TLR7激动剂的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术tlr7激动剂技术领域：：1.本发明涉及tlr7激动剂和前药以及含有它们的药物组合物以及它们在治疗和预防应用中的用途。本发明提供使用tlr7激动剂治疗和预防感染、免疫失调和癌症的方法。发明背景2.癌症免疫疗法的最终目标是通过免疫系统根除肿瘤细胞。免疫系统的先天臂和适应性臂都能够有助于消灭肿瘤细胞，其中自然杀伤(nk)细胞和t细胞分别是关键角色。对肿瘤细胞的适应性免疫应答的关键是cd8+细胞毒性t淋巴细胞(ctl)的活化，其能够在识别肿瘤相关抗原(taa)后利用它们对肿瘤细胞的细胞毒性潜力。原初cd8+细胞的活化通过抗原呈递细胞(apc)进行，而树突细胞(dc)被认为是最专门的apc。这些细胞捕获并处理taa，将表位和组织相容性复合体(mhc)分子呈递在其膜上。基于危险信号的apc的成熟对以刺激性方式向t细胞的呈递而言是至关重要的。3.尽管taa特异性t细胞有消灭肿瘤细胞的潜力，但外周t细胞对taa的耐受性防止了对肿瘤的有效免疫应答。打破这种t细胞对taa的耐受性的方法可以分为两类：(a)主动特异性免疫疗法(也称为癌症疫苗)和(b)被动特异性免疫疗法(通过抗肿瘤t细胞的过继转移或通过单克隆抗体)。肿瘤细胞的低免疫原性也是癌症免疫疗法的潜在问题。该低免疫原性的原因是taa主要是自体抗原，并且也由于人类白细胞抗原和肿瘤细胞膜上的共刺激分子的下调。而且，肿瘤细胞通过分泌干扰dc和t细胞功能的免疫抑制分子来主动抑制免疫系统。4.toll样受体(tlr)是一类在先天免疫系统中起关键作用的蛋白质。tlr是一种模式识别受体(prr)并且识别被病原体广泛共享但区别于宿主分子的分子，其统称为病原体相关分子模式(pamp)。它们是单个的、跨膜的非催化受体，通常在前哨细胞如巨噬细胞和树突细胞上表达，其识别源自微生物的结构保守分子。5.tlr3、7、8、和9形成一组细胞内tlr，并识别细菌或病毒核酸。tlr7和tlr8的天然配体是富含鸟苷和/或尿苷的单链rna。tlr7和tlr8也被某些小的合成化合物活化。咪唑并喹啉衍生物咪喹莫特(r837)和瑞喹莫德(r848)被描述为小鼠中的tlr7配体(hemmi等，2002,nat.immunol.3:196–200)。此外，鸟嘌呤类似物洛索立宾(loxoribine)为鉴定为tlr7配体(heil等，2003，eur.j.immunol.33:2987–2997)。其他tlr7和/或tlr8配体包括cl097(3m-001)、852a和cl075。6.尽管tlr7和tlr8在结构上相似，但它们的活化对先天免疫细胞和随后的细胞因子产生有明显的影响。据报道，tlr8激动剂在诱导促炎性细胞因子和趋化因子(如外周血单核细胞(pbmc)中的肿瘤坏死因子(tnf)-α、白介素(il)-12和巨噬细胞炎性蛋白(mip)-1α)时比tlr7激动剂更有效。相反地，据报道tlr7激动剂活化浆细胞样树突细胞和诱导干扰素(ifn)-α的产生。7.在发现了tlr7/8激动剂咪喹莫特保护豚鼠免受疱疹病毒感染的功效后，咪喹莫特也被证明对几种可移植的鼠类肿瘤有效。据报道，对咪喹莫特(5％乳膏)局部治疗的临床反应性对于原发性皮肤肿瘤和皮肤转移均有效。在这些报告中，未添加taa，咪喹莫特的免疫增强作用足以引起抗肿瘤应答。据报道，咪喹莫特治疗还部分或全部地与逆转恶c8)烷基或nh(so2)nr9r9的一种或多种取代，且r9独立地是–h，–oh，–(c1-c8)烷基，环烷基，杂环基，或c(o)nr9r9或nr9r9的两个r9与氮原子结合形成杂环；或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。11.在其他实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可单独使用，或与其他另外的治疗剂和治疗方案结合使用，以治疗或预防需要这样的治疗或预防的对象的癌症或感染或传染性疾病。12.在其他实施方式中，本发明提供包含以下的药物组合物：(i)治疗有效量的至少一种式i化合物或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐；(ii)与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂组合。包含药学上可接受的运载体、稀释剂、或赋形剂以及其他治疗剂的药物组合物也是本发明的一部分。13.本发明的上述实施方式和其他方面在下面的发明详述中显而易见。为此，本文阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且各自通过引用整体并入本文。发明详述14.本发明提供作为tlr7激动剂的化合物。本发明包括在不实质性活化tlr8的情况下活化tlr7的tlr7激动剂。定义15.为了使本发明更容易理解，下面具体定义了某些技术术语。除非在本文的其他地方特别定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。16.在以下描述中，为了提供对本发明各个实施方式的透彻理解，陈述了许多特定细节。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。除非上下文另外要求，否则在本说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体如“含有”和“包含”应以开放的，包含性的含义来解释(即“包括但不限于”)。17.说明书中提及的“一个实施方式”或“一种实施方式”表示连同实施方式描述的具体特征、结构或性质包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在说明书中各种地方出现的短语“在一个实施方式中”或“在实施方式中”不一定全部都涉及同一个实施方式。而且，具体的特征、结构、或性质可以任何合适的方式组合在一个或多个实施方式中。18.如本文所用，包括所附权利要求，单词的单数形式如“一个”、“一种”和“这种”包括其对应的复数引用，除非上下文另外明确指出。[0019]“给予”和“治疗”适用于动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物体液，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物体液的接触。细胞的治疗包括试剂与细胞的接触以及试剂与液体的接触，其中液体与细胞是接触的。“给予”和“治疗”还指例如通过试剂、诊断、结合化合物或另一细胞对细胞进行的体外和离体治疗。[0020]“治疗”是指向具有一种或多种疾病症状或被怀疑患有疾病的对象或患者内部或外部给予具有治疗活性的治疗剂、如包含任意的本发明的抗体或抗原结合片段的组合物。典型地，所述治疗剂以有效减轻被治疗的对象或人群中一种或多种疾病症状的量被给予，无论是通过以任何临床可测量的程度诱导此类症状的消退还是抑制此类症状的进展。有效减轻任何特定疾病症状的治疗剂的量可根据因素如患者的疾病状态、年龄和体重、以及药物在对象中引起所需反应的能力而变化。可以通过医师或其他熟练的医疗保健提供者通常用来评估该症状的严重性或进展状态的任何临床测量方法，来评估该疾病症状是否得到减轻。[0021]“氨基”是指-nh2取代基。[0022]“氨基羰基”是指–c(o)nh2取代基。[0023]“羧基”是指–co2h取代基。[0024]“羰基”是指–c(o)-或–c(＝o)-基团。两种符号在说明书中可以互换使用。[0025]“氰基”是指–c≡n取代基。[0026]“乙酰基”是指–c(o)ch3取代基。[0027]“羟”或“羟基”是指-oh取代基。[0028]“氧代”是指＝o取代基。[0029]“硫代”或“巯基”是指–sh取代基。[0030]“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的、直链或支链烃链基团，具有一至十二个碳原子(c1-c12烷基)、一至八个碳原子(c1-c8烷基)或一至六个碳原子(c1-c6烷基)，其通过单键连接到分子的其余部分。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。可以被烷基取代的部分选自但不限于羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、膦酸、磷酸盐或膦酸盐，如本领域技术人员所知，可以是未保护的，也可以根据需要进行保护，例如，greene等人在《有机合成中的保护基团》(protectivegroupsinorganicsynthesis)(johnwileyandsons，第二版，1991年)中所述。[0031]“低级烷基”具有与以上定义的烷基相同的含义，但是具有一至三个碳原子(c1-c3烷基)。[0032]“烯基”是指具有至少一个双键、和二至十二个碳原子(c2-c12烯基)、二至八个碳原子(c2-c8烯基)、或二至六个碳原子(c2-c6烯基)的不饱和烷基，且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。[0033]“炔基”是指具有至少一个三键、和二至十二个碳原子(c2-c12炔基)、二至十个碳原子(c2-c10炔基)、二至八个碳原子(c2-c8炔基)、或二至六个碳原子(c2-c6炔基)的不饱和烷基，且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。[0034]“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的、将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃(烷基)链。亚烷基可以具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键或双键连接到分子的其余部分。亚烷基链与分子其余部分的连接点可以通过链中的一个碳或任何两个碳。“任选取代的亚烷基”是指亚烷基或取代的亚烷基。[0035]“烷氧基”是指式-ora的基团，其中ra是如上所定义的具有指定碳原子数的烷基。烷氧基的实例包括但不限于-o-甲基(甲氧基)、-o-乙基(乙氧基)、-o-丙基(丙氧基)、-o-异丙基(异丙氧基)等。[0036]“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团。示例性的芳基是包含氢和6至9个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团；包含氢和9至12个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团；包含氢和12至15个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团；或包含氢和15至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团。为了本发明的目的，芳基可以是单环，双环，三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、柑菊环(azulene)、苯、(chrysene)、萤蒽(fluoranthene)、芴、不对称苯并二烯(as-indacene)、对称苯并二烯(s-indacene)、茚满(indane)、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲(triphenylene)的芳基。“任选取代的芳基”是指芳基基团或取代的芳基基团。芳基基团可以被选自但不限于羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、膦酸、磷酸盐或膦酸盐的一个或多个取代，如本领域技术人员所知，可以是未保护的，也可以根据需要进行保护，例如，greene等人在《有机合成中的保护基团》(protectivegroupsinorganicsynthesis)(johnwileyandsons，第二版，1991年)中所述。[0037]“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其中可能包括具有三至十五个碳原子、优选具有三至十个碳原子、三至九个碳原子、三至八个碳原子、三至七个碳原子、三至六个碳原子、三至五个碳原子的稠环或桥环系统，具有四个碳原子的环或具有三个碳原子的环。环烷基环可以是饱和的或不饱和的，并通过单键连接至分子的其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。[0038]“稠合”是指中本文所述的任何环结构与本发明的化合物的现有环结构稠合。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子可以被氮原子取代。[0039]“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。[0040]如本文所定义，“卤代烷基”是指具有指定数目的碳原子的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被如上文所定义的卤素(卤代基)取代。所述卤素原子可以相同或不同。示例性的卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。[0041]“杂环基”或“杂环”是指稳定的3至18元饱和的或不饱和的基团，其由二至十二个碳原子和一至六个选自氮，氧和硫的杂原子组成，例如，一至五个杂原子、一至四个杂原子、一至三个杂原子、或一至二个杂原子。示例性的杂环包含但不限于稳定的3-15元饱和的或不饱和的基团、稳定的3-12元饱和的或不饱和的基团、稳定的3-9元饱和的或不饱和的基团、稳定的8元饱和的或不饱和的基团、稳定的7元饱和的或不饱和的基团、稳定的6元饱和的或不饱和的基团、或稳定的5元饱和的或不饱和的基团。[0042]除非说明书中另有明确说明，杂环基基团可以是单环，双环，三环或四环系统，其可能包括稠环或桥环系统；杂环基中的氮原子、碳原子或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选被季铵化；杂环基可以部分或完全饱和。非芳族杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻吩基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环丁烷基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、和1,1-二氧代-硫代吗啉基。杂环基包括本文所定义的杂芳基，并且在下文杂芳基的定义中列出了芳族烷基的实例。[0043]“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个杂原子和至少一个芳族环的5至14元环系统基团，所述杂原子选自氮、氧和硫。出于本发明的目的，杂芳基基团可以是稳定的5-12元环、稳定的5-10元环、稳定的5-9元环、稳定的5-8元环、稳定的5-7元环、或稳定的6元环，其包含至少1个杂原子、至少2个杂原子、至少3个杂原子、至少4个杂原子、至少5个杂原子或至少6个杂原子。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中可能包括稠环或桥环系统；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可任选被季铵化。杂原子可以是芳族或非芳族环的成员，但杂芳基中至少有一个环是芳族的。实例包括但不限于，氮杂基(azepinyl)，吖啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并吲哚基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并[b][1,4]二氧杂基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)，1,4-苯并二噁烷基，苯并萘并呋喃，苯并噁唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二噁英基，苯并吡喃基，苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)，苯并呋喃基，苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)，苯并噻吩基(苯并硫杂茂基(benzothiophenyl))，苯并三唑基，苯并[4,6]咪唑并[1,2a]吡啶基，咔唑基，噌啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，呋喃基，呋喃酮基(furanonyl)，异噻唑基，咪唑基，吲唑基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，异喹啉基，中氮茚基，异噁唑基，萘啶基，噁二唑基，2-氧代氮杂基(2-oxoazepinyl)，噁唑基，环氧乙烷基，1-氧化吡啶基，1氧化嘧啶基，1-氧化吡嗪基，1-氧化哒嗪基，1-苯基-1h吡咯基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基，奎宁环基，异喹啉基，四氢喹啉基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，三嗪基，和硫杂茂基(即噻吩基)。[0044]本发明的化合物可能表现出互变异构现象。虽然式i无法清楚描述全部可能的互变异构体形式，但应理解式i意在表示所描述化合物的任何互变异构体形式，并且不仅限于该式描述的特定化合物形式。例如，当r7为oh时，可以理解，对于式i，无论取代基是否以如下所示的烯醇或酮基形式显示，它们代表相同的化合物。对本领域技术人员来说显而易见的是，化合物如化合物1：可能以如化合物1a和1b这样的互变异构形式存在：[0045]对于本领域技术人员来说，具有三氟甲酮的化合物也可以以其相应的水合物形式存在也是显而易见的。[0046]“分离的核酸分子”或“分离的多核苷酸”是指基因组、mrna、cdna或合成来源的dna或rna，或它们的某种组合，其与自然界中发现该分离的多核苷酸的多核苷酸的全部或部分不相关，或与自然界中不与之相连的多核苷酸连接。为了本公开的目的，应当理解“包含”特定核苷酸序列的核酸分子不包括完整的染色体。“包含”特定核酸序列的分离的核酸分子除了特定序列外，还可以包括多达十个甚至多达二十个或更多个其他蛋白质或其部分或片段的编码序列，或可以包括操作性连接的调控序列，其控制所述核酸序列的编码区的表达，和/或可以包括载体序列。[0047]短语“控制序列”是指在特定宿主生物中表达操作性连接的编码序列所必需的dna序列。例如，适用于原核生物的控制序列包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞使用启动子、多聚腺苷酸化信号和增强子。[0048]将核酸或多核苷酸置于与另一核酸序列的功能性关系中时，核酸或多核苷酸为"操作性连接"。例如，前序列或分泌前导序列的dna若表达为参与多肽分泌的前蛋白，则该dna与所述多肽的dna操作性连接；影响编码序列转录的启动子或增强子与所述编码序列操作性连接；或者所处位置促进编码序列翻译的核糖体结合位点与所述编码序列操作性连接。通常但不总是，"操作性连接"是指被连接的dna序列是毗连的，并且在分泌前导的情况下，是毗连的并且处于阅读相。但是，增强子无需毗连。由方便的限制性位点处的连接实现相连。若没有所述位点，按照常规实践使用合成寡核苷酸衔接子或接头。[0049]如本文所用，表述“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用并且所有此类名称都包括后代。因此，词语“转化体”和“转化细胞”包括原代对象细胞和由其衍生的培养物，而不考虑转移次数。还可以理解，由于有意或无意的突变，并非所有后代都具有完全相同的dna含量。包括与在最初转化的细胞中筛选的具有相同功能或生物活性的突变后代。在意指不同的名称的情况下，从上下文中将是清楚的。[0050]如本文所用，“种系序列”是指未重排的免疫球蛋白dna序列的序列。可以使用任何合适的未重排免疫球蛋白序列来源。例如，人类种系序列可以从美国国立卫生研究院国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所网站上的joinsolver种系数据库获得。例如，如giudicelli等人(2005)nucleicacidsres.33:d256-d261中所述，可以获得小鼠种系序列。[0051]术语“联合”表示在本发明的方法中给予的组分可以配制成用于同时递送的单一组合物或分别配制成两种或更多种组合物(例如，试剂盒)。可以在与给予另一种组分时不同的时间将每种组分给予给对象；例如，每次给予可以在给定时间段内以若干间隔非同时(例如，分别或依次)给予。此外，单独的组分可以通过相同或不同的途径给予对象。[0052]如本文所用，术语“有效量”是指本发明的tlr7激动剂化合物的量，当单独或与另外的治疗剂联合给予细胞、组织或对象时，有效地引起一种或多种疾病症状的可测量的改善，例如癌症或癌症的进展。有效剂量进一步指化合物或其药物组合物的量足以导致症状的至少部分改善，例如肿瘤缩小或消除、肿瘤生长缺乏、存活时间增加。当应用于单独给予的单个活性成分时，有效剂量是指单独的该成分。当应用于组合时，有效剂量是指导致治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合给予、连续给予还是同时给予。有效量的治疗剂将导致诊断测量值或参数改善至少10％；通常至少降低20％；优选至少约30％；更优选至少40％，最优选至少50％。在使用主观测量来评估疾病严重程度的情况下，有效量也可以导致主观测量的改善。[0053]“对象”可以是哺乳动物，例如人、狗、猫、马、牛、小鼠、大鼠、猴(例如食蟹猴，例如macacafascicularis)或兔。在本发明的一个优选的实施方式中，所述对象是人对象。tlr7激动剂[0054]在式i的一个实施方式中，r1是–h或–oh。[0055]在一个实施方式中，r1是–h。[0056]在一个实施方式中，r2是–h或–oh。[0057]在一个实施方式中，r2是–h。[0058]在一个实施方式中，r2是-f。[0059]在一个实施方式中，r3是–oh或–o-c(o)-ch3。[0060]在一个实施方式中，r3是–oh。[0061]在一个实施方式中，r4是–h或–(c1-c8)烷基。[0062]在一个实施方式中，r4是–h或–ch2ch3。[0063]在一个实施方式中，r5是–h或–(c1-c8)烷基。[0064]在一个实施方式中，r5是–h或–ch2ch3。[0065]在一个实施方式中，r6是–ch2c≡ch，ch2ch2ch3，或ch2ch2ch2ch3。[0066]在一个实施方式中，r6是–ch2c≡ch。[0067]在一个实施方式中，r7是–h或–oh。[0068]在一个实施方式中，r7是–oh。[0069]在一个实施方式中，r8是–(c1-c8)烷基。[0070]在一个实施方式中，r8是–ch3。一般实验方法[0071]式i化合物可通过下述一般方法制备。[0072]在一种方法(方案1)中，对称的4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺[55583-59-0]的氯原子可以被苄基胺如4-甲氧基苄基胺置换形成ii。将中间体ii暴露于光气或光气等价物如羰基二咪唑可形成相应的环状脲iii。iii的氯原子可以用合适的醇取代，优选苄基的醇，以形成2-氨基-6,9-二苄基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮iv。嘌呤-8-酮iv的n-7可以在碱性条件下与r6-lv烷基化得到n-7烷基化合物v。r6是c1-c8烷基基团且lv被定义为离去基团如卤素原子，oso2ch3(甲磺酸盐/酯)，oso2cf3(三氟甲磺酸盐/酯)，或oso2ar，其中ar是4-甲基苯基(甲苯磺酸盐/酯)。在n-7烷基化后，v的o-6和n-9可以在适当的条件下脱保护。例如，在酸性条件下，如三氟乙酸与三氟甲磺酸结合，同时去除v的o-6和n-9，以得到2-氨基-7-烷基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮vi。然后可以保护伯2-氨基以形成vii，其中p是保护基团，例如酰基或氨基甲酰基。几种呋喃糖中间体viii的合成是本领域已知的并且可以通过多个步骤从它们相应的甲醛viiia或环氧化物viiib衍生。一般而言，嘌呤中间体vi和vii然后可以在各种核苷形成反应条件下暴露于糖衍生物viii，如果需要，然后进行羟基和胺脱保护，得到式i的9-β-呋喃-嘌呤核苷类似物。有关形成核苷的合成条件的全面综述，参见romeo等chem.rev.2010，110，第3337-3370页。方案1[0073]在另一种方法(方案2)中，制备从中间体iii(如上所述)开始，其中6-氯嘌呤可以在酸性条件下用氢气和催化pd或pt金属或用活化的zn加氢脱卤以形成ix。中间体ix的n-7烷基化可以在碱性条件下用r6-lv完成，得到中间体x。r6和lv如上在方案1中使用的一般方法中定义。在n-7烷基化后，x的n-9可以在合适的条件下脱保护。例如，在酸性条件下，如三氟乙酸与三氟甲磺酸结合，同时去除x的n-94-甲氧基苄基基团，以得到2-氨基-7-烷基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮xi。然后可以保护xi的伯2-氨基以形成xii，其中p是保护基团，例如酰基或氨基甲酰基。一般而言，嘌呤中间体xi和xii然后可以在各种核苷形成反应条件下暴露于糖衍生物viii，然后根据需要进行羟基和胺脱保护，得到式i的9-β-呋喃-嘌呤核苷类似物。方案2[0074]或者，如方案3所示，2-氨基-9-苄基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮ix可以首先通过氯嘧啶ii与氢气和催化pd或pt金属或与活化的zn在酸性条件下加氢脱卤来制备n4-苄基-2,4,5-三氨基-嘧啶xiii。然后可以通过将xiii暴露于光气或光气等价物如羰基二咪唑来形成咪唑酮环，从而得到中间体ix。方案3[0075]使用替代方法(方案4)，式i化合物的合成制备可以源自鸟苷核苷类似物xiv，其中r1和r2可以是h、oh、f，r3是oh，并且r4和r5可以是h或烷基。修饰的糖鸟苷类似物的合成可以使用zou等人在can.j.chem.,1987,p.1436和robins等在joc,1996,p.9207中描述的。鸟嘌呤碱基的c-8可以在holmes等jacs，1964，p.1242和sheu等jacs，1995，p.6439中描述的条件下溴化，得到8-溴-鸟苷衍生物xv。氧可以通过用holmes等，jacs，1964，p.1242和sheu等，jacs，1995，p.6439中描述的苄醇的醇盐置换xv的溴的snar置换在c-8处引入，得到8-苄氧基-鸟苷衍生物xvi。在c-8的氧脱苄基化之前，有必要保护n-1位的氮以实现n-7的选择性烷基化。broom等在joc,1969,p.1025中描述了鸟苷的n-1的胺化，其本质上充当保护基团。因此，中间体xvi可以在碱性条件下暴露于羟胺-o-磺酸，得到n-1氨基-鸟苷衍生物xvii。然后可以在许多脱醚化反应条件下从c-8氧中除去苄基，优选通过用钯金属催化氢化得到环状脲中间体xviii。中间体vi的n-7烷基化可以在碱性条件下用r4-lv完成，得到n-7烷基中间体xviii。r6是c1-c8烷基基团且lv被定义为离去基团如卤素原子，oso2ch3(甲磺酸盐/酯)，oso2cf3(三氟甲磺酸盐/酯)，或oso2ar，其中ar是4-甲基苯基(甲苯磺酸盐/酯)。如us5,093,318所述，合成中的最后一步是通过在酸性水溶液条件下与亚硝酸钠形成重氮盐来实现xviii的n-1脱氨基，得到所需的式i化合物，其中r7是oh。方案4[0076]在另一种使用修饰的鸟苷的方法(方案5)中，中间体xvi(如上所述)的酰胺氧可以转化为6-氯嘌呤中间体xx，通常用三氯氧化磷。然后可以通过催化氢化或用三卤化硼如bcl3选择性地除去c-8处的苄基醚，得到中间体xxi。中间体xxi的n-7烷基化可以在碱性条件下用r6-lv完成，得到式i的n-7烷基化合物。r6和lv如上所定义。[0077]其中r7是氯的式i化合物可以进一步转化成其中r7是h、oh或och3的其他式i化合物。为了获得其中r7是h的式i化合物，可以使用加氢脱卤反应。这种转化通常可以在加氢条件下用pd或pt或用乙酸中的活化锌进行。可以在含水碱性或酸性条件下将c-6氯置换为羟基。该氯还可以被甲醇盐阴离子置换以产生式i的化合物，其中r7是och3。方案5[0078]在另一种方法(方案6)中，使用中间体xvi(如上所述)，其中酰胺氧可以转化为6-硫代嘌呤中间体xxii，通常使用五硫化二磷、拉韦松试剂(lawesson’sreagent)或等效物。硫基可以用阮内镍还原，得到中间体xxiii。然后可以通过催化氢化或用三卤化硼如bcl3选择性地除去c-8处的苄基醚，得到式i的化合物。在碱性条件下用r6-lv进行n-7烷基化得到式i化合物。r6和lv如上所定义。方案6tlr7激动剂的治疗用途[0079]先天免疫的tlr7活化主要通过浆细胞样树突状细胞(pdc)介导。这些细胞是i型干扰素的主要生理生产者——是任何其他细胞类型的1,000倍。因此，tlr7的活化是整体诱导先天免疫反应的重要“看门人”。与其他tlr相比，tlr7作为治疗靶点具有显著优势。例如，它可以被能够口服给予的小分子活化。与其他几种tlr不同，tlr7的全身活化避免了过度tnf产生的刺激。[0080]tlr7激动剂的给予直接和间接涉及多种抗肿瘤机制，包括：产生具有直接抗肿瘤活性的细胞因子和趋化因子；活化自然杀伤(nk)细胞，这是先天免疫系统控制癌症的主要效应细胞，然后能够通过抗体依赖性(抗体依赖性细胞毒性，或adcc)和独立机制裂解肿瘤细胞；通过与pdc的直接细胞-细胞相互作用和产生细胞因子和趋化因子，通过抗原呈递活化t细胞和逆转t细胞耗竭，所有这些都导致t细胞介导的对肿瘤细胞的攻击增加；增加正常b细胞及其前体的增殖和成熟，这可以增强具有抗肿瘤活性的抗体的内源性产生；并通过活化这些细胞上的tlr7直接对抗异常b细胞，从而诱导细胞凋亡和对化疗的超敏反应。[0081]在其他实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可单独使用，或与其他另外的治疗剂和治疗方案结合使用，以治疗或预防需要这样的治疗或预防的对象的癌症或感染或传染性疾病。[0082]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以单独使用，或与肿瘤疫苗联合使用。[0083]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以单独使用，或与化疗剂联合使用。[0084]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以单独使用，或与放射治疗联合使用。[0085]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以单独使用，或与靶向治疗联合使用。靶向治疗的例子包括：激素疗法、信号转导抑制剂(例如，egfr抑制剂，例如西妥昔单抗(cetuximab)(erbitux)和厄洛替尼(erlotinib)(tarceva))；her2抑制剂(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)(herceptin)和帕妥珠单抗(pertuzumab)(perjeta))；bcr-abl抑制剂(如伊马替尼(imatinib)(gleevec)和达沙替尼(dasatinib)(sprycel))；alk抑制剂(如克唑替尼(crizotinib)(xalkori)和色瑞替尼(ceritinib)(zykadia))；braf抑制剂(例如威罗非尼(vemurafenib)(zelboraf)和达拉非尼(dabrafenib)(tafinlar))、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂(例如硼替佐米(bortezomib)(velcade)和卡非佐米(carfilzomib)(kyprolis))，血管生成抑制剂(例如，贝伐单抗(bevacizumab)(avastin)和雷莫芦单抗(ramucirumab)(cyramza)，附着于毒素的单克隆抗体(例如，布伦妥昔单抗(brentuximab)维多丁(vedotin)(adcetris)和阿杜曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine)(kadcyla))。[0086]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以与抗癌治疗剂或免疫调节药物联合使用，例如免疫调节受体抑制剂或特异性结合受体的抗体或其抗原结合片段。[0087]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以与免疫检查点抑制剂、ox40激动剂、4-1bb激动剂、icos激动剂、gitr激动剂或il2-受体激动剂联合使用。[0088]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以与pd-1、pd-l1、ctla4、tim3、lag3、sirpα、cd47、vista、btla或tigit的抑制剂或拮抗剂联合使用。[0089]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以与具有至少部分通过adcc介导的抗肿瘤活性的治疗性抗体组合使用。[0090]在一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物可以与具有至少部分通过adcc介导的抗肿瘤活性的治疗性抗体组合使用，包括利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和阿仑单抗(alemtuzumab)。[0091]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与包括moxr0916和gsk3174998在内的抗ox40抗体或其他通路激动剂结合。[0092]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗4-1bb抗体结合，包括乌鲁鲁单抗(urelumab)、优托米鲁单抗(utomilumab)或其他通路激动剂。