含有三磷酸腺苷（ATP）的组合物和使用方法与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术含有三磷酸腺苷(atp)的组合物和使用方法1.本技术要求于2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/939,986的优先权，其要求于2019年9月5日提交的美国临时专利申请号62/896,335的优先权，并通过引用将这些临时申请并入本文。2.发明背景技术领域3.本发明涉及一种组合物，其包含腺苷-5’‑三磷酸(atp)与营养素、蛋白质、肽、维生素(诸如维生素k2)、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的组合，以及使用atp、营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的组合来增强该营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度的方法。当与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物一起施用时，atp可充当吸收促进剂。背景技术：4.atp5.腺苷-5′‑三磷酸(atp)长期以来一直被认为是包括肌肉在内的组织的化学能源。与细胞外浓度(10-100nm)相比，细胞内atp浓度(1-10mm)相当高，因此atp从细胞(诸如红细胞)和肌肉中的释放受到严格控制。最近，已经引起了通过在大多数细胞类型中发现的嘌呤能受体起作用的atp的细胞外作用。已描述了atp的几种细胞外生理功能，包括血管舒张、减少疼痛感知和作为神经传递协同递质(cotransmitter)。重要的是，肌肉中血管atp的少且短暂的增加会导致血管舒张和流向肌肉的血流增加。因此，如果atp增加流向肌肉的血流量，特别是在剧烈的阻力训练期间，底物的可用性将得到改善，代谢废物的去除将得到更好的促进。ellis等人最近综述了支持atp在通过嘌呤能信号传导和神经传递增加肌肉血流量中的作用的研究。6.atp已被证明对心肌具有收缩作用(inotrophic effect)。另一项支持atp全身效应的研究表明，给家兔口服atp 14天可降低外周血管阻力，改善心输出量，降低肺阻力，并增加动脉pao2。7.由atp降解产生的腺苷也可通过嘌呤能受体作为信号剂或可被腺苷脱氨酶降解。通过嘌呤能受体起作用的腺苷基本上可以模拟atp的作用。将腺苷输注到肌肉中会导致一氧化氮形成增加和与atp输注所见类似的血管效应。8.反复高强度运动中的抗疲劳性是运动中备受追捧的属性。这对于增加训练量以及在诸如曲棍球的间歇运动中持续的力和功率输出均是如此。在疲劳收缩过程中，发生血流的急性适应以消除力量产生能力的下降。骨骼肌中的需氧量和血流量增加之间存在紧密联系。研究表明，红细胞通过充当“氧传感器”来调节这种反应。atp被携带在红细胞中，并且当在工作肌肉区域中氧含量低时，红细胞变形，导致级联事件，其导致atp释放并与平滑肌中的内皮细胞结合。结合导致平滑肌松弛并随后增加血流量、营养和氧输送。具体而言，细胞外atp直接促进骨骼肌内一氧化氮(no)和前列环素(pgi2)的合成和释放增加，并因此直接影响组织血管舒张和血流量。这得到了研究的支持，研究表明响应于动脉内输注和外源性施用atp，血管舒张和血流量增加。由于葡萄糖和o2摄取的增加，血流量的这些变化可能导致骨骼肌的底物池增加。结果是在疲劳收缩下维持电池中的能量状态。9.atp的生理效应已引导研究人员研究口服补充atp的功效。jordan等人证明每天补充225mg肠溶包衣的atp，持续15天，可增加总卧推提升量(bench press lifting volume)(即组数·重复次数·负荷)以及组内一直到失败的重复次数。最近，rathmacher等人发现，每日补充400mg的atp，持续15天，可增加两组膝伸肌回合(knee extensor bout)的最小峰值扭矩。总之，所讨论的结果表明，在高疲劳条件下，atp补充可保持性能并增加训练量。10.维生素k对于帮助血凝块和防止过度出血很重要。证据支持维生素k2(甲萘醌)在人类各种生理过程中的作用，这可能会影响心血管健康和运动性能。维生素k2还可以为骨质疏松症和类固醇诱导的骨质流失提供益处。11.出乎意料地和令人惊讶地发现，atp可作为营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的吸收促进剂。