10:1至1:10。[0167]特定实施例11.根据特定实施例1-10中任一项所述的药物合成物，其中，所述药物合成物不含皮质类固醇。[0168]特定实施例12.根据特定实施例1-11中任一项所述的药物合成物，其中，所述药物合成物包含：[0169]a)1至10mg/ml的一种或多种nsaid；[0170]b)0.1至1mg/ml的乳铁蛋白；[0171]c)1至10mg/ml的溶酶菌；[0172]d)10至100mg/ml的甘油；[0173]e)100至400mg/ml的甜味剂；[0174]f)1至20mg/ml的薄荷醇；[0175]g)1至20mg/ml的羧甲基纤维素；以及[0176]h)1至20mg/ml的芦荟。[0177]特定实施例13.根据特定实施例1-12中任一项所述的药物合成物，其中，所述药物合成物可配制成锭剂。[0178]特定实施例14.根据特定实施例13所述的药物合成物，其中，所述锭剂包含1至10mg的一种或多种nsaid。[0179]特定实施例15.根据特定实施例13所述的药物合成物，其中，所述锭剂包含1至10mg的乙酰水杨酸。[0180]特定实施例13.根据特定实施例13所述的药物合成物，其中，所述锭剂包含0.1至10mg的乙酰水杨酸，并且大于90％(如大于95％、大于99％、大于99.9％)的一种或多种nsaid为乙酰水杨酸(按nsaid重量计)。[0181]特定实施例16.根据特定实施例13-22中任一项所述的药物合成物，其中，所述锭剂包含：[0182]a)1至10mg的一种或多种nsaid；[0183]b)0.1至1mg的乳铁蛋白；[0184]c)1至10mg的溶酶菌；[0185]d)10至100mg的甘油；[0186]e)100至400mg的甜味剂；[0187]f)1至20mg的薄荷醇；[0188]g)1至20mg的羧甲基纤维素；以及[0189]h)1至20mg的芦荟。[0190]特定实施例17.根据特定实施例1-12中任一项所述的药物合成物，其中，可将所述药物合成物配制成口腔喷雾剂。[0191]特定实施例18.一种用于治疗或预防受试者咽喉痛的方法，包括施用特定实施例1-17中任一项所述的药物合成物。[0192]特定实施例19.根据特定实施例18中所述的方法，其中，在24小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。[0193]特定实施例20.根据特定实施例18中所述的方法，其中，在12小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。[0194]特定实施例21.根据特定实施例18-20中任一项所述的方法，其中，所述喉咙痛由导致前列腺素产生水平增加的炎症引起。[0195]特定实施例22.一种药品，包括：[0196](a)一个用于插入口腔通道分配特定实施例17所述的口腔喷雾剂合成物的本体；[0197](b)一个与孔口流体连通的储药罐，其中，在储药罐中包含口腔喷雾剂合成物；[0198](c)一个能够覆盖使用者的口腔粘膜(如喉咙粘膜)，并通过孔口排出适当尺寸口腔喷雾剂合成物雾化液滴的泵系。[0199]特定实施例23.根据特定实施例22所述的药品，其中，使用所述泵系将100μl至1000μl的所述口腔喷雾剂合成物排出。[0200]特定实施例24.一种用于治疗或预防有需要受试者喉咙痛的方法，包括：[0201]a)将特定实施例22或23所述药品用于插入口腔通道的部分插入到所述受试者的口腔通道中；以及[0202]b)启动泵系，向受试者施用口腔喷雾剂合成物。[0203]特定实施例25.根据特定实施例24所述的方法，其中，在施用口腔喷雾剂合成物之前大于10分钟的时间点重复插入和启动步骤。[0204]特定实施例26.一种用于治疗或预防喉咙痛的方法，包括：[0205]特定实施例27.一种用于治疗有需要受试者喉咙痛的方法，包括向喉咙施用小于75mg(如小于50mg、小于25mg、小于15mg)的多种nsaid。[0206]特定实施例28.根据特定实施例27所述的方法，其中，大于90％的多种nsaid为乙酰水杨酸(按多种nsaid重量计)。[0207]特定实施例29.根据特定实施例27或28中所述的方法，其中，在24小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。[0208]特定实施例30.根据特定实施例27或28中所述的方法，其中，在12小时内施用小于325mg(如小于100mg、小于75mg、小于50mg、小于25mg、小于20mg、小于15mg)的多种nsaid。[0209]特定实施例31.根据特定实施例19-22和25-30中任一项所述的方法，其中，与未施用所述一种或多种nsaid并且其他方面相同的粘膜相比，所述施用对粘膜屏障完整性的影响很小或没有影响(如通过teer测量)。[0210]由于在不脱离本发明范围和精神的情况下可以对上述主题进行各种更改，因此以上描述中包含的或所附权利要求中定义的所有主题均应被解释为说明性，而非限制性。根据上述指导，可对本发明公开进行多种修改和更改。因此，本发明内容旨在包括所附权利要求书范围之内的所有替代、修改和更改。[0211]本发明引用或参考的所有文件、本发明参考文献所引用或参考的所有文件以及制造商说明书、说明、产品规范和产品说明书(本文提到或通过引用成为本文一部分的任何文件)，均通过引用成为本发明一部分，并可用于本发明的实践。









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