[0093]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗-icos抗体或其他通路激动剂。[0094]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗gitr抗体或其他通路激动剂。[0095]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与il-2-受体或其他通路激动剂。[0096]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗pd1或抗pdl1抗体联合，包括纳武利尤单抗(nivlumab)(opdivo)、派姆单抗(pembrolizumab)(keytruda)、阿特珠单抗(atezoluzimab)(tecentriq)、杜瓦鲁单抗(durvalumab)(imfinzi)或阿维鲁单抗(avelumab)(bavencio)。[0097]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与ctla-4/cd80-cd86拮抗剂联合，包括伊匹单抗(ipilimumab)(yervoy)。[0098]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与tim-3通路拮抗剂结合，包括mbg453和tsr-022。[0099]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与lag-3通路拮抗剂结合，包括bms-986016、gsk2831781和imp321。[0100]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗sirpα抗体结合。[0101]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗cd47抗体结合。[0102]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与vista通路拮抗剂结合。[0103]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与btla通路拮抗剂结合。[0104]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与tigit通路拮抗剂结合。[0105]在另一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物增加免疫细胞的活性。可以使用本领域已知的任何方法检测免疫细胞活性的增加。在一个实施方式中，可以通过测量免疫细胞的增殖来检测免疫细胞活性的增加。例如，可以通过测量t细胞的增殖或信号转导事件(例如免疫受体的酪氨酸磷酸化或将信号传递给转录调节剂的下游激酶)来检测t细胞活性的增加。在其他实施方式中，免疫细胞活性的增加可以通过测量特定靶细胞上的ctl或nk细胞细胞毒性功能或与抗肿瘤免疫刺激相关的ifnγ细胞因子反应来检测。在其他实施方式中，免疫细胞活性的增加可以通过测量来自对象的样品中的离体t细胞活化来检测。[0106]有益于提高溶细胞性t细胞反应的其他药剂可以与本发明的tlr7激动剂化合物组合使用。这些包括但不限于b7共刺激分子、白细胞介素2(例如nktr-214)、干扰素-γ、gm-csf、ctla-4拮抗剂、ox-40/ox-40配体、cd40/cd40配体、沙格司亭(sargramostim)、左旋咪唑、牛痘病毒、卡介苗(bcg)、脂质体、明矾、弗氏完全或不完全佐剂、解毒内毒素、矿物油、表面活性物质如脂卵磷脂、普朗尼克多元醇、聚阴离子、肽和油或烃乳液。[0107]在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与一种或多种止吐剂联合，包括但不限于：卡索匹坦(glaxosmithkline)、奈妥吡坦(mgi-helsinn)或其他nk-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(由mgipharma作为aloxi出售)、阿瑞匹坦(默克公司以emend的名义出售；拉威、新泽西州)、苯海拉明(辉瑞公司作为出售；纽约、纽约州)、羟嗪(辉瑞公司作为出售；纽约、纽约州)、甲氧氯普胺(ahrobinsco以的形式出售；里士满、弗吉尼亚州)、劳拉西泮(wyeth以出售；麦迪逊、新泽西州)、阿普唑仑(辉瑞公司作为出售；纽约、纽约州)、氟哌啶醇(由ortho-mcneil作为出售；力登、新泽西州)、氟哌利多屈大麻酚(由索尔维制药公司作为出售；玛丽埃塔、乔治亚州)、地塞米松(默克公司以的形式出售；拉威、新泽西州)、甲泼尼龙(辉瑞公司作为出售；纽约、纽约州)、丙氯拉嗪(由葛兰素史克作为出售；三角研究园、北卡罗来纳州)、格拉司琼(霍夫曼-拉罗氏公司作为出售；纽特利、新泽西州)、昂丹司琼(葛兰素史克公司作为出售；三角研究园、nc)、多拉司琼(赛诺菲-安万特作为出售；纽约、纽约州)、托司琼(诺华公司作为出售；东汉诺威、新泽西)。[0108]癌症治疗的其他副作用包括红细胞和白细胞缺乏。因此，在本发明的一个实施方式中，tlr7激动剂化合物与治疗或预防这种缺陷的药剂结合，包括非格司亭、peg-非格司亭、促红细胞生成素、阿法依泊汀和阿法达贝泊汀。[0109]在另一个实施方式中，本发明涉及包含一种或多种本发明的tlr7激动剂化合物和药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物。此类组合物还可包含一种或多种其他治疗活性成分，例如tnf受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合素、信号淋巴细胞激活分子(slam蛋白)、ox40、4-1bb(cd137)、icos(cd278)、gitr、il2rβ(cd122)和/或il2rγ的激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物。[0110]本发明包括包含本发明的tlr7激动剂化合物与一种或多种靶向pd-1/pd-l1相互作用或ctla-4/cd80-cd86相互作用的抗体的组合物。此类抗体的非限制性实例包括派姆单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、regn2810、medi-0680、pdr-001、shr-1210、bgb-a317、pf-06801591、tsr-042、阿特珠单抗(atezoluzimab)、杜瓦鲁单抗(durvalumab)、bms-936559、伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。[0111]用于诱导t细胞免疫反应的组合物优先刺激溶细胞性t细胞反应而不是抗体反应是优选的，尽管也可以使用刺激这两种类型反应的那些。[0112]在另一个实施方式中，包含一种或多种tlr7激动剂化合物的组合物可以进一步包含一种或多种其他治疗活性成分，它们是免疫检查点抑制剂、ox40激动剂、4-1bb激动剂、icos激动剂、gitr激动剂或il2-受体激动剂。[0113]在另一个实施方式中，包含一种或多种tlr7激动剂化合物的组合物可以进一步包含一种或多种其他治疗活性成分，它们是pd-1、pd-l1、ctla4、tim3、lag3、sirpα、cd47、vista、btla或tigit的抑制剂或拮抗剂。[0114]在另一个实施方式中，包含一种或多种tlr7激动剂化合物的组合物可以进一步包含一种或多种其他治疗活性成分，其是具有至少部分通过adcc介导的抗肿瘤活性的治疗性抗体。[0115]在另一个实施方式中，包含一种或多种tlr7激动剂化合物的组合物可以进一步包含一种或多种其他治疗活性成分，其是具有至少部分通过adcc介导的抗肿瘤活性的治疗性抗体，包括利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和阿仑单抗(alemtuzumab)。[0116]本发明进一步提供了用本文公开的一种或多种tlr7激动剂化合物在需要此类治疗或预防的对象中、在包括人类对象在内的对象中治疗或预防癌症或感染或传染性疾病的方法。在本发明的一个实施方式中，此类对象患有癌症或癌前病症。在本发明的另一个实施方式中，此类对象患有感染或传染性疾病。[0117]在另一个实施方式中，本发明还涉及在人类对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象给予有效量的一种或多种本发明的tlr7激动剂化合物，任选地与另外的治疗剂或治疗方案联合；以及治疗人类对象的感染或传染性疾病的方法，包括向对象给予有效量的一种或多种本发明的tlr7激动剂化合物，任选地与另外的治疗剂或治疗方案联合。[0118]在另一个实施方式中，本发明涉及增加免疫细胞活性的方法，包括向有需要的对象给予有效量的用于治疗或预防癌症、治疗感染或传染性疾病、作为疫苗佐剂、或增加免疫细胞活化的一种或多种本发明的tlr7激动剂化合物。[0119]在一个实施方式中，本发明提供了使用本发明的tlr7激动剂化合物治疗对象的方法，其中对象患有癌症或癌前病症。在一个实施方式中，癌症是例如骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肾癌、白血病、肾移行细胞癌、膀胱癌、威尔姆氏癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如、非小细胞肺癌)、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、滑膜肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、横纹肌瘤肾、尤文肉瘤、软骨肉瘤、脑癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始神经外胚层瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性骨髓纤维化、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、类癌或肝癌、乳腺癌或胃癌。在本发明的一个实施方式中，癌症是例如上述变种的转移性癌症。[0120]在一个实施方式中，本发明提供了使用式i的tlr7激动剂在对象中治疗或预防病毒感染的方法。在一个实施方式中，病毒感染是选自以下的病毒感染：人类免疫缺陷病毒(hiv)、肝炎病毒(a、b、c、或d)的病毒、疱疹病毒(如vzv、hsv-i、hav-6、hsv-ii、cmv、爱泼斯坦巴尔病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒(例如，sars-cov、mers和sars-cov-2)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、htlv病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、jc病毒、虫媒病毒脑炎病毒。[0121]本发明包括治疗和预防对象病毒感染的方法，包括给予有效量的式i的tlr7激动剂化合物和一种或多种另外的治疗方式(例如小分子治疗剂、蛋白质或肽治疗剂、抗体、病毒感染康复者的血清、治疗或预防性疫苗)。[0122]在一个实施方式中，本发明提供了使用本发明的tlr7激动剂化合物治疗对象的方法，其中对象患有细菌感染。在一个实施方式中，细菌感染是选自以下的细菌感染：衣原体(chlamydia)、立克次氏菌(rickettsialbacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(gonococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形杆菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、军团菌(legionella)、白喉棒杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、沙门氏菌(salmonella)、杆菌(bacilli)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、破伤风杆菌(clostridiumtetan)、肉毒杆菌(clostridiumbotulinum)、炭疽杆菌(bacillusanthricis)、鼠疫耶尔森菌(yersiniapestis)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumlepromatosis)、疏螺旋体(borriella)。[0123]在一个实施方式中，本发明提供了使用本发明的tlr7激动剂化合物治疗对象的方法，其中对象患有真菌感染。在一个实施方式中，真菌感染是选自以下的真菌感染：念珠菌(candida)(白色念珠菌(albicans)、克氏菌(krusei)、光滑菌(glabrata)、热带菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(cryptococcusneoformans)、曲霉(aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉属(genusmucorales)(毛霉(mucor)、absidia、根霉(rhizopus))、申基孢子丝菌(sporothrixschenkii)、皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)、球孢子虫(coccidioidesimmitis)、巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)、球孢子菌(coccidioidesimmitis)和荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)。[0124]在一个实施方式中，本发明提供了使用本发明的tlr7激动剂化合物治疗对象的方法，其中对象患有寄生虫感染。在一个实施方式中，寄生虫感染是选自以下的寄生虫感染：溶组织内阿米巴(entamoebahistolytica)、大肠菌(balantidiumcoli)、福氏耐格里菌(naegleriafowleri)、棘阿米巴(acanthamoeba)、贾第鞭毛虫(giardialambia)、隐孢子虫(cryptosporidium)、卡氏肺孢子虫(pneumocystiscarinii)、间日疟原虫(plasmodiumvivax)、小巴贝虫(babesiamicroti)、布氏锥虫(trypanosomabrucei)、克氏锥虫(trypanosomacruzi)、多诺氏利什曼原虫(leishmaniadonovani)、刚地弓形虫(toxoplasmagondii)和巴西日圆线虫(nippostrongylusbrasiliensis)。[0125]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括向对象给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物和一种或多种靶向pd-1/pd-l1或ctla-4/cd80-cd86相互作用的抗体。在本发明的一个实施方式中，本发明的tlr7激动剂化合物与抗pd1或抗pdl1抗体结合。[0126]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与免疫检查点抑制剂、ox40激动剂、4-1bb激动剂、icos激动剂、gitr激动剂或il2-受体激动剂联合给予。[0127]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与pd-1、pd-l1、ctla4、tim3、lag3、sirpα、cd47、vista、btla或tigit的抑制剂或拮抗剂联合给予。[0128]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与具有至少部分通过adcc介导的抗肿瘤活性的治疗性抗体。[0129]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与具有至少部分通过adcc介导的抗肿瘤活性的治疗性抗体,包括利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和阿仑单抗(alemtuzumab)。[0130]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗ox40抗体，包括moxr0916和gsk3174998，或其他通路激动剂。[0131]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗4-1bb抗体，包括乌鲁鲁单抗(urelumab)、优托米鲁单抗(utomilumab)或其他通路激动剂。[0132]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗icos抗体或其他通路激动剂。[0133]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗gitr抗体或其他通路激动剂。[0134]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与il-2-受体或其他通路激动剂。[0135]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗pd1或抗pdl1抗体，包括纳武利尤单抗(nivlumab)(opdivo)、派姆单抗(pembrolizumab)(keytruda)、阿特珠单抗(atezoluzimab)(tecentriq)、杜瓦鲁单抗(durvalumab)(imfinzi)或阿维鲁单抗(avelumab)(bavencio)。[0136]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与ctla-4/cd80-cd86拮抗剂，包括伊匹单抗(ipilimumab)(yervoy)。[0137]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与tim-3通路拮抗剂联合，包括mbg453和tsr-022。[0138]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与lag-3通路拮抗剂，包括bms-986016、gsk2831781和imp321。[0139]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗sirpα抗体。[0140]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与抗cd47抗体。[0141]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与vista通路拮抗剂。[0142]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与btla通路拮抗剂。[0143]本发明包括治疗或预防对象癌症的方法，包括给予有效量的本发明的tlr7激动剂化合物与tigit通路拮抗剂。药物组合物和给予[0144]本发明提供包含以下的药物组合物：(i)治疗有效量的至少一种式i化合物或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐；(ii)与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂组合。包含药学上可接受的运载体、稀释剂、或赋形剂以及其他治疗剂的药物组合物也是本发明的一部分。[0145]此处使用的术语“药物”是指旨在用于治愈、治疗或预防疾病的化学物质，并作为处方药或非处方药经美国食品和药物管理局(或其非美国的等效机构)批准程序。可在《雷明顿：药物科学和实践》第21版(麦克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚)和nielloud和marti-mestres《药用乳液和悬浮液》第2版(马塞尔·德克尔公司，纽约)中找到关于此类组合物的配制和给予技术的详细信息。为了制备本发明的tlr7激动剂化合物的药物或无菌组合物，将化合物与药学上可接受的运载体或赋形剂混合。参见，例如，《雷明顿制药科学》和《美国药典：国家处方集》，宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(1984)。[0146]可通过与冻干粉末、浆液、水溶液或悬浮液形式的可接受的运载体、赋形剂或稳定剂混合制备治疗剂和诊断剂的制剂(参见例如hardman等(2001)goodman和gilman的《治疗的药理学基础》(thepharmacologicalbasisoftherapeutics)，纽约州纽约的mgh公司(mcgraw-hill,newyork,n.y.)；gennaro(2000)《雷鸣顿：药物科学和实践》(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)；lippincott，williams和wilkins，纽约州纽约；avis等(编)(1993)《药物剂型：胃肠道外药物》(pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedications)；纽约州md公司(marceldekker,ny)；lieberman等(编)(1990)《药物剂型：片剂》(pharmaceuticaldosageforms:tablets)，纽约州md公司；lieberman等(编)(1990)《药物剂型：分散体系》(pharmaceuticaldosageforms:dispersesystems)，纽约州md公司；weiner和kotkoskie(2000)《赋形剂毒性和安全性》(excipienttoxicityandsafety)，纽约州纽约的md公司)。[0147]可通过标准药学方法，在细胞培养物或实验动物中测定例如ld50(使50％群体死亡的剂量)和ed50(在50％群体中有效治疗的剂量)，以确定本发明的化合物或组合物单独给予或与另一种治疗剂联合给予的毒性和治疗功效。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数(ld50/ed50)。获自这些细胞培养试验和动物研究的数据可用于配制可用于人体的剂量范围。这类化合物的剂量优选属于毒性很小或无毒性的包括ed50在内的循环浓度范围。该剂量可根据所用剂型和所用给予途径在此范围内变化。[0148]在进一步的实施方式中，根据《医师台参考(physicians'deskreference)》2003(汤姆森医疗保健；第57版(2002年11月1日))将另一种治疗剂与本发明的tlr7激动剂化合物联合给予于对象。[0149]给予方式可以变化。为了本公开的目的，药物组合物可以通过多种方式以包含药学上可接受的运载体、佐剂和赋形剂的制剂形式给予，包括非肠胃外、肠胃外、吸入喷雾、局部或直肠给予。“非肠胃外给予”包括口服、口腔、舌下、局部、透皮、眼、耳、鼻、直肠、宫颈、肺、粘膜和阴道途径。此处使用的术语肠胃外包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外注射，采用各种输液技术。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给予。本发明化合物的肿瘤内(直接进入肿瘤块)或肿瘤周围(肿瘤块周围)给予也是考虑的。如本文所用，术语口服包括但不限于口服摄取，或通过舌下或口腔途径递送。口服给予包括液体饮料、能量棒以及药丸制剂。[0150]药物组合物可以是适用于预期给予方法的任何形式。当用于口服时，例如，可以制备片剂、锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物和，这样的组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。含有药物化合物和无毒的药学上可接受的赋形剂的片剂是可以接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂；如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包括肠溶衣、结肠包衣或微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附和/或提供更长时间的持续作用。例如，可单独或与蜡一起使用延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。[0151]本发明提供了包含一种或多种本发明化合物或其药物组合物的容器(例如塑料或玻璃小瓶，例如具有盖或色谱柱、空心针或注射器筒)。本发明还提供包含一种或多种本发明化合物或其药物组合物的注射装置。注射装置是一种通过非肠道途径将物质引入患者体内的装置，例如肌肉内、皮下或静脉内。例如，注射装置可以是注射器(例如，预填充药物组合物，例如自动注射器)，其例如包括用于容纳待注射流体(例如，一种或多种本发明的化合物或其药物组合物)的圆筒或筒、用于刺穿皮肤和/或用于注射流体的血管的针；和一个柱塞，用于将流体推出气缸并通过针孔。在本发明的一个实施方式中，包含一种或多种本发明化合物或其药物组合物的注射装置是静脉内(iv)注射装置。这种装置包括在套管或套管针/针中的一种或多种本发明化合物或其药物组合物，其可以连接到一个管子上，该管子可以连接到一个袋子或储液器(例如，盐水；或乳酸林格溶液，包含nacl、乳酸钠、kcl、cacl2和任选地包括葡萄糖)上，用于容纳通过套管或套管针/针引入患者体内的流体。在本发明的一个实施方式中，本发明的一种或多种化合物或其药物组合物可以在将套针和套管插入受试者的静脉中并且将套针从插入的套管中取出后被引入装置中。例如，iv装置可以插入外周静脉中(例如，在手或臂中)；上腔静脉或下腔静脉，或在心脏的右心房内(例如，中央静脉)；或进入锁骨下静脉、颈内静脉或股静脉，例如，向心脏推进直至到达上腔静脉或右心房(例如，中心静脉线)。在本发明的一个实施方式中，注射装置是自动注射器；喷射注射器或外部输液泵。射流注射器使用穿透表皮的高压窄射流将本发明的一种或多种化合物或其药物组合物引入患者身体。外部输液泵是一种医疗设备，可将药物组合物以可控的量输送到患者体内。外部输液泵可以电动或机械驱动。不同的泵以不同的方式运行，例如，注射泵将流体保持在注射器的储液器中，可移动的活塞控制流体输送，弹性泵将流体保持在可拉伸的气囊储液器中，来自气囊弹性壁的压力驱动流体输送。在蠕动泵中，一组滚轮挤压一段柔性管，将流体向前推动。在多通道泵中，流体可以以多种速率从多个容器输送。[0152]本文公开的化合物和药物组合物也可以用无针皮下注射装置给予；例如美国专利号6,620,135；6,096,002；5,399,163；5,383,851；5,312,335；5,064,413；4,941,880；4,790,824或4,596,556中公开的装置。这种包含药物组合物的无针装置也是本发明的一部分。本文公开的药物组合物也可以通过输注给予。用于给予药物组合物的众所周知的植入物和模块的实例包括在以下公开的那些：美国专利第4,487,603号，公开了一种可植入的微型输液泵，用于以受控的速率分配药物；美国专利第4,447,233号，公开了一种药物输液泵，用于以精确的输液速度输送药物；美国专利第4,447,224号，公开了一种用于连续给予的可变流量植入式输液装置；美国专利。美国专利4,439,196公开了一种具有多室隔室的渗透药物输送系统。许多其他这样的植入物、递送系统和模块对于本领域技术人员来说是众所周知的，并且包含本发明的药物组合物的那些也在本发明的范围内。[0153]或者，可以以局部而非全身方式给予本发明的tlr7激动剂化合物，例如通过将化合物注射到肿瘤中。此外，可以在靶向药物递送系统中给予本发明的tlr7激动剂化合物，例如在涂有组织特异性抗体的脂质体中，靶向例如以免疫病理学为特征的肿瘤。脂质体将靶向相应的组织并被相应的组织选择性吸收。这样的方法和脂质体是本发明的一部分。[0154]当公开的化合物或其盐通过结构命名或描绘时，应理解该化合物或其盐，包括其溶剂合物(特别是水合物)，可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或其溶剂化物(特别是水合物)也可以表现出多晶型(即，以不同结晶形式出现的能力)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。应当理解，当通过结构命名或描绘时，所公开的化合物或其溶剂化物(特别是水合物)也包括其所有多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的堆积、几何排列和其他描述性质方面不同。多晶型物可能具有不同的物理特性，例如密度、形状、硬度、稳定性和溶解特性。多晶型物通常表现出不同的熔点、ir光谱和x射线粉末衍射图，可用于鉴定。本领域的普通技术人员将理解，可以产生不同的多晶型物，例如，通过改变或调整在化合物的结晶或重结晶过程中使用的条件。[0155]对于结晶形式的本发明化合物或其盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中结合到晶格中。溶剂化物可以包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、二甲亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包括水作为掺入晶格中的溶剂。其中水是结合到晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有不同量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。[0156]由于它们在医学中的潜在用途，本发明化合物的盐优选是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐包括p.heinrichstahl和camilleg.wermuth在《药用盐手册：特性、选择和用途》第2版(wiley-vch:2011)和《雷明顿制药科学》第18版(麦克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿：1990)和《雷明顿:药学的科学与实践》第19版(麦克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿：1995)中描述的那些。[0157]代表性的药学上可接受的盐包括，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、三氟乙酸盐和戊酸盐。药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。在这种情况下，药学上可接受的盐可以具有多种抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一种或多种带电原子和/或一种或多种抗衡离子。[0158]本发明化合物的盐可以通过本领域现有的任何合适方法制备，例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、甲酸、海藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)等。[0159]药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的碱制备，包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐、锌，以及由生理上可接受的有机碱制成的盐如二乙胺、异丙胺、乙醇胺、苄星、苯乙胺、氨丁三醇(2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、吗啉、依泊胺、哌啶、哌嗪、甲基吡啶、二环己胺、n,n'-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、三-(2-羟乙基)胺、氯普鲁卡因、胆碱、脱醇、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、葡糖胺、可力丁、奎宁、喹诺酮、欧丁胺和碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸。[0160]如果将含有碱性胺或其他碱性官能团的化合物作为盐分离，则该化合物的相应游离碱形式可通过本领域已知的任何合适方法制备，包括用无机或有机碱处理盐，合适地是具有比化合物的游离碱形式更高的pka的无机或有机碱。类似地，如果含有磷酸二酯、硫代磷酸二酯或其他酸性官能团的化合物作为盐分离，则该化合物的相应游离酸形式可以通过本领域已知的任何合适方法制备，包括用无机酸或有机酸处理盐，合适地是pka低于化合物的游离酸形式的无机酸或有机酸。[0161]如本文所述，对于特定患者的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的水合物的有效量可以根据所治疗的病症、患者的整体健康状况、给予途径和剂量以及副作用的严重程度等因素变化。[0162]“药学上可接受的前药”是可在生理条件下或通过溶剂分解转化为特定化合物或该化合物的药学上可接受的盐的化合物，然后再表现出其药理作用。典型地，配制前药的目的是改善化学稳定性、改善患者接受性和顺应性、改善生物利用度、延长作用期限、改善器官选择性、改善制剂(例如提高水溶性)、和/或降低副作用(例如毒性)。前药可以方便地从式i化合物用本领域已知方法制备，比如burgersmedicinalchemistryanddrugchemistry，1，pp.172-178，949-982(1995)描述的方法。还参见bertolini等，j.med.chem.，40，2011-2016(1997)；shan，等，j.pharm.sci.，86(7)，765-767；bagshawe，drugdev.res.，34，220-230(1995)；bodor，advancesindrugres.