atp可提高营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度。需要一种组合物和方法，来增强营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的吸收和/或提高其生物利用度。技术实现要素：12.本发明的一个目的是提供一种组合物，其用于在提高营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度的用途。13.本发明的另一个目的是提供一种组合物，其用于作为营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的吸收促进剂的用途。14.本发明的另一个目的是提供施用组合物以提高营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度的方法。15.参考以下说明书、附图和权利要求书，本发明的这些和其它目的对于本领域技术人员将变得清楚。16.本发明旨在克服迄今为止遇到的困难。为此，提供了一种包含atp与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的组合物。将该组合物施用于有此需要的动物。所有方法包含向动物施用吸收促进剂诸如atp或腺苷以及营养物质诸如营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物。附图说明17.图1是显示总氨基酸吸收的图。18.图2是显示必需氨基酸吸收的图。19.图3是显示支链氨基酸吸收的图。20.图4是显示亮氨酸吸收的图。21.图5是显示异亮氨酸吸收的图。22.图6是显示缬氨酸吸收的图。23.图7是显示组氨酸吸收的图。24.图8是显示赖氨酸吸收的图。25.图9是显示甲硫氨酸吸收的图。26.图10是显示苯丙氨酸吸收的图。27.图11是显示苏氨酸吸收的图。28.图12是显示色氨酸吸收的图。29.图13是显示丙氨酸吸收的图。30.图14是显示精氨酸吸收的图。31.图15是显示天冬酰胺吸收的图。32.图16是显示天冬氨酸吸收的图。33.图17是显示瓜氨酸吸收的图。34.图18是显示半胱氨酸吸收的图。35.图19是显示谷氨酸吸收的图。36.图20是显示谷氨酰胺吸收的图。37.图21是显示甘氨酸吸收的图。38.图22是显示鸟氨酸吸收的图。39.图23是显示脯氨酸吸收的图。40.图24是显示丝氨酸吸收的图。41.图25是显示酪氨酸吸收的图。42.图26显示有和无atp的血浆k2浓度。43.图27显示有和无atp的血浆k2浓度。具体实施方式44.已令人惊讶和出乎意料地发现，atp作为吸收促进剂以提高营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度。本发明包含一种atp与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物组合的组合物。45.这种组合可用于寻求改善营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度的所有年龄组。46.鉴于上述情况，在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含吸收促进剂(通常为atp)的组合物，包括营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物。与在没有atp的情况下施用的营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物相比，atp与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的组合可提供升高的cmax、tmax和/或auc水平。atp作为吸收促进剂与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的组合可有效促进营养素、蛋白质、肽、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的生物利用度。与在没有atp的情况下施用营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物相比，atp与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物共同施用可使营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸和/或药物的auc提高。