，13，224-331(1984)；bundgaard，《前药设计(designofprodrugs)》(elsevierpress1985)；larsen，《前药的设计与应用(designandapplicationofprodrugs)》，药物设计与开发(krogsgaard-larsen等编，哈伍德学术出版社，1991)；dear等，j.chromatogr.b，748，281-293(2000)；spraul等，j.pharmaceutical&biomedicalanalysis，10，601-605(1992)；和prox等，xenobiol.，3，103-112(1992)。[0163]本领域了解与其他治疗剂共同给予和治疗的方法(参见例如hardman等(编)(2001)《固特曼和吉尔曼治疗的药理学基础》(goodmanandgilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics)，第10版增刊(10.sup.thed.)，纽约麦高黑尔公司(mcgraw-hill,newyork,n.y.)；poole和peterson(编)(2001)药物治疗高级实践：实践方法》(pharmacotherapeuticsforadvancedpractice:apracticalapproach),宾夕发尼亚州林普科特、威廉和维尔进公司(lippincott,williams&wilkins,phila.,pa.)；chabner和longo(编)(2001)《癌症化疗和生物治疗》(cancerchemotherapyandbiotherapy),宾夕发尼亚州林普科特、威廉和维尔进公司(lippincott,williams&wilkins,phila.,pa.)。通常，共同给予或一起给予表示用两种或更多种药剂治疗对象，其中药剂可以同时或在不同时间给予。例如，可以将这些药剂作为单独的给予递送给单个对象，其可以在基本上相同的时间或不同的时间，并且可以通过相同的给予途径或不同的给予途径。此类药剂可以在相同给予(例如，相同制剂)中递送至单个对象，使得它们通过相同的给予途径同时给予。[0164]通常，本发明化合物的每次给予在个体中包含约10mg至约2000mg，例如，约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约250mg、约250mg至约500mg、约500mg至约1000mg、约1000mg至约2000mg。通用方法[0165]除非实施例中另有说明，否则所有合成化学均在标准实验室玻璃器皿中进行。商业试剂按原样使用。使用仪器软件在biotageinitiator中进行微波反应以控制加热时间和压力。在安捷伦(agilent)1290infinity,mass:6150sqd(esi/apci)或安捷伦1200series,mass:6130sqd(esi/apci)上进行分析型lc/ms；可变波长检测器和安捷伦6130单四极杆质谱仪，使用化学工作站(chemistation)软件交替进行正离子和负离子扫描。保留时间由提取的220nm紫外色谱图确定。使用empower软件在具有可变波长检测器的waters2695系统上进行hplc。保留时间由提取的210nm和300nmuv色谱图确定。使用topspin软件在布鲁克公司(bruker)avance400上以400mhz或布鲁克公司avancedrx-500以500mhz进行1hnmr。对于复杂的分裂模式，表观分裂被制成表格。在二氧化硅(macherey-nagelalugramxtrasilg，0.2mm，uv254指示剂)上进行分析薄层色谱，并在紫外光下观察。手动进行硅胶色谱，或使用grace自动色谱进行梯度洗脱。使用büchib-540熔点仪收集熔点。实施例[0166]实施例1：化合物1、2和3[0167]2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物1[0168]2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物2[0169]2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1，2-二烯-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物3[0170]根据以下多步方案制备化合物1、2和3。[0171](3r,5s)-5-(1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯的制备；中间体(7s)步骤-1：o-((3ar,5r,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)s-二硫代碳酸甲酯(1s)[0172]在0℃下，向nah(60％在矿物油中，36g，0.961mol)在thf(500ml)中的悬浮液中滴加市售的(3ar,5s,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇[582-52-5](100g，0.384mol)和咪唑(1.3g，1.92mmol)在thf(500ml)中的溶液。在10℃下搅拌反应混合物15分钟。向该混合物中加入二硫化碳(121ml，1.92mol)并将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃加入碘甲烷(118ml，1.92mol)。在室温下继续搅拌2小时，然后将反应混合物用饱和nh4cl溶液(1l)淬灭并用etoac(2×1.5l)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的5％etoac洗脱)纯化，得到120g(89％)的o-((3ar,5r,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)s-二硫代碳酸甲酯(1s)[1667-96-2]，为无色油。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.92-5.91(m,2h),4.68-4.67(m,1h),4.34-4.29(m,2h),4.12-4.04(m,2h),2.59(s,3h),1.61(s,3h),1.54(s,3h),1.33-1.32(m,6h).步骤-2：(3ar,5s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(2s)[0173]将o-((3ar,5r,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)s-二硫代碳酸甲酯(1s)(120g，342mmol)在甲苯(800ml)中的溶液用氩气脱气45分钟。将aibn(39g，239mmol)和nbu3snh(150ml，411mmol)在甲苯(400ml)中的溶液在单独的烧瓶中用氩气脱气30分钟。将该溶液滴加到(1s)的甲苯溶液中。将反应混合物在120℃搅拌6小时，然后冷却至室温。减压除去甲苯并将残余物在乙腈和己烷(1:1，1000ml)之间分配。乙腈层用己烷(3×500ml)洗涤，浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(100-200目，用石油醚中的10％etoac洗脱)纯化得到70g(83.7％)的(3ar,5s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(2s)[4613-62-1]，为无色油。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(6s)(非对映体混合物)，为无色油。该产物按原样用于下一步。步骤-7：(3r,5s)-5-(1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(7s)[0178]在0℃向1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(6s)(2.4g，9.836mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入acoh(5.62ml，98.36mmol)、ac2o(4.68ml，49.18mmol)和浓h2so4(0.5ml)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(sio2，0至15％etoac-石油醚)纯化，得到1.5g的(3r,5s)-5-(1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(7s)(非对映体混合物)，为无色油：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.12(m,1h),5.19(m,1h),4.91–4.83(m,1h),4.44–4.34(m,1h),2.19–2.09(m,9h),1.74–1.51(m,2h),1.48(s,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h).步骤-8：6-氯-n4-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(1)[0179]在0℃下，将4-甲氧基苄基胺(114.8g，83.728mol)添加到4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺[55583-59-0](100g，55.81mol)和tea(169ml，167.45mol)在乙醇(1.0l)中的搅拌溶液混合物中，并将所得反应混合物在回流温度下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将粘稠的物质倒入冰冷的水中并搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到呈棕色固体状的6-氯-n4-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(1)(100g，64％)。es+,m/z280.1[m+h]+；c12h14cln5o；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.25(d,j＝8.5hz,2h),6.92(t,j＝6.0hz,1h),7.87(d,j＝8.5hz,2h),5.63(s,2h),4.47(d,j＝5.5hz,2h),3.91(s,2h),3.72(s,3h).步骤-9：2-氨基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(2)[0180]将6-氯-n4-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(1)(50g，17.92mol)和1,1'-羰基二咪唑(100g，61.64mol)在乙腈(500ml)中的混合物在回流温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。向所得残余物中加入冰冷的水并在室温下搅拌30分钟。过滤析出的固体，用水洗涤，干燥，得到2-氨基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(2)(50g，91％)，为棕色固体；c13h12cln5o2；1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ11.31(s,1h),7.23(d,j＝9.0hz,2h),6.88(d,j＝5.0hz,2h),6.62(s,2h),4.80(s,2h),3.71(s,3h).步骤-10：2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)[0181]将氢氧化钠(9.967g，262.29mmol)添加到2-氨基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(2)(40g，131.14mmol)在苯甲醇(45.0ml)中的悬浮液中。将所得反应混合物在120℃搅拌18小时。将反应混合物用冰水(200ml)淬灭，加入乙醚(150ml)并搅拌15分钟。过滤得到的沉淀固体，用水洗涤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(30g，60％)，为棕色固体。es+,m/z378.1[m+h]+；c20h19n5o3；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.81(s,1h),7.48(d,j＝7.2hz,2h),7.40–7.36(t,j＝7.6hz,2h),7.34–7.31(t,j＝5.2hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),6.27(s,2h),5.41(s,2h),4.78(s,2h),3.71(s,3h).步骤-11：2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(4)[0182]在0℃将炔丙基溴(7.1ml，63.66mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物1[0189]化合物1也根据以下可选的多步方案合成。步骤-1：(r)-2-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯(8s)[0190]在0℃下，向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(3s)(25g，122mmol)的无水吡啶(250ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(34.7g，183mmol)。在室温下搅拌12小时后，在真空下除去吡啶。残余物用水(500ml)稀释，用etoac(2×600ml)萃取。合并的etoac层用na2so4干燥，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的25％etoac洗脱)纯化，得到26.4g(60％)的(r)-2-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯(8s)[5875-16-4]，为淡黄色油。1hnmr(500mhz,cdc13):δ7.80(d,j＝6.5hz,2h),7.36(d,j＝8.00hz,2h),5.76(d,j＝4hz,1h),4.72(t,j＝4.00hz,1h),4.17-4.14(m,2h),4.01-3.97(m,2h),2.45(s,3h),2.41(d,j＝4hz,1h),2.10-2.04(m,1h),1.80-1.75(m,1h),1.51(s,3h),1.33(s,3h).步骤-2：(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)[0191]在n2气氛下，向冷却至-78℃的(r)-2-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯(3s)(26g，72mmol)的无水thf(260ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(108ml，108mmol，1m的thf溶液)。在-78℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和nh4cl溶液中。分离有机层并用etoac(2×200ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的25％etoac洗脱)纯化，得到10.5g(78％)的(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)[2457-93-4]，为淡黄色油。1hnmr:(400mhz,cdc13):δ5.84(d,j＝5.4hz,1h),4.75(t,j＝4.4hz,1h),4.23-4.18(m,1h),3.15-3.13(m,1h),2.83-2.80(m,1h),2.61(m,1h),2.07(dd,j＝13.2,4.8hz,1h),1.75-1.68(m,1h),1.50(s,3h),1.32(s,3h).步骤-3：(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(10s)[0192]在-78℃下，在n2气氛下向cui(2g，10.7mmol)在无水thf(300ml)中的悬浮液中加入甲基溴化镁(3m在乙醚中，53ml，159mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)(10g，53mmol)在thf(40ml)中的溶液并在-78℃再搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和nh4cl溶液(200ml)中并分离有机层。水相用etoac(2×200ml)萃取，合并有机层，用na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的30％etoac洗脱)纯化，得到8.2g(75％)的(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(10s)，为淡黄色油。1hnmr(500mhz,cdc13):δ5.81(d,j＝3.5hz,1h),4.75-4.73(m,1h),4.23-4.19(m,1h),3.85-3.84(m,1h),2.04-2.02(m,1h),1.91-1.90(m,2h),1.51(s,3h),1.45-1.39(m,2h),1.32(s,3h),1.01(t,j＝7.5hz,3h).步骤-4：4-硝基苯甲酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酯(11s)[0193]在0℃在n2气氛下，向搅拌的(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(10s)(8g，39mmol)、三苯基膦(31g，118mmol)、4-硝基苯甲酸(20g，118mmol)在thf(240ml)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(18.6ml，118mmol)。在室温搅拌10小时后，通过加入饱和nahco3溶液(200ml)淬灭混合物并用etoac(2×200ml)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的15％etoac洗脱)纯化，得到9g(64.7％)的4-硝基苯甲酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酯(11s)，为淡黄色油。1hnmr(400mhz,cdc13):δ8.34-8.27(m,2h),8.25-8.21(m,2h),5.83(d,j＝3.6hz,1h),5.20-5.15(m,1h),4.73(t,j＝4.0hz,1h),4.40-4.38(m,1h),2.12(dd,j＝13.2,3.6hz,1h),1.88-1.78(m,2h),1.68-1.62(m,1h),1.55(s,3h),1.32(s,3h),1.01(t,j＝7.2hz,3h).步骤-5：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(12s)[0194]向搅拌的4-硝基苯甲酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酯(11s)(9g，26mmol)在甲醇(180ml)中的溶液中加入k2co3(7.5g，55mmol)。在室温下搅拌30分钟后，过滤所得混合物并将滤液真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的30％etoac洗脱)纯化，得到4.5g(87％)的(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物1[0198]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(7a)(200mg，0.421mmol)的meoh(20ml)溶液中加入k2co3(232mg，1.684mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。将残余物通过正相grace快速色谱法(使用7％meoh在dcm中的溶液作为洗脱剂)进行纯化，然后进行反相grace快速色谱法(使用0.01％hco2h水溶液和acn作为洗脱剂)。冻干后的纯级分得到32mg(22％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物1，为灰白色固体。es+,m/z350.2[m+h]；c15h19n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.00(brs,1h),6.55(brs,2h),5.51(d,j＝4.0hz,1h),5.39(d,j＝5.2hz,1h),4.76-4.72(m,1h),4.58-4.55(m,3h),4.02-3.98(m,1h),3.31-3.30(m,1h),3.23-3.22(m,1h),2.39-2.33(m,1h),1.78-1.75(m,1h),1.45-1.38(m,1h),1.31-1.25(m,1h),0.87(t,j＝7.2hz,3h).[0199]实施例3：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物4中间体(12)和(14)的制备[0200]根据以下多步骤方案合成中间体化合物(12)和(14)。步骤-1：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(8)[0201]在0℃将环丙基甲基溴(32.9g，24.39mol)加入到2-氨基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(62g，20.32mol)、k2co3(42g，30.49mol)在dmf(500ml)中的悬浮液中，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体产物并在真空下干燥，得到2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(8)(60g，82％)，为棕色固体。tlc:30％乙酸乙酯的己烷溶液；rf：0.4；es+,m/z360.1[m+h]+；c17h18cln5o2；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.23(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),6.75(s,2h),4.86(s,2h),3.80(d,j＝6.8hz,2h),3.71(s,3h),1.21-1.17(m,1h),0.50-0.46(m,2h),0.37-0.34(m,2h).步骤-2：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(9)[0202]在室温和氩气气氛下，将无水alcl3粉末(25g,187mmol)添加到搅拌的2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(8)(50g，139.2mmol)的1,2-二氯苯(250ml)溶液中，并将所得反应混合物在氩气气氛下在100℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水淬灭，在剧烈搅拌下用饱和nahco3溶液碱化并过滤。将滤出的固体置于二氯甲烷中的10％meoh中，搅拌30分钟并过滤(以1.0l的溶剂体积重复三次)。滤液通过硅藻土垫并减压浓缩。如此获得的固体用二氯甲烷中的10％甲醇洗涤两次并过滤。过滤的固体再次用乙腈洗涤两次，过滤并干燥，得到2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(9)(12g，36％)，为棕色固体。tlc:50％乙酸乙酯的己烷溶液；rf：0.3；es+,m/z240.1[m+h]+；c9h10cln5o.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.81(s,1h),6.58(s,2h),3.73-3.72(d,j＝7.0hz,2h),1.21-1.17(m,1h),0.50-0.46(m,2h),0.37-0.34(m,2h).m.p.286-290℃.步骤-3：2-氨基-6-(苄氧基)-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(10)将金属钠(1.43g，62.6mmol)加入苯甲醇(25.0ml)中1小时(直到所有钠溶解)。将所得粘性液体冷却至室温并加入2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(9)(5.0g，20.86mmol)。将所得反应混合物在100℃搅拌1小时并用冰水(200ml)淬灭。加入乙醚(150ml)并搅拌15分钟。过滤所得沉淀固体，用水洗涤并干燥。将固体溶解在15％甲醇-二氯甲烷(500ml)中，通过硅藻土垫过滤，用盐水洗涤并浓缩。所得固体用乙醚洗涤并过滤，得到2-氨基-6-(苄氧基)-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(10)(3.5g，54％)，为灰白色固体。tlc:70％乙酸乙酯的石油醚溶液；rf：0.6；es+,m/z312.2[m+h]+；c16h17n5o2.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.30(brs,1h),7.48-7.46(m,2h),7.41-7.38(m,2h),7.35–7.30(m,1h),6.15(s,2h),5.41(s,2h),3.56(d,j＝7.0hz,2h),1.14-1.10(m,1h),0.36-0.32(m,2h),0.23-步骤-4：2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(11)[0203]将2-氨基-6-(苄氧基)-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(10)(10.0g，32.15mmol)、无水libr(3.34g，38.58mmol)、氯三甲基硅烷(4.53g，108.6mmol)在乙腈(700ml)中的悬浮液在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入甲醇(60ml)并搅拌30分钟。将溶剂蒸馏掉至约100ml的减少体积并过滤。滤饼用乙腈洗涤并干燥。将固体置于饱和nahco3溶液(200ml)中，搅拌1小时，过滤，用水洗涤并干燥。将固体在10％甲醇/二氯甲烷(50ml)中搅拌，过滤并干燥，得到2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(11)(8.5g，80％)，为浅棕色固体。tlc:10％甲醇的二氯甲烷溶液；rf:0.4；es+,m/z222.1[m+h]+；c9h11n5o2.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.06(s,1h),10.68(s,1h),6.36(s,2h),3.58(d,j＝7.0hz,2h),1.19-1.14(m,1h),0.40-0.36(m,2h),0.33-0.30(m,2h).m.p.364-368℃.步骤-5：n-(7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(12)[0204]在环境温度和氩气氛下，将乙酸酐(0.13ml，1.3574mmol)添加到2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(11)(200mg，0，9049mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在140℃加热6小时。将反应混合物冷却至0℃(在搅拌下形成固体)并搅拌30分钟。将产物过滤，真空干燥，得到棕色固体n-(7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(12)(180mg，75.6％)：c11h13n5o3:lc-ms显示98％的所需m/z(m+h；264.1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.01(s,1h),11.68(s,1h),11.65(s,1h),3.66(d,j＝7.2hz,2h),2.15(s,3h),2.21-2.15(m,1h),043-0.38(m,2h),0.36-0.32(m,2h).步骤-6：2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(13)[0205]将10％pd-c(5.0g)添加到2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(8)(20g，mmol)在甲醇(500ml)中的溶液中。将反应混合物在parr振荡器瓶中在80psi压力下在室温下用h2气体氢化24小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，蒸发滤液，得到粗产物。向粗化合物中加入乙腈并搅拌15分钟，过滤。重复该步骤并将固体在真空下干燥，得到2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(13)(11g，64％)，为灰白色固体。tlc:70％乙酸乙酯的己烷溶液；rf：0.2；es+,m/z206.2[m+h]+；c9h11n5o.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.68(s,1h),8.11(s,1h),7.87(s,2h),3.60–3.59(d,j＝7.5hz,2h),1.18–1.12(m,1h),0.50-0.46(m,2h),0.37-0.34(m,2h).m.p.245-249℃.步骤-7：n-(7-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(14)[0206]向2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(13)(2g，9.75mmol)inacoh(50ml)在acoh(50ml)中的搅拌溶液中加入ac2o(3.68ml，39.02mmol)。将所得溶液在120℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所得固体，用乙醚(100ml)洗涤并干燥，得到1.6g(51％)的n-(7-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(14)，为橙色固体。es+,m/z248.2[m+h]+；c11h13n5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.97(s,1h),11.71(s,1h),8.31(s,1h),3.74,(d,j＝7.2hz,2h),2.22(s,3h),1.45–1.13(m,1h),0.53(t,j＝3.6hz,2h),0.48(t,j＝3.6hz,2h).步骤-8：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(15)[0207]将n-(7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(12)(200mg，0.7604mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(219mg，0.7604mmol)和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.58ml，2.2812mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10ml)中。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。所得残余物用acn(50ml)稀释，加入tmsotf(0.212ml，1.1406mmol)，置于80℃预热的油浴中，搅拌16小时。将反应冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。将所得固体溶解在乙酸乙酯(100ml)中并用饱和nahco3水溶液(2×30ml)萃取。有机相用na2so4干燥，并浓缩。粗产物通过快速色谱法(sio2，0至80％etoac-石油醚)纯化，得到(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(15)(175mg，46.9％)，为浅黄色固体：c22h29n5o8:es+,m/z492.2[m+h]+.该化合物无需进一步纯化即可进一步使用。步骤-9：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物4[0208]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(15)(175mg，0.3564mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(20mg，0.1424mmol)。将反应混合物在室温搅拌36小时，浓缩并通过制备型hplc(柱：x-select-c18(250*19)，5u流动相：0.1％tfa水溶液:acn梯度：(t％b):-0/5,1/5,8/40,9/40,9.1/98,11/98,11.1/5,14/5流速：20ml)纯化。收集纯级分并冻干，得到2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物4(60mg，47.6％)，为白色固体。c16h23n5o5:es+,m/z366.2[m+h]+.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.87(s,1h),6.45(s,2h),5.52(s,1h),4.76-4.75(m,1h),4.01-3.97(m,1h),3.64(d,j＝7hz,2h),3.27-3.25(m,1h),2.39-2.35(m,1h),1.79-1.74(m,1h),1.41-1.37(m,1h),1.28-1.17(m,2h),0.88-0.85(t,j＝7hz,3h),0.40(d,j＝7.5hz,2h),0.34(d,j＝3.5hz,2h).[0209]实施例4：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物5[0210]化合物5按照以下2步方案制备。步骤-1：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(16)[0211]n-(7-(环丙基甲基)-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(14)(300mg，1.21mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(384.7mg，1.33mmol)、双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.73ml，3.64mmol)在1,2-二氯乙烷(25ml)中的搅拌溶液在氩气下加热至80℃30分钟。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在acn(30ml)中，加入tmsotf(0.40ml，1.82mmol)，并将反应混合物在80℃下保持16小时。然后将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用3％meoh/dcm作为洗脱剂，得到250mg的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(16)，为淡黄色固体。c22h29n5o7:es+,m/z476.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物5[0212]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(16)(250mg，0.526mmol)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(145mg，1.052mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并加入乙酸(0.05ml，0.815mmol)。将溶液再搅拌20分钟并在30℃减压浓缩。通过制备型hplc(x-select-c18(250*19),5u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：mecn梯度：(t％b):-0/20,8/35,11/35,11/98,13/98,13.1/20,16/20流量:18ml)纯化残余物，得到35mg(46％)的2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物5，为灰白色固体。c16h23n5o4:es+,m/z350.1[m+h]+.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.06(s,1h),6.24(brs,2h),5.64–5.60(m,1h),5.44(bs,1h),4.82–4.79(m,1h),4.61(bs,1h),4.03–4.02(m,1h),4.03–4.01(m,1h),3.62(d,j＝7.0hz,2h),3.31(s,1h),2.49(m,1h),1.80–1.78(m,1h),1.41-1.31(m,1h),1.28–1.27(m,1h),0.87(t,j＝7.0hz,3h).,0.51–0.46(m,2h),0.36–0.33(m,2h).[0213]实施例5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物6中间体(21)的制备：[0214]根据以下多步骤方案合成中间体化合物(21)。步骤-1：n4-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(17)[0215]将10％pd-c(10g)添加到6-氯-n4-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2,4,5-三胺(1)(2.5g，0.072mol)在甲醇(50ml)和thf(150ml)中的溶液中。将反应混合物在parr振荡器瓶中在80psi压力下在室温下用h2气体氢化24小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，蒸发滤液。将粗化合物在乙酸乙酯(100ml)中搅拌15分钟，过滤收集固体化合物并真空干燥得到n4-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(17)(21.0g，95.8％).es+,m/z246.2[m+h]+；c12h15n5o；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.71(bs,1h),8.75–8.68(m,1h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.25(bs,2h),7.07(s,1h),6.90(d,j＝8hz,2h),4.77(bs,2h),4.56(d,j＝5.6hz,2h),3.73(s,3h).步骤-2：2-氨基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(18)[0216]将n4-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(17)(23.0g，9.39mol)和1,1'-羰基二咪唑(18.3g，11.27mol)在thf(250ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。向所得残余物中加入冰冷的水并在室温下搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到(22.0g，86.6％)of2-氨基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(18)，为浅棕色固体。es+,m/z272.2[m+h]+；c13h13n5o2；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.81(s,1h),7.73(s,1h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),6.19(s,2h),4.80(s,2h),3.72(s,3h).步骤-3：2-氨基-9-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(19)[0217]在0℃将炔丙基溴(87ml，77.49mol)加入到2-氨基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(18)(17.5g，6.46mol)和k2co3(13.4g，9.69mol)在dmf(175ml)中的悬浮液中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰水(400ml)淬灭并搅拌30分钟。过滤得到的沉淀固体，用水洗涤并真空干燥，得到2-氨基-9-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(19)(17.5g，86.68％)，为棕色固体。es+,m/z310.1[m+h]+；c16h15n5o2；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.97(s,1h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),6.89(dd,j＝8.8hz,j＝4.8hz,2h),6.36(s,2h),4.84(s,2h),4.64(d,j＝2.4hz,2h),3.71(s,3h),3.37(s,1h).步骤-4：2-氨基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(20)[0218]在氩气氛下于0℃将三氟甲磺酸(21.84g，14.56mol)加入2-氨基-9-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(19)(15.0g，4.854mol)在三氟乙酸(16.65g，14.56mol)中的悬浮液中，并将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭，在剧烈搅拌下用过量饱和nahco3溶液调成碱性并过滤。将残余固体加入乙酸乙酯中，搅拌30分钟并过滤。将固体残余物真空干燥，得到2-氨基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(20)(6.50g，70.85％)，为浅黄色固体。es+,m/z190.1[m+h]+；c8h7n5o；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.32(s,1h),7.57(s,1h),5.60(s,2h),4.46(s,2h),3.22(s,1h).步骤-5：n-(8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(21)[0219]在室温和氩气氛下，将乙酸酐(4.86ml，4.76mol)加入到2-氨基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(20)(6.0g，3.17mol)在dmf(60ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在140℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至0℃，随后在搅拌下形成固体1小时。过滤产物，用水洗涤并真空干燥，得到n-(8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(21)(5.8g，79％)，为浅黄色固体。es+,m/z232.1[m+h]+；c10h9n5o2；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.80(s,1h),7.76(s,1h),6.17(s,1h),4.53(s,2h),3.24(s,1h),2.11(s,3h).步骤-6：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(22)[0220]化合物6按照以下2步方案制备。[0221]n-(8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(21)(300mg，1.298mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(411mg，1.428mmol)、双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.87ml，3.894mmol)在1,2-二氯乙烷(30ml)中的搅拌混合物在氩气下加热至80℃保持30分钟。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在acn(30ml)中并加入tmsotf(0.36ml，1.945mmol)。将搅拌的反应混合物加热至80℃16小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用3％meoh/dcm作为洗脱剂，得到320mg(53.6％)的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(22)，为淡黄色固体。es+,m/z460.2[m+h]+；c21h25n5o7.步骤-7：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物6[0222]在0℃下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(22)(150mg，0.326mmol)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(90mg，0.653mmol)。在室温继续搅拌16小时。将乙酸(0.05ml，0.815mmol)加入该溶液中，搅拌20分钟并在30℃减压浓缩。通过正相grace快速色谱法(dcm中的5％meoh)纯化残余物，得到50mg(46％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物6，为灰白色固体。es+,m/z334.2[m+h]+；c15h19n5o4:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.01(s,1h),6.34(brs,2h),5.60(d,j＝3.0hz,1h),5.42(d,j＝4.5hz,1h),4.80(t,j＝3.5hz,1h),4.63(d,j＝2.5hz,2h),4.54(d,j＝6.5hz,1h),4.03-4.01(m,1h),3.39(t,j＝2.5hz,1h),3.29-3.28(m,1h),2.45-2.42(m,1h),1.81-1.78(m,1h),1.45-1.41(m,1h),1.28-1.26(m,1h),0.87(t,j＝7.5hz,3h).[0223]实施例6：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物7[0224]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(22)(150mg，0.326mmol)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(135mg，0.980mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。通过正相grace快速色谱法(dcm中的5％meoh)纯化残余物，并通过反相grace快速色谱法(在acn中的0.01％hco2h)进一步纯化。将由此获得的化合物用乙腈(10ml)洗涤并干燥，得到40mg(36.6％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物7。es+,m/z334.1[m+h]+；c15h19n5o4:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.12(s,1h),7.20(t,j＝6.5hz,1h),6.47(brs,2h),5.82(d,j＝6.5hz,2h),5.63(d,j＝3.0hz,1h),5.42(d,j＝7.5hz,1h),4.81-4.78(m,1h),4.50(d,j＝6.5hz,1h),4.04-4.02(m,1h),3.31-3.28(m,1h),2.50-2.42(m,1h),1.79-1.78(m,1h),1.47-1.39(m,1h),1.28-1.23(m,1h),0.87(t,j＝7.5hz,3h).[0225]实施例7：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物8[0226]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(7a)(200mg，0.421mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(290mg，2.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并在室温减压浓缩甲醇。获得的残余物通过grace反相0.1％fa:acn(进行两次)直接纯化，并将纯级分冻干，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，为灰白色固体。c15h19n5o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.96(brs,1h),7.18(t,j＝6.5hz,1h),6.60(brs,2h),5.56(d,j＝3.0hz,1h),5.51(d,j＝3.0hz,2h),5.45(d,j＝8.0hz,1h),4.74–4.72(m,1h),4.48(d,j＝6.5hz,1h),3.98(q,j＝3.0hz,1h),3.29–3.26(m,1h),2.36–2.33(m,1h),1.76–1.73(m,1h),1.39–1.38(m,1h),1.27–1.24(m,1h),0.87(t,j＝7.5hz,3h).[0227]实施例8：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物9[0228]化合物9也根据以下多步方案合成。步骤-1：(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(15s)[0229]在0℃下向在n2气氛下搅拌的(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)的无水thf(3g,15.9mmol)溶液中加入lah(1m在thf中，53ml，159mmol)。在0℃搅拌2小时后，反应混合物用饱和nh4cl溶液(50ml)淬灭。分离有机层并用etoac(2×200ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，用石油醚中的40％etoac洗脱)，得到2.7g(89％)的(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇，为无色液体。c9h16o4:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.82(d,j＝3.6hz,1h),4.75(t,j＝4.0hz,1h),4.19–4.08(m,2h),2.05(brs,1h),2.04–1.88(m,2h),1.51(s,3h),1.32(s,3h),1.14(d,j＝6.4hz,3h).步骤-2：4-硝基苯甲酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(16s)[0230]在0℃在n2气氛下，向搅拌的(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(15s)(2.7g，39mmol)的thf(30ml)溶液中加入三苯基膦(7.5g,28.7mmol)、4-硝基苯甲酸(4.7g,28.7mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.5ml,28.7mmol)。在25℃搅拌10小时后，通过加入饱和nahco3溶液(50ml)淬灭混合物并用etoac(2×100ml)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，用石油醚中的15％etoac洗脱)，得到3g(62％)的4-硝基苯甲酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯，为淡黄色液体。c16h19no7:es+,m/z338.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdc13):δ8.30-8.20(m,4h),5.86(d,j＝3.6hz,1h),5.23(quintet,j＝6.4hz,1h),4.76(t,j＝4.4hz,1h),4.38(ddd,j＝10.8,6.0,4.8hz,1h),2.10(dd,j＝13.2,4.4hz,1h),1.68(m,1h),1.63(s,3h),1.41(d,j＝6.4hz,3h),1.33(s,3h).步骤-3：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(17s)[0231]向搅拌的(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(16s)(5.5g，16.3mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入k2co3(4.5g，32.6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，过滤所得反应混合物并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，用石油醚中的30％etoac洗脱)，得到2.7g(88％)的(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇，为淡黄色固体。c9h16o4:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.81(d,j＝3.6hz,1h),4.76(t,j＝4.2hz,1h),4.12–4.05(m,1h),3.68–3.65(m,1h),2.19(d,j＝4.0hz,1h),2.05–2.01(m,2h),1.68–1.62(m,2h),1.32(s,3h),1.20(s,3h).步骤-4：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(18s)[0232]向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(17s)(2.7g，14.0mmol)、tea(3.9ml，28.0mmol)、dmap(0.122g，2.0mmol)在无水dcm(30ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(2.1ml，21.0mmol)。在25℃搅拌10小时后，将反应混合物用饱和nahco3水溶液(30ml)淬灭。分离有机层并用ch2cl2(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，用石油醚中的20％etoac洗脱)，得到3.2g(96％)的(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯，为无色油。c11h18o5:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.83(d,j＝4.0hz,1h),4.97–4.92(m,1h),4.73(t,j＝3.2hz,1h),4.25–4.20(m,1h),2.07–2.01(m,4h),1.67–1.60(m,1h),1.52(s,3h),1.32(s,3h),1.25(d,j＝4.0hz,3h).步骤-5：(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(19s)[0233]在0℃向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(18s)(3.2g，13.9mmol)、乙酸(7.9ml，139.1mmol)和乙酸酐(6.9ml，69.5mmol)在无水dcm(30ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.3ml)。在25℃搅拌3小时后，通过添加饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭反应。分离有机层并用etoac(2×100ml)萃取水相。用无水na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物11[0239]根据以下多步方案制备化合物10和11。步骤-1：1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(20s)[0240]将搅拌的(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(4s)(4.2g，24.41mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液冷却至0℃，加入三氟甲基三甲基硅烷(3.81g，26.86mmol)，然后加入催化量的二氟三苯基锡酸四正丁基铵(1.53g，2.44mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌10小时。然后将反应混合物用一当量的tbaf(1m的thf溶液)(24.4ml)处理并搅拌1小时，然后用nh4cl水溶液和二氯甲烷淬灭。分离有机层，用na2so4干燥，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的30％etoac洗脱)纯化，得到1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(20s)(2g，33％，作为非对映体混合物)，为无色油。c9h13f3o4(非对映体混合物):1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.86–5.81(m,2h),4.79–4.75(m,2h),4.50–4.43(m,2h),4.38–4.34(m,1h),3.88–3.83(m,1h),2.92(d,j＝9.2hz,1h),2.79(bs,1h),2.20–2.15(m,1h),2.09–2.06(m,2h),1.98–1.91(m,1h),1.52(s,6h),1.34(s,6h).步骤-2：1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(21s)[0241]向1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(20s)(2g，8.26mmol)、tea(2.37ml，16.52mmol)、dmap(0.201g，1.65mmol)在无水dcm(30ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(1.22ml，12.39mmol)。在25℃搅拌10小时后，反应通过饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭。分离有机层并用dcm(2×5ml)萃取水1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(24b)；c20h20f3n5o8：es+，m/z516.1[m+h]+。步骤-5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物10[0244]在0℃向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(24a)(130mg，0.252mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入k2co3(34mg，0.252mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。残余物通过反相grace快速色谱法直接纯化(使用10mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱液)。将纯级分冻干得到30mg(50％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物10，为白色固体。c14h14f3n5o5:es-,m/z388.0[m-h]-.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.21(brs,1h),6.62(brs,2h),6.53(d,j＝6.4hz,1h),5.58(d,j＝6.4hz,1h),5.10(d,j＝4.4hz,1h),4.833–4.79(m,1h),4.59(d,j＝2.0hz,2h),4.26(q,j＝14.4hz,14.8hz,1h),4.13(q,j＝14.0hz,14.0hz,1h),3.21(t,j＝2.4hz,1h),2.72–2.65(m,1h),1.96–1.90(m,1h).步骤-6：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物11[0245]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(24b)(80mg，0.155mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入k2co3(21mg，0.155mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压下除去甲醇，所得残余物通过反相grace快速色谱法直接纯化(使用10mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱剂)。将纯级分冻干，得到30mg(81％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物11，为白色固体。c14h14f3n5o5:es+,m/z390.1[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.02(brs,1h),6.57(brs,2h),6.30(d,j＝8.4hz,1h),5.57–5.54(m,2h),4.76–4.72(m,1h),4.60(d,j＝2.4hz,2h),4.34–4.29(m,1h),4.05-4.00(m,1h),3.24(t,j＝2.4hz,1h),2.56–2.52(m,1h),1.97–1.91(m,1h).[0246]实施例10：化合物12和13[0247]2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物12[0248]2-氨基-9-((2r，3s，4r，5s)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物13[0249]根据以下多步方案制备化合物12和13。[0250](27s)的合成根据us9708607b2中描述的方案进行。步骤-1：(3ar，5r，6as)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6(5h)-酮(23s)[0251]向(3ar,5s,6s,6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇[582-52-5](2g，7.68mmol)和ac2o(2ml)在ch2cl2(20ml)中的搅拌溶液中加入重铬酸吡啶鎓(3.5g，9.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。此时反应混合物在真空下浓缩并在搅拌下加入etoac(3×100ml)。残余混合物通过硅胶过滤并真空浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步，得到(1.1g，55.44％)的(3ar，5r，6as)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6(5h)-酮(23s)[2847-00-9]，为灰白色固体。c12h18o6:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.14(d,j＝4.8hz,1h),4.39–4.35(m,3h),4.02(d,j＝0.8hz,1h),2.10(s,1h),1.49(s,3h),1.36(s,3h),1.34(s,6h).步骤-2：(3ar，5s，6r，6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇(24s)[0252]向(3ar，5r，6as)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6(5h)-酮(23s)(1.9g，7.36mmol)的etoh:水(10ml:3ml)溶液中加入nabh4(292mg，8.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并真空浓缩。在搅拌下向残余物中加入etoac(3×100ml)。然后使混合物通过硅胶并真空浓缩。粗产物不经任何进一步纯化用于下一步，得到(1g，52.2％)的(3ar，5s，6r，6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇(24s)[2595-05-3]，为灰白色固体。c12h20o6:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.65(d,j＝3.5hz,1h),5.09(d,j＝7.0hz,1h),4.46(t,j＝4.0hz,1h),4.24–4.21(m,1h),3.93(t,j＝8.0hz,1h),3.85–3.73(m,3h),1.44(s,3h),1.32(s,3h),1.27(s,3h),1.26(s,3h).