与没有atp的情况下施用营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物相比，将atp与营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物一起施用可产生改善的药代动力学特性。47.提高的生物利用度还可以改善表现出提高的生物利用度的物质的功效。增强营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸和/或药物的吸收可提高这些物质对组织的可利用性，并因此提供了一种更快速且有效的方法来使这些物质进入组织。48.如本文所用，术语“生物利用度”通常是指营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物在作用部位被吸收并变得可用的速率和程度。对于口服剂型，生物利用度与活性成分(即营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物)从口服剂型释放并移动至作用部位的过程有关。通常，生物利用度是随时间推移全身可用的营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸和/或药物(即血液/血浆水平)的量。49.如本文所用，tmax是达到最大浓度的时间，而cmax是观察到的最大浓度。曲线下面积(auc)是指血浆浓度-时间曲线下的平均面积，并且被认为是营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸和/或药物的生物利用度的直接测量值。50.如本文所用，“吸收促进剂”应意指相对于无此类试剂的吸收，有效增加诸如营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物等试剂通过粘膜的吸收的任何物质。51.atp或腺苷作为大分子(包括营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物)吸收进入体内的促进剂。腺嘌呤核苷酸或腺苷和无机磷酸盐包括在本发明的范围内，包括腺苷5'-单磷酸盐、腺苷5'-二磷酸盐、腺苷5'-三磷酸盐及其混合物，其药学上可接受的盐或其螯合物，或其金属络合物或其脂质体。52.腺苷-5’‑三磷酸(atp)53.atp的口服施用通常为腺苷-5′‑三磷酸二钠(adenosine-5’‑triphospate disodium)的形式。在本发明中，腺苷-5′‑三磷酸二钠或适于口服施用的任何形式的atp或腺苷可与任何已知的适于以颗粒形式赋予肠溶特性的包衣组合。54.本领域技术人员认识到，atp可以某种方式掺入递送和/或施用形式中，以产生约10mg至约80克的典型剂量范围，尽管根据应用和其它成分，或多或少可能是可取的。55.atp和营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸和/或药物的组合物以任何合适的方式施用于动物。可接受的形式包括，但不限于，固体(诸如片剂或胶囊剂)和液体(诸如肠溶液)。此外，组合物可以利用任何药学上可接受的载体来施用。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，且这种载体的实例包括各种淀粉和盐溶液。在优选的实施方案中，组合物以可食用的形式施用。此外，有效剂量范围可以分剂量施用，诸如每天2-3次。56.本发明可以与输送营养物和药物的肠饲管一起使用。这种饲管可用于将营养物和药物输送到胃、小肠和空肠区域。饲管可以是经鼻的、经口插入的或经皮的。肠内管饲可通过各种方法施用，包括连续、循环、大剂量(bolus)和间歇。57.本发明可以与含有营养素、蛋白质、肽、维生素和/或氨基酸的口服营养产品(诸如ensure、isopure、boost、glucerna、jevity、osmolite或其它补充营养液)一起使用。58.atp以任何形式存在于组合物中。本发明中atp的范围包括约10毫克至约80克的量的atp。在优选的实施方案中，atp的范围为约100毫克至约1.6克。59.当组合物以可食用形式口服施用时，组合物优选为膳食补充剂、食物(foodstuff)或药物介质的形式，更优选为膳食补充剂或食物的形式。在本发明的上下文中，可以使用包含该组合物的任何合适的膳食补充剂或食物。