步骤-3：(3ar，5r，6s，6as)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(25s)[0253]向(3ar，5s，6r，6ar)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇(24s)(22g，84.61mmol)在吡啶(10ml，126.92mmol)和无水ch2cl2(200ml)中的溶液中缓慢加入dast(16.8ml，126.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，冷却至0℃并倒入饱和的冷nahco3水溶液(100ml)中。水层用ch2cl2(3×300ml)萃取。合并的有机层通过na2so4干燥，过滤并减压蒸干。通过柱色谱法(硅胶；己烷:乙酸乙酯7:3)纯化粗残余物，得到15g(67.7％)的(3ar，5r，6s，6as)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(25s)[14049-05-9]，为稠厚的黄色物质。c12h19fo5:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.95(d,j＝3.6hz,1h),5.07(dd,j＝2.0hz,1h),4.71–4.68(dd,j＝4hz,1h),4.31–4.26(m,1h),4.16–4.10(m,3h),1.50(s,3h),1.45(s,3h),1.36(s,3h),1.32(s,3h).步骤-4：(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(26s)[0254]将(3ar,5r,6s,6as)-5-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(25s)(2.0g，7.66mmol)在60％acoh/水(12ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，得到1.6g(94％)的(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(26s)[18530-81-9]，为无色油。该粗产物无需纯化即可使用。c9h15fo5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ5.94(d,j＝3.6hz,1h),5.01(dd,j＝30.0,2.0hz,1h),4.72(dd,j＝10.8,4.0hz,1h),4.99(ddd,1h,j＝30.0,9.2,2.0hz),3.60–3.54(m,2h),3.40–3.30(m,1h),1.90(s,2h),1.39(s,3h),1.26(s,3h).步骤-5：(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(27s)[0255]向在冰浴中冷却的(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(26s)(2g，9.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入偏高碘酸钠(2.3g，10.81mmol)。在室温搅拌16小时后，过滤所得悬浮液。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(etoac)纯化，得到1.4g(81.53％)的(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(27s)[70722-99-5]，为无色油，c8h11fo4，无需进一步纯化即可用于下一步。步骤-6：1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(28s)[0256]在-20℃和氩气下，向(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(27s)(1g，5.26mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入乙基溴化镁(1m在thf中，5.26ml，5.26mmol)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭并用etoac(3×50ml)萃取。过滤合并的有机层并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚中的1:4etoac洗脱)，得到800mg(69.14％)的1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(28s)的非对映异构体混合物，为无色油，无需进一步纯化即可使用。[0257]步骤-7：1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(29s)[0258]向1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(28s)(1.2g，5.42mmol)、tea(1.52ml，10.85mmol)和dmap(133mg，1.08mmol)在无水dcm(20ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(830mg，8.14mmol)。将所得反应混合物在22℃搅拌18小时，然后用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭。分离有机层并用dcm(2×50)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚中的20％etoac)纯化，得到700mg(49％)的1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(29s)，为无色油(非对映体混合物)。c12h19fo5:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.96(d,j＝3.6hz,1h),5.13–5.07(m,1h),4.90(dd,j＝50.0,2.4hz,1h),4.68(dd,j＝10.6,4.0hz,1h),4.24–4.01(m,2h),2.04(s,3h),1.92–1.85(m,1h),1.71–1.64(m,1h),1.51(s,3h),1.32(s,3h),0.95(t,j＝7.6hz,3h).步骤-8：(3s，4s，5r)-5-(1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(30s)[0259]在0℃下向1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(29s)(600mg，2.28mmol)、乙酸(1.3ml，22.81mmol)和乙酸酐(1.08ml，11.46mmol)在无水dcm(10ml)中的搅拌溶液中加入浓h2so4(0.10ml)。在室温搅拌3小时后，反应混合物通过加入饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭。分离有机层并用dcm(2×50)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(300mg，42.85％)的(3s，4s，5r)-5-(1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(30s)的非对映异构体混合物，为无色油。c13h19fo7:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.13(s,1h),5.30–5.15(m,1h),5.12–5.04(m,1h),4.37–4.29(m,2h),4.44–4.34(m,1h),2.10–2.08(m,9h),1.88–1.69(m,1h),1.68–1.59(m,1h),0.95–0.88(m,3h).[0260]步骤-9：(r)-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25a)和(s)-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25b)[0261]向溶解在1,2-二氯乙烷(10ml)中的n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(340mg，1.28mmol)、(3s，4s，5r)-5-(1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(30s)(504mg，1.66mmol)中加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(77mg，3.84mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，冷却至室温，然后在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.43ml，1.92mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物用nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过制备型hplc(使用kromosilc18色谱柱(150*25mm)，10u流动相：h2o中0.1％hco2h：meoh梯度：(t％b):-0/50,1/50,8/70,10/70,10.1/98,13/98,13.1/50,15/50流速：20ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf)纯化，得到50mg的(r)-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25a)；c21h24fn5o8：es+，m/z494.2[m+h]+以及50mg的(s)-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25b)；c21h24fn5o8：es+，m/z494.2[m+h]+，均为黄色固体。步骤-10：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物12[0262]在0℃向(r)-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25a)(50mg，0.10mmol)的meoh(4ml)溶液中加入k2co3(14mg，0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。通过反相grace快速色谱法(使用0.01％hco2h水溶液和mecn作为洗脱剂)直接纯化残余物。将纯级分冻干，得到20mg(53.7％)的2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物12，为白色固体。c15h18fn5o5:es+,m/z368.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.04(brs,1h),6.63(brs,2h),5.91(d,j＝5.6hz,1h),5.33–5.32(m,1h),5.28–5.25(m,1h),5.00(d,j＝3.6hz,1h),4.85(d,j＝6.0hz,,1h),4.59(d,j＝2.4hz,2h),3.71–3.60(m,2h),3.24–3.23(t,j＝2.4hz,1h),1.59–1.53(m,1h),1.32–1.25(m,1h),0.88(t,j＝7.2hz,3h).步骤-11：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物13[0263]在0℃向(s)-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25b)(50mg，0.11mmol)的meoh(4ml)溶液中加入k2co3(16mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在30℃减压除去甲醇。将残余物通过反相grace快速色谱纯化(使用0.01％hco2h水溶液和mecn作为洗脱剂)。将纯级分冻干，得到15mg(40.3％)的2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物13，为白色固体。c15h18fn5o5:es+,m/z368.1[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.0(brs,1h),6.58(brs,2h),5.94(d,j＝5.6hz,1h),5.36(m,1h),5.29(m,1h),4.97(ddd,1h,j＝53.7,4.6,2.2hz,1h),4.82(d,j＝6.8hz,1h),4.61(d,j＝2.4hz,2h),3.80(ddd,j＝23.6,7.0,4.6hz,1h),3.54(m,1h),3.25(t,j＝2.4hz,1h),1.49(m,1h),1.33(m,1h),0.92(t,j＝7.4hz,3h).化合物13的替代合成方案[0264]实施例11：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物13[0265]还根据以下立体选择性多步合成制备化合物13。步骤-1：(r)-2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯(31s)[0266]在0℃向(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(26s)(4g，18.01mmol)在无水吡啶(40ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(4.79g，25.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时后，在真空下除去吡啶。残余物用水(100ml)稀释，用etoac(2×200ml)萃取。合并的etoac层用na2so4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，用石油醚中的25％etoac洗脱)纯化，得到(2g，29.5％)的(r)-2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯(31s)，为淡黄色油。c16h21fo7s:es+,m/z394.2[m+h2o]+.1hnmr(400mhz,cdc13):δ7.81(d,j＝6.4hz,2h),7.37(d,j＝8.00hz,2h),5.90(d,j＝3.6hz,1h),5.13(dd,j＝2.4hz,1h),4.69(dd,j＝3.6hz,1h),4.32(d,j＝7.2hz,1h),4.13–4.04(m,3h),2.47(d,j＝4.8hz,1h),2.45(s,3h),1.46(s,3h),1.31(s,3h).步骤-2：(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(32s)[0267]在n2气氛下，向冷却至-78℃的(r)-2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯(31s)(2g，5.31mmol)的无水thf(10ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(6.43ml，6.43mmol，1m的thf溶液)。在-78℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和nh4cl溶液中。分离有机层并用etoac(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目；25％etoac的石油醚溶液)，得到(900mg，82.9％)的(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(32)，为淡黄色油。c9h13fo4:1hnmr:(400mhz,cdc13):δ6.00(d,j＝3.6hz,1h),5.06(dd,j＝50.0,2.0hz,1h),4.73(dd,j＝10.8,3.6hz,1h),3.80(ddd,j＝28.6,6.8,2.2hz,1h),3.22(m,1h),2.93(dd,j＝5.0,3.6hz,1h),2.80(dd,j＝5.0,2.6hz,1h),1.45(s,3h),1.33(s,3h).步骤-3：(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(33s)[0268]在-78℃下，在n2气氛下向搅拌的cui(186mg，0.980mmol)在无水thf(20ml)中的悬浮液中加入甲基溴化镁(1.0m在乙醚中，14.7ml，14.70mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(32s)(1.0g，4.90mmol)在thf(10ml)中的溶液并在-78℃再搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和nh4cl溶液(200ml)中，分离有机层并用etoac(2×200ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到1.0g(92.3％)的(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(33s)，为淡黄色油。c10h17fo4:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.98(d,j＝3.6hz,1h),5.08(dd,j＝50.0,2.4hz,1h),4.69(dd,j＝11.2,3.6hz,1h),4.01(dd,j＝29.8,2.4hz,1h),3.85(m,1h),1.86–1.80(m,1h),1.75(d,j＝6.0hz,1h),1.52(s,3h),1.32(s,3h),1.05(t,j＝7.2hz,3h).步骤-4：(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙基4-硝基苯甲酸酯(34s)[0269]在0℃在n2气氛下，向(r)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(33s)(1.0g，4.52mmol)、三苯基膦(2.3g，9.04mmol)、4-硝基苯甲酸(1.51g，9.04mmol)在thf(240ml)中的搅拌溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.57ml，9.04mmol)。在室温搅拌10小时后，通过加入饱和nahco3溶液(50ml)淬灭混合物并用etoac(2×50ml)萃取。合并有机层，用na2so4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，15％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(650mg，38.9％)的(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙基4-硝基苯甲酸酯(34s)，为浅黄色固体。c17h20fno7:es+,m/z370.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdc13):δ8.30–8.21(m,4h),6.00(d,j＝3.6hz,1h),5.51(m,1h),4.97(dd,j＝50.0,2.4hz,1h),4.73(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),4.35(ddd,j＝29.2,8.2,2.4hz,1h),1.89–1.80(m,2h),1.51(s,3h),1.33(s,3h),1.03(t,j＝7.2hz,3h).步骤-5：(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(35s)[0270]向搅拌的(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙基4-硝基苯甲酸酯(34s)(650mg，1.76mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入k2co3(486mg，3.52mmol)。在室温下搅拌3小时后，过滤所得反应混合物并将滤液真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到(389mg，100％)的(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(35s)，为淡黄色油。c10h17fo4:1hnmr(500mhz,cdc13):δ6.00(d,j＝4.0hz,1h),4.90(dd,j＝50.0,2.4hz,1h),4.71(dd,j＝11.2,3.6hz,1h),4.05(ddd,j＝30.4,8.0,2.4hz,1h),3.85(m,1h),2.17(d,j＝1.6hz,1h),1.61–1.56(m,1h),1.49(s,3h),1.33(s,3h),1.06(t,j＝7.6hz,3h).步骤-6：(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(36s)[0271]向(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(35s)(400mg，1.80mmol)、tea(0.51ml，3.61mmol)和dmap(44mg，0.36mmol)在无水ch2cl2(10ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(277mg，2.71mmol)。在25℃搅拌10小时后，反应通过饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭。分离有机层并用ch2cl2(2×50ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)，得到(400mg，84％)的(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(36s)，为无色油状物。c12h19fo5:1hnmr(500mhz,cdc13):δ5.98(d,j＝3.5hz,1h),5.23(m,1h),4.89(dd,j＝49.8,2.5hz,1h),4.69(dd,j＝11.5,4.0hz,1h),4.19(ddd,j＝29.8,8.0,2.5hz,1h),2.10(s,3h),1.74(m,1h),1.63(m,1h),1.50(s,3h),1.32(s,3h),0.96(t,j＝4.0hz,3h).步骤-7：(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)[0272]在0℃向(s)-1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸丙酯(36s)(400mg，1.52mmol)、乙酸(0.86ml，15.2mmol)和乙酸酐(0.72ml，7.60mmol)在无水ch2cl2(10ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.010ml)。在室温搅拌3小时后，通过加入饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭反应。分离有机层并用ch2cl2(2×50ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(200mg，42.8％)的(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)，为无色油。c13h19fo7:(2.4:1α、β异构体混合物的1hnmr)；1hnmr(400mhz,cdc13):δ6.47(d,j＝4.8hz,0.294h),6.12(s,0.706h),5.37–4.94(m,3h),4.35–4.25(m,1h),2.12–2.08(m,9h),1.74–1.57(m,2h),0.96(t,j＝7.2hz,3h).步骤-8：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25b)[0273]使用实施例11步骤9中描述的方案，在反相grace纯化(在水和乙腈中的0.1％hco2h)后，将(3r,5s)-5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(22s)替换为(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)，(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(25b)，产率为32％。c21h24fn5o8:es+,m/z494.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdc13):δ11.95(brs,1h),9.30(s,1h),5.84(m,2h),5.72(m,1h),5.05(ddd,j＝50.5,3.4,1.2hz,1h),4.84(m,2h),4.24(ddd,j＝28.7,8.9,3.4hz,1h),2.30(s,3h),2.28(m,1h),2.14(s,3h),2.13(s,3h),1.78(m,1h),1.65(m,1h),0.98(t,j＝7.4,3h).步骤-9：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物13[0274]使用实施例11步骤11中描述的程序，以31％的收率制备2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物13，为白色固体。c15h18fn5o5:es+,m/z368.3[m+h]+.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.16(brs,1h),6.65(brs,2h),5.95(bs,1h),5.36(m,1h),5.33(m,1h),4.97(ddd,1h,j＝53.3,4.5,2.5hz,1h),4.84(d,j＝6.5hz,1h),4.61(d,j＝2.5hz,2h),3.80(ddd,j＝23.5,6.8,4.8hz,1h),3.54(m,1h),3.25(t,j＝2.5hz,1h),1.49(m,1h),1.34(m,1h),0.91(t,j＝7.3hz,3h).[0275]实施例12：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-1,2-二羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物14[0276]根据以下多步骤方案制备化合物14。步骤-1：(r)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(38s)[0277]在0℃向nah(60％矿物油分散体；3.4g，86.2mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的悬浮液中加入苯甲醇(31.2ml)。随后在0℃的n2气氛下添加(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)(8g，43.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40ml)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌4小时，然后用饱和nh4cl溶液(100ml)淬灭并用chcl3(2×300ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，石油醚中的60％etoac)，得到10.0g(79％)的(r)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(38s)，为无色液体。c16h22o5:1hnmr(400mhz,cdc13):δ7.32(m,5h),5.80(d,j＝3.6hz,1h),4.74(t,j＝4.0hz,1h),4.56(q,ja,b＝12.2hz,2h),4.23(dt,j＝10.8,5.0hz,1h),4.00(m,1h),3.60(dd,j＝9.6,3.6hz,1h),3.48(dd,j＝10.0,6.8hz,1h),2.37(d,j＝3.6hz,1h),2.07(dd,j＝13.4,4.8hz,1h),1.85(m,1h),1.57(s,3h),1.27(s,3h).步骤-2：4-硝基苯甲酸(s)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(39s)[0278]在0℃在n2气氛下，向搅拌的(r)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(38s)(10.0g，32.4mmol)、三苯基膦(10.2g，38.9mmol)、4-硝基苯甲酸(5.9g，35.7mmol)在thf(100ml)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(6.1ml，38.9mmol)。将反应混合物在18℃搅拌10小时。然后通过加入饱和nahco3溶液(100ml)淬灭所得混合物并用etoac(2×300ml)萃取。合并有机层，用无水na2so4干燥，然后过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到11.5g(76％)的4-硝基苯甲酸(s)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(39s)，为淡黄色液体。c23h25no8:1hnmr(400mhz,cdc13):δ8.26(m,4h),7.28(m,5h),5.82(d,j＝3.6hz,1h),5.40(m,1h),4.72(t,j＝4.2hz,1h),4.61-4.52(m,3h),3.77(d,j＝5.2hz,2h),2.12(dd,j＝13.2,4.4hz,1h),1.69-1.66(m,1h),1.53(s,3h),1.32(s,3h).步骤-3：(s)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(40s)[0279]向4-硝基苯甲酸(s)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(39s)(11.5g，25.9mmol)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(4.1g，51.9mmol)。在室温下搅拌30分钟后，过滤所得反应混合物并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到7.0g(92％)(s)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(40s)。c16h22o5:1hnmr(500mhz,cdc13):δ7.33(m,5h),5.81(d,j＝3.5hz,1h),4.73(t,j＝4.3hz,1h),4.57(s,2h),4.29(dt,j＝10.5,4.3hz,1h),3.77(m,1h),3.57(m,2h),2.37(d,j＝5.0hz,1h),2.02(dd,j＝13.5,4.5hz,1h),1.90(dddd,j＝15.5,9.8,5.0,2.5hz,1h),1.51(s,3h),1.32(s,3h).步骤-4：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(41s)[0280]向(s)-2-(苄氧基)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(40s)(5.5g，18.7mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌溶液中加入10％pd/c(2.5g，50mol％)。将反应混合物在parr摇动器中在室温下在h2下在70psi下搅拌16小时。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物。硅藻土垫用额外的甲醇洗涤，滤液在真空下浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，10％meoh的ch2cl2溶液)，得到3.0g(78％)的(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(41s)，为无色油。c9h16o5:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.82(d,j＝3.6hz,1h),4.75(t,j＝4.2hz,1h),4.29(dt,j＝10.4,4.2hz,1h),3.74(d,j＝5.2hz,2h),3.64(brs,1h),2.50(s,1h),2.27(s,1h),2.06(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),1.93(dddd,j＝15.4,9.7,4.6,2.8hz,1h),1.52(s,3h),1.32(m,3h).