本领域普通技术人员将理解，无论形式如何(诸如膳食补充剂、食物或药物介质)，组合物可以包括氨基酸、蛋白质、肽、碳水化合物、脂肪、糖、维生素、植物素、矿物质和/或微量元素。60.为了将组合物制备成膳食补充剂或食物，通常将组合物以使得组合物基本上均匀地分布在膳食补充剂或食物中的方式组合或混合。或者，组合物可以溶解在液体(诸如水)中，或在液体中乳化。61.膳食补充剂的组合物可以是粉、凝胶、液体或可以制成片剂或胶囊剂。62.尽管在本发明的上下文中可以使用包含该组合物的任何合适的药物介质，但是优选地，将组合物与合适的药物载体(诸如右旋糖或蔗糖)组合。63.计算施用组合物的频率的方法是本领域所熟知的，并且在本发明的上下文中，可以使用任何合适的施用频率(例如，每天1次6g剂量或每天2次3g剂量)和在任何合适的时间段内(例如，可以在5分钟时间段内或在1小时时间段内施用单次剂量，或可选地，可以在延长的时间段内施用多次剂量)。atp和营养物质(包括营养素、蛋白质、肽、维生素、植物素、矿物质、脂肪酸和氨基酸)和/或药物的组合可以在延长的时间段(诸如一或多周、一或多月或一或多年)内施用。64.本领域普通技术人员将理解，atp和营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸和/或药物不必在同一组合物中施用以进行所要求保护的方法。换句话说，可以将atp和营养素、蛋白质、肽、维生素、氨基酸、植物素、矿物质、脂肪酸和/或药物的分开的胶囊、丸剂、混合物、液体等施用于受试者以进行所要求保护的方法。65.在本发明的上下文中可以使用任何合适剂量的atp。计算适当剂量的方法是本领域所熟知的。66.实验例67.以下实施例将更详细地说明本发明。容易理解的是，如本文实施例中一般性描述和说明的，本发明的组合物可以以各种制剂和剂型合成。因此，以下对本发明的方法、制剂和组合物的当前优选的实施方案的更详细的描述并非旨在限制所要求保护的本发明的范围，而仅仅代表本发明的当前优选的实施方案。68.实施例169.本研究的目的是确定口服atp补充剂是否会影响在食用混合蛋白奶昔(protein shake)后从胃肠(gi)道对营养物的吸收。70.方法71.6名年轻、健康成人(3m，3f)参与了本研究。所有人均无胃肠道疾病/症状，且未服用任何已知可改变胃肠道功能或营养吸收的药物或补充剂。72.该研究使用具有平衡治疗顺序的安慰剂对照的交叉研究设计。试验间隔7天。73.受试者在禁食过夜后的早晨到达实验室。插入聚乙烯导管并抽取基线血液样品。74.参与者用4盎司水服用了400mg atp或安慰剂胶囊。75.服用补充剂胶囊10分钟后，参与者服用了10盎司素食蛋白奶昔，其中含有20g蛋白质、1.5g hmb和5g蔗糖。76.在摄入奶昔后15、30、45、60、75、90、120、150和180分钟采集血液样品。77.分离并冷冻血浆以分析氨基酸水平。78.结果79.在描绘总氨基酸的图1中，atp提高了cmax(5％)和auc(7％)。基于未经调整的t检验，在所有时间点，补充atp后，总氨基酸变化(δtaa)更高。80.在描述必需氨基酸的图2中，基于未经调整的t检验，补充atp后，必需氨基酸的变化(δeaa)在60到180分钟之间的时间点更高。81.在描述支链氨基酸的图3中，基于未经调整的t检验，在120分钟补充atp后，支链氨基酸的变化(δbcaa)更高。82.对于单个氨基酸的auc，atp提高以下的auc83.·谷氨酰胺(10％，p＝0.02)(图20)84.·瓜氨酸(13％；p＝0.06)(图17)85.·天冬酰胺(20％；p＝0.04)(图15)86.·丙氨酸(19％；p＝0.07)(图13)87.单个氨基酸88.每个单独氨基酸的图描绘于图4至25中。这些表示为相对于基线的变化(蓝色＝安慰剂，橙色＝atp)。89.在混合蛋白奶昔后3小时期间atp提高总氨基酸可用性。证明生物利用度提高的单个氨基酸包括谷氨酰胺、天冬酰胺、丙氨酸和瓜氨酸。不受任何特定理论的限制，这可能是由于atp增强了选定氨基酸从肠道的摄取和/或抑制了选定氨基酸从循环的清除而发生的。atp可能影响肠细胞中的谷氨酰胺转运蛋白，导致谷氨酰胺、天冬酰胺、丙氨酸和瓜氨酸的吸收增加。90.数据表明，atp作为某些氨基酸(包括谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、丙氨酸和瓜氨酸)的吸收促进剂。向为这些氨基酸的益处而施用的任何组合物中加入atp将提高这些氨基酸的生物利用度。例如，美国专利号6,031,000描述了施用β-羟基-β-甲基丁酸(hmb)与至少一种氨基酸(包括谷氨酰胺)，用于治疗疾病相关的消瘦(包括年龄相关的肌肉消瘦)，降低血清甘油三酯水平，降低血清病毒载量并重新分布脂肪。向组合物中添加atp和使用本专利组合物的方法提高了组合物中氨基酸的生物利用度。juven是一种用于伤口愈合以及建立和维持含有谷氨酰胺、精氨酸和hmb的瘦体重的产品。向此类含氨基酸的产品中添加atp可提高这些产品中氨基酸的生物利用度。91.谷氨酰胺已显示用于代谢应激，由于严重创伤、腹泻、炎性肠病和手术导致的胃肠功能受损，化疗或放疗导致的严重烧伤或损伤，吸收不良病症(诸如克罗恩病)，急性创伤和伤口愈合的情况。向含有谷氨酰胺的组合物中添加吸收促进剂(诸如atp)导致谷氨酰胺的生物利用度的改善以及谷氨酰胺的全身利用度的改善。92.精氨酸已显示可用于治疗或减轻镰状细胞病中的肺动脉高压的影响，伤口愈合，改善肾功能，维持免疫和激素功能，扩张和松弛动脉，改善心脏动脉中的血流，改善动脉阻塞、胸痛和冠状动脉疾病的症状，改善勃起功能障碍，降低血压以及改善高血压。向含有精氨酸的组合物中添加吸收促进剂(诸如atp)导致谷氨酰胺的生物利用度的改善以及精氨酸的全身利用度的改善。93.实施例294.本研究的目的是评估单独和组合补充atp和k2的效果。95.方法96.共有11名受试者(6名男性，5名女性；年龄20-30岁)完成了所有研究阶段。治疗采用具有拉丁方序列设计的双盲交叉设计，以使治疗顺序的混淆效应最小化。参与者被半随机分配到治疗序列；每个序列至少分配一名男性和一名女性参与者，以使性别的任何混淆影响最小化。97.在每个研究期间，参与者在15天内服用4种补充剂中的一种：98.o atp(400mg/d)99.o k2(200μg/d)作为甲萘醌-7(mk-7，含有)100.o atp(400mg/d)+k2(200μg/d)101.o安慰剂102.在每个补充期之前和之后采集血液样品，以测量血清k2浓度、羧化/羧化不足的骨钙蛋白比率(k2功能的标志物)，以及临床化学和血液学分析。103.结果104.参与者特征[0105][0106]补充剂依从性为94±2％。所有参与者在所有期间服用了≥73％的所提供剂量。[0107]分析血液样品的k2水平。补充k2 15天后的平均血清k2水平为1.08±0.25ng/ml，补充k2+atp 15天后为2.29±0.49ng/ml(p《0.05)。两名参与者在任一治疗期间均未在血清中积累k2。同时服用atp和k2提高了k2的生物利用度。[0108]对于安全性分析，还对血液样品进行了临床化学和血液学分析。虽然观察到一些较小的差异，但差异均较小，无临床相关性。未观察到任何补充剂的不良反应。[0109]在图26-27中，给出补充后的值。在图26中，在补充200μg/d k2 mk-7(有或无400mg/d atp)之前和之后15天通过lc/ms/ms测量维生素k2如甲萘醌-7(k2 mk-7)的血浆水平(n＝9)。补充15天后，与单独补充k2相比，补充atp+k2后平均血浆k2 mk-7水平高113％。数据表示为平均值±se*k2和atp+k2之间的统计学显著差异(p《0.05)。[0110]在图27中，在补充200μg/d k2 mk-7(有或无400mg/d atp)之前和之后15天通过lc/ms/ms测量维生素k2如甲萘醌-7(k2 mk-7)的血浆水平(n＝9，线代表个体受试者)。补充15天后，与单独补充k2相比，8/9受试者中在补充atp+k2后维生素k2如甲萘醌-7(k2 mk-7)的血浆水平更高。[0111]atp+维生素k2的组合改善了k2的生物利用度，因为与用安慰剂胶囊服用维生素k2补充剂时相比，当维生素k2补充剂与400mg/d atp一起服用时平均维生素k2水平接近两倍高。[0112]前面的描述和附图包含本发明的说明性实施方案。本文所述的前述实施方案和方法可基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而变化。仅以特定顺序列出方法的步骤不构成对方法的步骤顺序的任何限制。前面的描述和附图仅用于解释和说明本发明，而本发明不限于此，除非权利要求如此限定。在不脱离本发明的范围的情况下，在他们之前已经公开的本领域技术人员将能够在其中进行修改和变化。术语受试者和动物在本技术中可互换使用，并且决不限于一种术语或另一种术语。









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