步骤-5：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二基二乙酸酯(42s)[0281]向冷却至0℃的(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(41s)(2.0g，9.8mmol)、tea(5.4ml，39.2mmol)、dmap(239.2mg，1.9mmol)在无水ch2cl2(20ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(2.9ml，29.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时并用饱和nahco3水溶液(30ml)淬灭。分离有机层并用ch2cl2(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)，得到2.0g(71％)的(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二乙酸乙酯(42s)，为无色油。c13h20o7:1hnmr(500mhz,cdc13):δ5.81(d,j＝3.5hz,1h),5.18(dt,j＝8.0,3.8hz,1h),4.73(t,j＝4.3hz,1h),4.38(m,2h),4.15(dd,j＝12.0,7.5hz,1h),2.12(s,3h),2.08(m,1h),2.05(s,3h),1.65(m,1h),1.52(s,3h),1.34(s,3h).步骤-6：(2s,3r,5s)-5-((s)-1,2-二乙酰氧基乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(43s)[0282]在0℃向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二乙酸乙酯(42s)(1.3g，4.5mmol)、乙酸(2.58ml，45.1mmol)和乙酸酐(2.2ml，22.5mmol)在无水ch2cl2(20ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.04ml)。在22℃搅拌4小时后，通过加入饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭反应。分离有机层并用ch2cl2(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到1.0g(67％)的(2s,3r,5s)-5-((s)-1,2-二乙酰氧基乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(43s)，为无色油。c14h20o9:1hnmr(500mhz,cdc13):δ6.12(s,1h),5.19(d,j＝3.5hz,1h),5.13(m,1h),4.50(m,1h),4.32(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),4.10(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),2.10–2.06(m,14h).步骤-7：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙烷-1,2-二基二乙酸酯(26)[0283]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(300mg，1.2mmol)、(2s,3r,5s)-5-((s)-1,2-二乙酰氧基乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(43s)(483.8mg，1.4mmol)、bsa(0.92ml,3.6mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将所得反应混合物在80℃在氩气下搅拌30分钟。使反应混合物升温至室温并通过真空除去1,2-二氯乙烷。将残余物吸收在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.33ml，1.8mmol)。将搅拌的反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物用nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，80％etoac的石油醚溶液)，得到300mg(47％)的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙烷-1,2-二基二乙酸酯(26)，为灰白色固体。c22h25n5o10:es+,m/z520.2[m+h]+.步骤-8：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-1,2-二羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物14[0284]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙烷-1,2-二基二乙酸酯(26)(300mg，0.57mmol)的meoh(10ml)溶液中加入k2co3(119.6mg，0.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在室温减压除去甲醇。获得的残余物通过制备型hplc(色谱柱：x-select-c18(150*19)，5u流动相：10mmnh4hco3水溶液：mecn梯度：(t％b)：-0/2、3/2、8/20、10/40、10/.1/98、12/98、13.1/2、16/2；流速：20ml/分钟)纯化。将纯级分冻干，得到35mg(17％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-1,2-二羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物14，为灰白色固体。c14h17n5o6:es+,m/z352.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.76(brs,1h),6.71(s,2h),5.50(d,j＝3.6hz1h),5.38(d,j＝4.4hz,1h),4.90(bs,1h),4.75(m,1h),4.60(s,2h),4.47(m,1h),4.17(m,1h),3.37-3.32(m,3h),3.20(t,j＝2.2hz,1h),2.40(m,1h),1.85(m,1h).[0285]实施例13：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-氨基-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物15[0286]根据以下多步骤方案制备化合物15。步骤-1：(r)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(44s)[0287]在60℃下，向(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)(4.0g，21.71mmol)在dmf(40ml)中的溶液中加入tmsn3(8ml，2vol)和甲醇(8ml，2vol)。通过tlc监测反应。在60℃搅拌48小时后。将反应混合物倒入400ml冰水中并用etoac(2×300ml)萃取。将该溶液进一步用饱和盐水溶液(2×100ml)洗涤，分离有机层，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗品(r)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(44s)(～4.0g粗品，80％)，为液体。c9h15n3o4:粗产物直接用于下一步反应。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.80(d,j＝3.2hz,1h),4.77(t,j＝4.0hz,1h),4.19(dt,j＝10.3,4.6hz,1h),3.99(m,1h),3.37(m,2h),2.30(m,1h),2.08(dd,j＝13.2,4.6hz,1h),1.86(ddd,j＝15.4,9.7,4.8hz,1h),1.55(s,3h),1.33(s,3h).步骤-2：4-硝基苯甲酸(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(45s)[0288]在0℃下，向(r)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(44s)(4g，17.44mmol)的thf(60ml)溶液中加入4-硝基苯甲酸(5.8g，34.8mmol)和三苯基膦(9.1g，34.89mmol)和dead(5.4ml，34.8mmol)。在室温搅拌并通过tlc监测。16小时后，将反应混合物倒入200ml水中并用etoac(2×200ml)萃取。有机层进一步用饱和盐水溶液(2×60ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到4-硝基苯甲酸(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(45s)(4.0g，60％)，为半固体。c16h18n4o7:es-,m/z377.1[m-h]-.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.33–8.24(m,4h),5.84(d,j＝3.6hz,1h),5.37(m,1h),4.75(t,j＝4.2hz,1h),4.51(dt,j＝10.7,4.6hz,1h),3.67(d,j＝4.8hz,2h),2.16(dd,j＝13.2,4.8hz,1h),1.66(ddd,j＝15.6,9.6,3.6hz1h),1.55(s,3h),1.33(s,3h).步骤-3：(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(46s)[0289]在室温下向4-硝基苯甲酸(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酯(45s)(4.0g，10.572mmol)的甲醇(40ml，10vol)溶液中加入k2co3(2.9g，21.1mmol)。通过tlc监测该反应。在室温搅拌1小时后，将反应混合物通过硅胶塞过滤，滤液在真空下浓缩，得到(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(46s)(2.2g，83％)，为液体，无需进一步纯化即可使用。c9h15n3o4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.81(m,1h),4.75(t,j＝3.8hz,1h),4.24-4.13(m,2h),3.85(m,1h),3.40(m,1h),2.02(m,1h),1.88(m,1h),1.74(m,1h),1.53(s,3h),1.36(s,3h).步骤-4：(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(47s)[0290]向(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(46s)(2.2g，9.59mmol)、tea(2.67ml，19.19mmol)、dmap(0.23g，1.91mmol)在无水二氯甲烷(22ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(1.37ml，14.39mmol)。在25℃搅拌10小时后，反应通过饱和nahco3水溶液(50ml)淬灭。分离有机层并用dcm(2×50)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，用石油醚中的20％etoac洗脱)，得到(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(47s)(2g，86％)，为无色油。c11h17n3o5:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.81(d,j＝4.0hz,1h),5.09(q,j＝2.3hz,1h),4.74(t,j＝4.5hz,1h),4.36(dt,j＝6.0,4.5hz,1h),4.27(m,1h),3.50(dd,j＝6.5,4.0hz,2h),2.15(s,3h),1.64–1.58(m,1h),1.57(s,3h),1.32(s,3h).步骤-5：(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-叠氮乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(48s)[0291]在0℃向(s)-2-叠氮基-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯(47s)(2.0g，7.3mmol)、乙酸(4.21ml，73.72mmol)和乙酸酐(3.48ml，36.86mmol)在无水ch2cl2(40ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.1ml)。在25℃搅拌3小时后，通过加入饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭反应。分离有机层并用ch2cl2(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗油通过硅胶柱色谱法(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-叠氮乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(48s)(1.1g，45％)，为无色油。c12h17n3o7:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.12(s,1h),5.18(d,j＝5.0hz,1h),5.04(m,1h),4.52(m,1h),3.46(m,2h),2.15(m,2h),2.09-2.07(s,9h).步骤-6：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-叠氮乙酸乙酯(27)[0292]向n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(700mg，2.83mmol)和(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-叠氮乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(48s)(1.07g，3.40mmol)在乙腈(30ml)中的悬浮液中加入bsa(2.15ml，8.49mmol)。将反应混合物在氩气下于70℃搅拌1小时以形成澄清溶液。在0℃添加tmsotf(0.78ml,4.24mmol)。在70℃搅拌加热16小时后，将反应用水(60ml)淬灭，用ea(2×70ml)萃取。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-叠氮乙酸乙酯(27)(0.50g，40％)，为灰白色固体。c20h22n8o8:es+,m/z503.3[m+h]+.步骤-7：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-叠氮基-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(28)[0293]在室温下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-叠氮乙酸乙酯(27)(500mg，0.99mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中加入k2co3(138mg，0.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌并通过lc/ms监测。16小时后，原料耗尽。将反应混合物真空浓缩，得到粗品2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-叠氮基-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(28)(370mg，55％)，为粗品固体材料，其不经纯化用于下一步骤。c14h16n8o5:es+,m/z377.3[m+h]+.步骤-8：2-2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-氨基-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物15[0294]在室温下向搅拌的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-叠氮基-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(28)(350mg，0.930mmol)在thf中的溶液(7ml，20vol)中加入三苯基膦(487mg，1.86mmol)和水(3.5ml，1vol)。将混合物在60℃搅拌。通过lcms监测反应并且在16小时后原料被消耗掉。将反应混合物真空浓缩，得到稠固体，将其进行grace反相色谱(10mmolnh4hco3:mecn)，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-氨基-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物15)(30mg，20％)，为灰白色固体。c14h18n6o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.66(bs,2h),5.50(d,j＝3.0hz,1h),5.38(d,j＝4.0hz,1h),4.95(bs,1h),4.74(d,j＝3.0hz,1h),4.64(s,2h),4.09(q,j＝6.7hz,1h),3.31(s,1h),3.20(t,j＝2.3hz,1h),2.59–2.54(m,1h),2.46–2.37(m,2h),1.91–1.71(m,1h).es+,m/z351.2[m+h]+.[0295]实施例14：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物16[0296]根据以下多步骤方案制备化合物16。步骤-1：(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(49s)[0297]在0℃向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(3s)(10.0g，49.01mmol)的dmf(100ml)溶液中加入tbdms-cl(7.35g，49.01mmol)和咪唑(4.29g，63.21mmol)。将反应混合物在25℃搅拌并通过tlc监测。8小时后，将反应混合物倒入600ml冰水中并用etoac(2×200ml)萃取。进一步用盐水溶液(2×200ml)洗涤，收集所有有机层，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶垫过滤，得到(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(49s)(10.0g，65％)，为半固体并按原样使用。c15h30o5si:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.80(d,j＝3.6hz,1h),4.74(t,j＝4.0hz,1h),4.20(m,1h),3.75(m,2h),3.71–3.65(m,1h),2.15(m,1h),1.83(m,1h),1.56–1.53(m,1h),1.51(s,3h),1.36(s,3h),0.91(s,9h),0.08(s,6h).步骤-2：(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酸乙酯(50s)[0298]向冷却至0℃的(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇)(49s)(10.0g，31.446mmol)的ch2cl2(100ml)溶液中加入tea(14.24ml，110.06mmol)和甲磺酰氯(3.63ml，47.16mmol)。将搅拌的反应混合物升温至室温并通过tlc监测。16小时后，将反应混合物倒入500ml水中并用ch2cl2(2×500ml)萃取。混合物用盐水溶液(2×200ml)洗涤，收集有机层，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗品(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酸乙酯(50s)(11g，80％)，为液体，原样使用。c16h32o7ssi:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.78(d,j＝3.5hz,1h),4.76(d,j＝4.0hz,1h),4.42(m,1h),3.83(d,j＝5.0hz,2h),3.07(s,3h),2.19(m,1h),1.93(m,1h),1.51(s,3h),1.45-1.33(m,1h),1.32(s,3h),0.90(s,9h),0.08(s,6h).步骤-3：(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((s)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(51s)[0299]在0℃向(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酸乙酯(50s)(11g，27.7mmol)的thf(55ml)溶液中加入1mtbaf的thf(83.3ml，83.3mmol)溶液。将反应混合物浓缩，得到粗品，将其在硅胶上进行柱层析(100-200目，用石油醚中的25％etoac洗脱)，得到(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((s)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯[20720-51-8](51s)(3.0g，57％)，为液体。c9h14o4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.81(d,j＝3.6hz,1h),4.75(t,j＝4.2hz,1h),4.18(dt,j＝10.8,4.6hz,1h),3.04(q,j＝3.6hz,1h),2.81(d,j＝5.6hz,2h),2.16(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),1.85(ddd,j＝15.4,9.8,3.6hz,1h),1.50(s,3h),1.36(s,3h).步骤-4：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲氨基)乙烷-1-醇(52s)[0300]向(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((s)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(51s)(3.0g，15.9mmol)的搅拌溶液中加入甲胺在thf(2m，45ml，15vol)中的无水thf(30ml)溶液。将反应混合物在密封管中于75℃搅拌。24小时后，tlc显示(51s)的消耗。将混合物真空浓缩，得到粗品(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲氨基)乙烷-1-醇)(52s)(3.1g，86％)，为半固体，无需纯化即可用于下一步。c10h19no4:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.81(d,j＝3.5hz,1h),4.75(m,1h),4.08-4.21(m,1h),3.67-3.81(m,1h),2.79-2.91(m,2h),2.53(s,3h),2.27-2.44(b,2h),1.97-2.04(m,2h),1.51(s,3h),1.32(s,3h).步骤-5：2,2,2-三氟乙酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙酯(53s)[0301]向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲氨基)乙烷-1-醇)(52s)(3.1g，14.28mmol)、tea(7.4ml，57.142mmol)、dmap(0.234g，2.85mmol)在无水ch2cl2(31ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(3.99ml，28.57mmol)。将反应混合物在25℃加热16小时，然后用饱和nahco3水溶液(60ml)淬灭。分离有机层并用ch2cl2(2×60ml)萃取水相。用无水na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)，得到2,2,2-三氟乙酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙酯(53s)(2g，86％)，为粘性液体。c14h17f6no6:(1hnmr表明net3盐杂质)1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.82(d,j＝3.6hz,1h),4.76(t,j＝4.2hz,1h),4.18(m,1h),3.88(m,1h),3.62(dd,j＝13.8,3.6hz,1h),3.49(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),3.26(m,3h),2.09(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),1.88-1.95(m,1h),1.51(s,3h),1.30(s,3h).步骤-6：(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(54s)[0302]在0℃向2,2,2-三氟乙酸(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙酯(53s)(2.0g，4.8mmol)、乙酸(1.78ml，29.33mmol)和乙酸酐(3.01ml，29.34mmol)在无水ch2cl2(40ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.1ml)。将所得反应混合物在22℃搅拌3小时并通过添加饱和nahco3水溶液(200ml)淬灭。分离有机层并用ch2cl2(2×200ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法(100-200目，15％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(1.1g，47％)，为粘性液体，无需进一步纯化即可使用。。c15h20f3no8:(1hnmr表明net3盐杂质)1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.11(s,1h),5.32(m,1h),5.25(m,1h),5.19(d,j＝4.4hz,1h),4.41(m,1h),3.68(m,1h),3.60(m,1h),3.18(s,3h),3.04(s,1h),2.09(m,9h).步骤-7：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙酸乙酯(29)[0303]向n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(400mg，1.619mmol)和(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(54s)(840mg，2.10mmol)在1,2-二氯乙烷(40ml)中的混合物中加入bsa(1.23ml，4.8mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，此时使所得溶液冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物吸收在mecn(40ml)中，然后加入tmsotf(0.449ml，2.4mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(3×80ml)萃取。合并的etoac层用水(50ml)、盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过硅胶快速柱色谱法(100-200目，80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙酸乙酯(29)(260mg，28％)，为灰白色固体。c23h25f3n6o9:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.20-11.80(b,1h),5.71(s,1h),5.66(d,j＝6.0hz,1h),5.26-5.37(m,1h),4.68(s,2h),4.32(m,1h),3.78(m,1h),3.55(m,1h),3.08(s,3h),2.89(m,2h),2.81(m,1h),2.17(s,3h),2.07(s,3h),2.02(m,1h),1.93(s,3h).es+,m/z586.9[m+h]+.步骤-8：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮化合物16[0304]在室温下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺基)乙酸乙酯(29)(260mg，0.443mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(91.8mg，0.665mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌并通过lc/ms监测。16小时后，原料耗尽。将反应混合物在真空下浓缩，得到稠浆，将其进行grace反相色谱(10mm水性(nh4)hco3:mecn)，得到2-氨基-9-(2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基-2-(甲氨基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物16)(71mg，44％)，为灰白色固体。c15h20n6o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6；d2o):δ5.53(d,j＝3.6hz,1h),4.74(m,1h),4.62(s,2h),4.12(m,1h),3.58(m,1h),3.16(t,j＝2.4hz,1h),2.36-2.48(m,3h),2.96(s,3h),1.86(m,1h).es+,m/z365.3[m+h]+.[0305]实施例15：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物17[0306]使用实施例3和11中描述的方法，根据以下方案从(12)和(37s)制备化合物17。步骤-1：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(30)[0307]将n-(7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(12)(300mg，1.1mmol)、(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(523.5mg，1.7mmol)和bsa(0.86ml,3.42mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将所得反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.31ml，1.71mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(3×60ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过快速柱色谱法(硅胶，100-200目，80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到230mg(39％)的(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(30)，为淡黄色固体。c22h28fn5o5:es+,m/z510.8[m+h]+.步骤-2：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物17[0308]在室温下向(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(30)(230mg，0.45mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(62.3mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并在真空下浓缩以提供固体物质。粗产物通过制备型hplc(色谱柱luna@omega(250*21.2)，5u流动相：0.1％hco2h水溶液:mecn梯度：(t％b):-0/5,8/50，10.5/50，10.6/98，12/98，12.1/5、15/5流速：17ml/分钟)纯化，得到16mg(～9％)的2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物17)，为白色固体。c16h22fn5o5:1hnmr谱表明产物为甲酸盐；1hnmr(400mhz,dmso-d6,d2o):δ8.48(s,1h),5.39(d,j＝6.4hz,1h),5.38–5.29(m,1h),5.00(ddd,j＝52.8,4.8,2.6hz,1h),3.85(dt,j＝22.0,5.7hz,1h),3.67(d,j＝5.6hz,2h),3.52(m,1h),1.51(m,1h),1.36(m,1h),1.19(m,1h),0.91(t,j＝7.2hz,3h),0.43(m,2h),0.38(m,2h).es+,m/z384.2[m+h]+.[0309]实施例16：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物18[0310]根据以下多步骤方案制备化合物18。步骤-1：1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-酮(55s)[0311]在n2气氛下于0℃向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(15s)(7g，37.2mmol)在ch2cl2(70ml)中的搅拌溶液中加入重铬酸吡啶鎓(16.7g，44.6mmol)，然后滴加乙酸酐(7ml，1vol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，50％etoac的石油醚溶炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)丙-2-基酯(31)[0315]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(350mg，1.4mmol)、(2s,3r,5s)-5-(2-(2,2,2-三氟乙酰氧基)丙-2-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(58s)(726.9mg，2.12mmol)和bsa(1.07ml,4.25mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15ml)中。将所得反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，使其冷却至室温并通过真空除去溶剂。然后将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.39ml，2.1mmol)。将反应混合物在70℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过grace色谱法(石油醚中的80％etoac)纯化，得到270mg(49％)的2,2,2-三氟乙酸2-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)丙-2-基酯(31)，为灰白色固体。c21h22f3n5o8:es+,m/z529.9[m+h]+.步骤-6：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物18[0316]在0℃向2,2,2-三氟乙酸2-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)丙-2-基酯(31)(270mg，0.51mmol)的meoh(10ml)溶液中加入k2co3(105.6mg，0.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并在0℃用乙酸中和。在室温下减压除去甲醇，所得残余物通过制备型hplc纯化。色谱柱：x-select-c18(250*19)，5u流动相：0.1％hco2h水溶液：meoh梯度：(t％b):-0/20,8/,50,10.5/50,10.6/98,13/98、13.1/20、16/20流速：18ml/分钟。对纯级分进行冻干，得到45mg(25％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物18)，为灰白色固体。c15h19n5o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.80(brs,1h),6.53(brs,2h),6.51(brs,1h),5.49(d,j＝3.5hz,1h),5.37(d,j＝4.5hz,1h),4.76(m,1h),4.59(d,j＝1.5hz,2h),4.38(s,1h),3.91(t,j＝7.3hz,1h),3.23(s,1h),2.46–2.41(m,1h),1.75(m,1h),1.03(d,j＝6.0hz,6h).es+,m/z350.0[m+h]+.[0317]实施例17：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物19[0318]根据以下多步骤方案制备化合物19。步骤-1：1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(59s)[0319]在-20℃和氩气下，向(3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(27s)(1g，5.26mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入甲基溴化镁(1m在thf中，15.8ml，15.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后将其用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚中的1:4etoac)。1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(59s)(600mg，55.35％)，作为粘稠的物质：c9h15fo4:1hnmr表明选择性形成了一种对映异构体；c-1立体化学未确定：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.98(d,j＝3.5hz,1h),5.08(dd,j＝50.3,2.3hz,1h),4.70(dd,j＝13.5,4.0hz,1h),4.10(m,1h),3.97(ddd,j＝29.8,8.0,2.3hz,1h),1.77(d,j＝5.0hz,1h),1.50(s,3h),1.38(d,j＝6.5hz,3h),1.33(s,3h).步骤-2：1-((3ar,5r,6r,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-酮(60s)[0320]向1-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-醇(59s)(100mg，0.48mmol)和ac2o(0.1ml)的ch2cl2(10ml)溶液中加入重铬酸吡啶鎓(219mg，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩并在剧烈搅拌下分批加入etoac(3×100ml)。使有机层通过硅胶塞并真空浓缩，得到(80mg，80.88％)的1-((3ar,5r,6r,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-酮(60s)，为无色油，无需进一步纯化即可使用。c9h13fo4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.13(d,j＝4.0hz,1h),5.18(dd,j＝49.8,2.6hz,1h),4.72(dd,j＝9.8,3.8hz,1h),4.64(dd,j＝33.0,2.6hz,1h),2.28(d,j＝0.4hz,3h),1.49(s,3h),1.35(s,3h).步骤-3：2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-醇(61s)[0321]在-20℃和氩气下，向1-((3ar,5r,6r,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1-酮(60s)(100mg，0.49mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入甲基溴化镁(1m在thf中，0.75ml，0.73mmol)。然后将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(1∶4etoac的石油醚溶液)，得到2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-醇(61s)，为无色油。c10h17fo4:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.04(d,j＝4.0hz,1h),5.03(dd,j＝50.3,2.3hz,1h),4.68(dd,j＝12.3,3.8hz,1h),3.99(dd,j＝34.0,2.5hz,1h),2.18(d,j＝5.0hz,1h),1.50(s,3h),1.37(s,3h)1.35(s,3h),1.34(s,3h).步骤-4：2,2,2-三氟乙酸2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基酯(62s)[0322]在0℃向2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-醇(61s)(1.0g，4.54mmol)的ch2cl2(20ml)溶液中加入et3n(1.28ml，9.09mmol)。搅拌10分钟后，在0℃加入三氟乙酸酐(1.43ml，6.81mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用ch2cl2(3×100ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，通过硅胶柱色谱法纯化(1:4etoac的石油醚溶液)，得到(500mg，34.8％)的2,2,2-三氟乙酸2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基酯(62s)，为无色油。c12h16f4o5:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.03(d,j＝4.0hz,1h),5.01(dd,j＝50.4,2.4hz,1h),4.67(dd,j＝11.8,3.8hz,1h),4.43(dd,j＝32.4,2.4hz,1h),1.72(s,3h),1.69(s,3h),1.50(s,3h),1.34(s,3h).步骤-5：(2s,3s,4s,5r)-4-氟-5-(2-(2,2,2-三氟乙酰氧基)丙-2-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(63s)[0323]在0℃下向溶解在ch2cl2(20ml)中的2,2,2-三氟乙酸2-((3ar,5r,6s,6as)-6-氟-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基酯(62s)(800mg，2.53mmol)加入acoh(1.46ml，25.32mmol)、ac2o(1.20ml，12.65mmol)和浓h2so4(0.1ml)。将所得反应混合物在室温搅拌3小时，用饱和nahco3水溶液淬灭并用ch2cl2(3×100ml)萃取。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-15％etoac-石油醚)纯化，得到(150mg，22.6％)的(2s,3s,4s,5r)-4-氟-5-(2-(2,2,2-三氟乙酰氧基)丙-2-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(63s)，为无色油。c13h16f4o7:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.20(s,1h),5.31(d,j＝11.6hz,1h),5.06(d,j＝50.4hz,1h),4.54(d,j＝31.6hz,1h),2.14(s,3h),2.10(s,3h),1.74(s,3h),1.69(s,3h).步骤-6：2,2,2-三氟乙酸2-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)丙-2-基酯(32)[0324]n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(300mg，1.21mmol)、(2s,3s,4s,5r)-4-氟-5-(2-(2,2,2-三氟乙酰氧基)丙-2-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(63s)(654mg，1.82mmol)和bsa(0.61ml，3.03mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10ml)中，并将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，然后加入tmsotf(0.40ml，1.82mmol)。将所得反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，使其冷却至室温并通过真空除去溶剂。然后将残余物溶解在mecn(15ml)中，然后加入tmsotf(0.40ml，1.82mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温，用水稀释并用etoac(3×100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥，然后过滤浓缩。粗产物通过grace反相快速色谱法(色谱柱：flashpure-c18(40μm不规则)，流动相：0.1％hco2h水溶液：meoht％b)：-30分钟；流速：12ml/分钟)纯化，得到(160mg，24.1％)的2,2,2-三氟乙酸2-((2r，3r，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)丙-2-基酯(32)，为黄色固体。c21h21f4n5o8:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.97(bs,1h),8.18(s,1h),6.19(dd,j＝22.8,5.2hz,1h),5.77(d,j＝5.6hz,1h),5.17(d,j＝51.4,3.8hz,1h),4.86(d,j＝2.4hz,2h),4.27(dd,j＝29.6,4.0hz,1h),2.32(t,j＝2.4hz,1h),2.21(s,3h),2.13(s,3h),1.76(s,3h),1.72(s,3h).es+,m/z548.40[m+h]+.步骤-7：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物19[0325]在0℃向2,2,2-三氟乙酸2-((2r，3r，4s，5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)丙-2-基酯(32)(160mg，0.29mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(48mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，浓缩并进行grace快速色谱法(反相使用0.01％甲酸的乙腈溶液)。将纯级分浓缩，得到2-氨基-9-((2r,3s,4s,5r)-4-氟-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物19(53mg，49.4％)，为白色固体。c15h18fn5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.96(brs,1h),6.56(s,2h),5.93(d,j＝5.6hz,1h),5.35–5.32(m,1h),5.26(m,1h),5.01(ddd,j＝53.8,4.8,2.6hz,1h),4.64(s,1h),4.60(d,j＝2.0hz,2h),3.75(dd,j＝26.2,4.6hz,1h),3.24(t,j＝2.2hz,1h),1.17(s,6h).es+,m/z368.0[m+h]+.[0326]实施例18：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物20和2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物21[0327]使用实施例5中描述的方案，化合物20和21由(21)和(37s)合成如下：步骤-1：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(33)[0328]将n-(8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(21)(400mg，1.731mmol)、(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(627mg，2.079mmol)和bsa(1.049g,5.194mmol)溶解在二氯乙烷(20ml)中。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟。然后将反应混合物减压浓缩并将残余物吸收在mecn(50ml)中。将tmsotf(577mg，2.594mmol)装入反应烧瓶中并置于80℃的预热油浴中。18小时后，将反应冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。将所得固体溶解在乙酸乙酯(5ml)中并用饱和nahco3水溶液(2×30ml)清洗。用na2so4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(sio2，0至80％乙酸乙酯-石油醚)纯化，得到(400mg，48.43％)的(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(33)，浅黄色固体。c21h24fn5o7:es+,m/z477.8[m+h]+.lc/ms还表明失去了一个ac基团(es+,m/z435.8[m+h]+)。该产物无需进一步纯化即可使用。[0329]步骤-2：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物20和2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物21[0330]将(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(33)(400mg，0.8385mmol)溶解在甲醇(10ml)中，然后在0℃添加k2co3(173mg,1.257mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并浓缩。将残余物通过grace快速色谱法(反相；0.01％甲酸的乙腈溶液)纯化，得到(53mg，38.93％)的2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物20)，为灰白色固体，(20mg，14.69％)的2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物21)为灰白色固体。[0331]化合物20：c15h18fn5o4:es+,m/z352.2[m+h]+；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.06(s,1h),6.39(s,2h),5.97(d,j＝5.5hz,1h),5.46(d,j＝6.5hz,1h),5.40(m,1h),5.00(ddd,j＝53.3,4.3,2.0hz,1h),4.80(d,j＝6.5hz,1h),4.66(d,j＝5.5hz,2h),3.85(ddd,j＝24.3,7.0,4.8hz,1h),3.56(m,1h),3.41(t,j＝2.5hz,1h),1.49(m,1h),1.35(m,1h),0.91(t,j＝7.3hz,3h).[0332]化合物21：c15h18fn5o4:es+,m/z352.1[m+h]+；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.18(s,1h),7.23(t,j＝6.8hz,1h),6.52(s,2h),5.95(brs,1h),5.83(d,j＝6.5hz,2h),5.48(d,j＝6.0hz,1h),5.33(ddd,j＝25.0,6.0,2.0hz,1h),5.01(ddd,j＝53.0,4.5,2.0hz,1h),4.77(s,1h),3.85(ddd,j＝24.3,7.3,4.5hz,1h),3.57(m,1h),1.51(m,1h),1.34(m,1h),0.92(t,j＝7.3hz,3h).[0333]实施例19：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物22[0334]根据以下多步骤方案制备化合物22。步骤-1：2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(34)[0335]在0℃向2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(4.0g，10.61mmol)(3)在dmf(60ml)中的悬浮液中加入(2-氯乙基)(甲基)硫烷(2.56g，23.34mmol)、k2co3(4.39g，31.83mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物用冰水(200ml)淬灭，加入乙醚(100ml)并搅拌15分钟。过滤所得沉淀固体，用水洗涤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(34)(4.0g，85％)，为灰白色固体。c23h25n5o3s:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.47(d,j＝7.2hz,1h),7.40(d,j＝6.8hz,2h),7.39-7.22(m,2h),7.19(d,j＝6.8hz,2h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.42(s,2h),5.42(s,2h),4.83(s,2h),3.93(t,j＝7.0hz,2h),3.71(s,3h),2.68(t,j＝7.0hz,2h),1.90(s,3h).es+,m/z452.3[m+h]+.步骤-2：2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(35)[0336]在室温和氩气氛下，将三氟甲磺酸(3.56ml，35.47mmol)添加到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(34)(4.0g，8.86mmol)在tfa(2.71ml，35.47mmol)中的悬浮液中，并将所得反应混合物在室温和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物用冰冷的水(200ml)淬灭并在剧烈搅拌下用饱和nahco3水溶液(300ml)将其调成碱性并过滤。将过滤的固体吸收在乙酸乙酯中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(35)(1.8g，62％)，为棕色固体。c15h17n5o2s；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.87(s,1h),7.47(s,5h),6.48(s,2h),4.84(d,j＝12.8hz,1h),4.64(d,j＝12.8hz,1h),4.23(m,2h),3.67–3.58(m,2h),2.81(s,3h).es+,m/z332.2[m+h]+.步骤-3：2-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(36)[0337]在氩气氛下于0℃将libr(0.701g，8.15mmol)和tmscl(2.7mlg，21.7mmol)添加到2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(35)(1.8g，5.4mmol)在乙腈(36ml)中的悬浮液中。将反应混合物在氩气氛下在50℃搅拌16小时，用冰冷的水(200ml)淬灭，用饱和nahco3水溶液(300ml)在剧烈搅拌下将其调成碱性。过滤形成的固体并加入etoac，搅拌30分钟，滤出并干燥，得到2-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(36)(1.0g，76％)，为棕色固体。c8h11n5o2s:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.09(s,1h),10.66(s,1h),6.37(s,2h),3.90(t,j＝6.8hz,2h),2.76(t,j＝6.8hz,2h),2.07(s,3h).es+,m/z242.0[m+h]+.步骤-4：n-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(37)[0338]在环境温度和氩气氛下将乙酸酐(2.53ml，24.89mmol)添加到2-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(36)(1g，4.14mmol)在acoh(10ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在氩气氛下在120℃加热16小时。将反应混合物搅拌并冷却至0℃持续30分钟，然后沉淀出深色固体。过滤产物，用乙醚洗涤并真空干燥，得到n-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(37)(1.0g，85％)，为棕色固体。干燥后的产物直接用于下一步。c10h13n5o3s:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.01(s,1h),11.69(s,1h),11.64(s,1h),3.99(t,j＝7.0hz,2h),2.79(t,j＝7.0hz,2h),2.18(s,3h),2.08(s,3h).es+,m/z283.8[m+h]+.步骤-5：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(38)[0339]将n-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(37)(760mg，2.663mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(923mg，3.20mmol)和bsa(1.33ml,5.28mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(35ml)中，并将所得反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(35ml)中，然后加入tmsotf(0.488ml，2.64mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(3×80ml)萃取。合并的etoac层用水(50ml)、盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过硅胶快速柱色谱法纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(38)(250mg，28％)，为灰白色固体，并直接用于最终步骤。步骤-6：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物22[0340]在室温下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(38)(250mg，0.4892mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(135mg，0.978mmol)。通过lc/ms监测反应直到基)-2-氟乙基乙酸酯(64s)。c11h17fo5:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.80(d,j＝3.6hz,1h),5.11(m,1h),4.74(t,j＝4.2hz,1h),4.61(ddd,j＝47.6,10.6,3.0hz,1h),overlappingwith4.56(ddd,j＝46.8,10.6,4.8hz,1h),4.36(ddd,j＝10.6,6.2,4.8hz,1h),2.17(dd,j＝13.6,4.4hz,1h),2.11(s,3h),1.80(dd,j＝13.4,10.6,4.8hz,1h),1.51(s,3h),1.32(s,3h).步骤-2：(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基-2-氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(65s)[0344]在0℃向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氟乙基乙酸酯(64s)(1g，4.03mmol)、乙酸(2.3ml，40.3mmol)和乙酸酐(2ml，20.1mmol)在无水ch2cl2(30ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.1ml)。在25℃搅拌4小时后，通过加入冰冷水淬灭反应。分离有机层并用ch2cl2(2×75ml)萃取水相。合并的有机层用饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到0.4g(36％)的(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(64s)，为无色油。c12h17fo7:1hnmr表明α(次要)、β(主要)异头混合物；1hnmr(400mhz,cdc13):δ6.16(s,1h),5.18(m,1h),5.08-5.02(m,1h),4.66-4.64(m,1h),4.55-4.51(m,2h),2.23–2.12(m,2h),2.10–2.08(m,9h).步骤-3：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-氟乙基乙酸酯(39)[0345]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(250mg，1.01mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(64s)(354.6mg，1.2mmol)和bsa(0.76ml，3.03mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15ml)中并在氩气下将溶液在80℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.28ml，1.5mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过grace快速色谱法纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到190mg(39％)的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-氟乙基乙酸酯(39)，为灰白色固体。c20h22fn5o8:es+,m/z480.2[m+h]+.步骤-4：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物23[0346]在0℃向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-氟乙基乙酸酯(39)(190mg，0.39mmol)的meoh(10ml)溶液中加入k2co3(54.7mg，0.43mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。在室温下减压除去溶剂并通过制备型hplc(色谱柱：x-select-c18(250*19)，5u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：mecn梯度：(t％b)：-0/5、1/5、8/50、8.1/98,11/98,11.1/5,14/5流速：18ml/分钟稀释剂：mecn+h2o+thf)纯化残余物。将纯级分冻干，得到55mg(39％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((s)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物23)，为灰白色固体。c14h16fn5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.09(brs,1h),6.59(bs,2h)5.52(d,j＝3.6hz,1h),5.43(d,j＝4.8hz,1h),5.28(d,j＝5.6hz,1h),4.80(m,1h),4.58(d,j＝2.4hz,2h),4.49-4.36(m,1h),4.38-4.22(m,1h),4.05(q,j＝7.2hz,1h),3.77–3.70(m,1h),3.22(t,j＝2.2hz,1h),2.55(m,1h),1.93(m,1h).es+,m/z354.1[m+h]+.[0347]实施例21：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物24[0348]类似于用于合成化合物23的方案，根据以下多步方案制备化合物24。步骤-1：(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氟乙基乙酸酯(66s)[0349]将40％hf溶液(1.38ml，32.2mmol)添加到tbaf(32ml，32.2mmol，1m的thf溶液)中，5分钟后减压浓缩溶液(1mbar，100℃)。向该浓缩混合物中加入(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((s)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(51s)(2g，10.7mmol)和khf2(251.6mg，3.2mmol)在无水甲苯(20ml)中的溶液并将混合物在120℃保持18小时。然后将反应混合物冷却至室温并加入ac2o(3.2ml，32.2mmol)和无水吡啶(6.1ml，86.0mmol)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，然后用水和etoac(2×75ml)淬灭。合并的有机相用2mhcl和饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)，得到1.6g(61％)的(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氟乙基乙酸酯(66s)。c11h17fo5:1hnmr(400mhz,cdc13):δ5.82(d,j＝3.6hz,1h),5.19-5.14(m,1h),4.74(t,j＝4.2hz,1h),4.63(m,1h),4.51(m,1h),4.41(dt,j＝10.8,4.6hz,1h),2.14(s,3h),2.11(m,1h)1.66(ddd,j＝13.2,10.8,4.8hz,1h),1.51(s,3h),1.32(s,3h).步骤-2：(3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(67s)[0350]在0℃向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氟乙基乙酸酯(64s)(1.6g，4.03mmol)、乙酸(3.6ml，64.5mmol)和乙酸酐(3.2ml，32.2mmol)在无水ch2cl2(30ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.1ml)。将所得反应混合物在22℃搅拌4小时，然后通过加入冰冷水淬灭。分离有机层并用ch2cl2(2×75ml)萃取水相。合并的有机层用饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到0.8g(44％)的(3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(67s)，为无色油。c12h17fo7:1hnmr表明α(次要)、β(主要)异头混合物；1hnmr(400mhz,cdc13):δ6.13(s,1h),5.20(d,j＝4.4hz,2h),5.12(ddd,j＝20.4,4.4,1.3hz,1h),4.61-4.47(m,4h),2.14(s,3h),2.10(s,3h),2.08(s,3h).步骤-3：(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-氟乙基乙酸酯(40)[0351]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(300mg，1.2mmol)、(3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(67s)(425.5mg，1.4mmol)和bsa(0.9ml,3.6mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15ml)中并在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中并向溶液中加入tmsotf(0.33ml，1.5mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却至室温并真空浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过grace快速色谱法纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到120mg(20％)的(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-氟乙基乙酸酯(40)，为灰白色固体。c20h22fn5o8:es+,m/z480.2[m+h]+.步骤-4：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，(化合物24)[0352]在0℃向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-氟乙基乙酸酯(40)(120mg，0.25mmol)的meoh(10ml)溶液中加入k2co3(34.5mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在室温减压除去溶剂。将残余物通过制备型hplc(色谱柱：x-select-c18(150*19)，5u流动相：0.1％hco2h水溶液：meoht梯度：(t％b):-0/5,8/40,8.1/98,10/98,10.1/5、12/5流速：17ml/分钟；稀释剂：meoh+h2o+thf)纯化，将纯级分冻干，得到35mg(39％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物24)，为灰白色固体。c14h16fn5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.36(brs,1h),6.69(s,2h),5.53(d,j＝2.8hz,1h),5.46(brs,1h),5.24(m,1h),4.73(m,1h),4.59(brs,2h),4.48-4.39(m,1h),4.36-4.27(m,1h),4.16(m,1h),3.71-3.67(m,1h),3.22(s,1h),2.45(m,1h),1.83(m,1h).19fnmr(376mhz,dmso-d6):δ-228.9(ddd,j＝47.4,46.2,19.4hz).es+,m/z354.1[m+h]+.[0353]实施例22：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物25[0354]根据以下多步骤方案制备化合物25。步骤-1：2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(41)[0355]在0℃将1-碘丙烷(1.59ml，15.91mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(4g，10.61mmol)、k2co3(3.66g，26.52mmol)在dmf(50ml)中的悬浮液中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(100ml)淬灭，用乙醚(80ml)稀释并搅拌15分钟。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(41)(3.5g，75％)，为棕色固体；c23h25n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.48–7.34(m,5h),7.20(d,j＝8.8hz,2h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.39(s,2h),5.41(s,2h),4.82(s,2h),3.73-3.69(m,2h),3.71(s,3h),1.58(m,2h),0.73(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z420.2[m+h]+.步骤-2：2-氨基-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(42)[0356]在氩气氛和0℃下，将三氟甲磺酸(4ml，50.11mmol)添加到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(41)(3.5g，8.35mmol)在三氟乙酸(4.4ml，50.11mmol)中的悬浮液中，并将所得反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭，在剧烈搅拌下用过量的饱和nahco3水溶液将ph调至碱性并过滤。将残余固体加入乙醚(150ml)中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到2-氨基-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(42)(1.6g；91％)，为淡黄色固体：c8h11n5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.04(s,1h),10.64(s,1h),6.33(s,2h),3.67(t,j＝7.2hz,2h),1.62(sextet,j＝7.2hz,2h),0.81(t,j＝7.6hz,3h).es+,m/z210.1[m+h]+.步骤-3：n-(6,8-二氧代-7-丙基-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(43)[0357]在环境温度和氩气氛下，将乙酸酐(2.27ml，22.96mmol)添加到2-氨基-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(42)(1.6g，7.65mmol)在acoh(20ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在120℃加热10小时。在剧烈搅拌下将反应混合物冷却至0℃，此时形成固体。在0℃再搅拌30分钟后，过滤固体并真空干燥，得到n-(6,8-二氧代-7-丙基-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(43)(1.3g，68％)，为浅黄色固体：c10h13n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.98(s,1h),11.65(s,1h),11.64(s,1h),3.76(t,j＝7.0hz,2h),2.15(s,3h),1.67–1.62(m,2h),0.83(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z252.1[m+h]+.步骤-4：(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(44a)[0358]将n-(6,8-二氧代-7-丙基-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(43)(500mg，1.99mmol)、(2s,3r,5s)-5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(22s)(784mg，2.39mmol)、bsa(1.5ml,5.97mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将所得反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.54ml，2.98mmol)。在搅拌下，将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过grace快速色谱法(石油醚中的80％etoac)纯化，得到400mg非对映异构体混合物，如lc/ms所示(估计为～3:144a:44b)。通过prep-hplc(kromosil-c18(150*25mm)，7u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：mecn梯度：(t％b)：-0/20、8/50、13/50、13.1/98、15/98,15.1/20,17/20；流速：22ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf)进一步纯化得到约100mg的(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(44a)和约50mg(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(44b)，冻干后均为淡黄色固体。(44a):c20h24f3n5o8:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.15(brs,1h),11.75(brs,1h),5.75(d,j＝1.5hz,1h),5.66(m,2h),4.51(m,1h),3.82(t,j＝7.0hz,2h),2.84(m,1h),2.17(s,3h),2.13(m,1h),2.08(s,6h),1.67(m,2h),0.85(t,j＝7.5hz,3h).es+,m/z520.1[m+h]+.(44b):1hnmr(500mhz,cdcl3):δ11.96(brs,1h),9.50(brs,1h),6.16(s,1h),6.02(t,j＝7.0hz,1h),5.41(d,j＝4.5hz,1h),4.65(m,1h),3.97(t,j＝7.3hz,2h),2.94(m,1h),2.29(s,3h),2.25(s,3h),2.16(m,1h),2.14(s,6h)1.77(m,2h),0.94(t,j＝7.0hz,3h).步骤-5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物25)[0359]在0℃向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(44a)(100mg，0.192mmol)的meoh(20ml)溶液中加入k2co3(40mg，0.289mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。残余物通过反相grace快速色谱法纯化(使用10mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱液)。将纯级分冻干，得到60mg(80％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物25)，为白色固体。c14h18f3n5o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.06(brs,1h),6.53(brs,2h),6.39(d,j＝8.0hz,1h),5.58(d,j＝3.50hz,1h),5.52(d,j＝4.5hz,1h),4.76(m,1h),4.34(m,1h),4.02(m,1h),3.74(t,j＝7.3hz,2h),2.54(m,1h),1.97(m,1h),1.63(sextet,j＝7.3hz,2h),0.82(t,j＝7.3hz,3h).es+,m/z394.0[m+h]+.[0360]实施例23：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物26[0361]化合物26按照以下2步方案制备。步骤-1：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(45)[0362]将n-(6,8-二氧代-7-丙基-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(43)(300mg，1.1mmol)、(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(548.6mg，1.7mmol)和bsa(0.9ml,3.58mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将所得反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.33ml，1.79mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(60ml)并用etoac(3×60ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到200mg(33％)(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(45)，为灰白色固体。c21h28fn5o8:es+,m/z498.2[m+h]+.步骤-2：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物26)[0363]在室温下向(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-丙基-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(45)(200mg，0.4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(111mg，0.80mmol)。通过lc/ms监测搅拌的反应混合物。16小时后，将混合物真空浓缩，得到粘稠物质，将其进行制备型hplc(色谱柱：luna@omega(250*21.2)，5u流动相：0.1％hco2h水溶液：meoh梯度：(t％b):-0/10,8/50,9/50,9.1/98,12/98、12.1/10、15/10流速：17ml/min)，得到30mg(21％)的2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物26)，为灰白色固体；c15h22fn5o5:1hnmr表明产物为甲酸盐。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.59(brs,1h),8.48(s,1h),6.79(s,2h),5.95(m,1h),5.37(d,j＝6.5hz,1h)5.32(ddd,j＝24.8,6.5,2.8hz,1h),5.00(dd,j＝50.5,4.5hz,1h),4.91(m,1h),3.82(dt,j＝21.5,5.8hz,1h),3.75(t,j＝7.0hz,2h),3.51(brs,1h),1.64(m,2h),1.50-1.43(m,1h),1.36-1.31(m,1h),0.91(t,j＝7.3hz,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h).es+,m/z372.2[m+h]+.[0364]实施例24：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物27[0365]根据以下多步骤方案制备化合物27。步骤-1：3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(46)[0366]向3,3,3-三氟丙烷-l-醇[2240-88-2](5.0g，43.8mmol)的ch2cl2(10ml)溶液中加入tea(12.3ml,87.7mmol)，然后在0℃下逐滴加入甲磺酰氯(5ml，65.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用ch2cl2稀释，有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(30％)洗脱，得到3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯[911116-16-0](46)(7.0g，83％产率)，为淡黄色油。c4h7f3o3s:1hnmr(400mhz,cdcl3):4.43(t,j＝5.6hz,2h),3.05(s,3h),2.66-2.55(m,2h).步骤-2：2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(47)[0367]在0℃下向2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(8.0g，21.22mmol)、k2co3(5.85g，42.44mmol)在dmf(100ml)中的搅拌悬浮液中加入3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(46)(6.11g，31.83mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌16小时，用冰水(200ml)淬灭，加入乙醚(80ml)并搅拌15分钟。过滤收集生成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到棕色固体2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(47)(6.5g，75％)，为棕色固体；c23h22f3n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.48(d,j＝6.8hz,2h),7.40(d,j＝6.8hz,2h),7.37(m,1h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),6.46(s,2h),5.42(s,2h),4.82(s,2h),4.02(t,j＝6.8hz,2h),3.71(s,3h),2.62(m,2h).es+,m/z474.1[m+h]+.步骤-3：2-氨基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(48)[0368]在室温和氩气氛下，将三氟甲磺酸(2.06ml，25.36mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(47)(3.0g，6.3424mmol)在三氟乙酸(2.12ml，25.36mmol)中的悬浮液中，并将所得反应混合物在室温下搅拌8小时。用冰冷的水淬灭反应混合物。在剧烈搅拌下用饱和nahco3水溶液将反应混合物的ph调成碱性并过滤。将滤出的固体置于乙酸乙酯中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到2-氨基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(48)(1.2g，75％)，为棕色固体。c8h8f3n5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.17(s,1h),10.74(s,1h),6.41(s,2h),3.97(t,j＝6.8hz,2h),2.73-2.70(m,2h).es+,m/z264.1[m+h]+.步骤-4：n-(6,8-二氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(49)[0369]在室温和氩气氛下，将乙酸酐(0.69ml，6.844mmol)添加到2-氨基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(48)(1.2g，4.562mmol)在acoh(15ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在130℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至0℃，将形成的固体搅拌30分钟。过滤产物，用etoh洗涤并真空干燥，得到n-(6,8-二氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(49)(800mg，61％)，为棕色固体。c10h10f3n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.05(s,1h),11.77(s,1h),11.68(s,1h),4.06(t,j＝6.8hz,2h),2.75(m,2h),2.15(s,3h).es+,m/z306.1[m+h]+.步骤-5：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(50)[0370]将n-(6,8-二氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(49)(350mg，1.147mmol)、(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(450mg，1.491mmol)和bsa(0.873ml,3.441mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.318ml，1.720mmol)。将搅拌的反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(60ml)并用etoac(3×60ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过快速柱纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(50)(210mg，33％)，为灰白色固体。c21h25f4n5o8:es+,m/z552.3[m+h]+.步骤-6：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物27)[0371]在室温下向(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(50)(210mg，0.381mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入k2co3(79mg，0.571mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在真空下浓缩以提供粘稠物质。粗产物通过grace反相色谱法(0.1％hco2h:mecn)纯化，得到2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物27)(30mg，19％)，为灰白色固体。c15h19f4n5o5:1hnmr表明该化合物以甲酸盐形式存在.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.25(brs,1h),8.42(s,1h),6.69(s,2h),5.91(s,1h),5.39(d,j＝6.5hz,1h),5.32-5.25(m,1h),4.98(dt,j＝48.5,3.5hz,1h),4.84(d,j＝6.0hz,1h),4.04(t,j＝7.0hz,2h),3.81(dt,j＝23.0,5.8hz,1h),3.52(m,1h),2.75(m,2h),1.49(m,1h),1.34(m,1h),0.91(t,j＝7.5hz,3h).es+,m/z426.2[m+h]+.[0372]实施例25：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物28[0373]化合物28按照以下2步方案制备。1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(51a)(60mg，0.1mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入k2co3(21.6mg，1.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。通过反相grace快速色谱法(使用10mm碳酸氢铵水溶液)直接纯化残余物。将纯级分冻干，得到25mg(54％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物28)，为白色固体。c14h15f6n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.07(brs,1h),6.56(brs,2h),6.31(d,j＝8.0hz,1h),5.58(d,j＝3.2hz,1h),5.53(d,j＝4.8hz,1h),4.73(m,1h),4.33(m,1h),4.05(t,j＝6.8hz,2h),4.02(m,1h),2.74(m,2h),2.55(m,1h),1.96(m,1h).es+,m/z448.3[m+h]+.[0376]实施例26：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物29[0377]化合物29按照以下2步方案制备。步骤1：(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(52a)和(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(52b)[0378]将2-氨基-7-(环丙基甲基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(12)(350mg，1.33mmol)、(2s,3r,5s)-5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(22s)(567mg，1.73mmol)和bsa(1.0ml,3.9mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并在氩气下将混合物在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.36ml，1.99mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物加入饱和nahco3水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过grace快速色谱法纯化(使用石油醚中的80％etoac作为洗脱剂)，得到260mg(～5：3非对映体混合物)的(r,s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(52a：52b)，为棕色固体。通过制备型hplc(lunaomegac18(250*21.2)，5u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：mecn梯度：(t％b)：-0/30、8/60、12/60、12.1/98、14/98、14.1/30、17/30；流速：17ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf)进一步纯化得到130mgof(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(52a)and60mg(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(52b)，在冻干后均为灰白色固体。(52a):c21h24f3n5o8:es+,m/z532.4[m+h]+.(52b):c21h24f3n5o8:es+,m/z532.4[m+h]+.步骤2：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物29)[0379]在0℃向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(环丙基甲基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(52a)(130mg，0.24mmol)的meoh(20ml)溶液中加入k2co3(50.6mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在30℃减压除去甲醇。通过反相grace快速色谱法(使用0.01％nh4hco3水溶液和mecn)纯化残余物。将纯级分冻干，得到75mg(75％)的2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物29)，为白色固体。c15h18f3n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.95(brs,1h),6.50(brs,2h),6.33(d,j＝8.4hz,1h),5.59(d,j＝3.6hz,1h),5.53(d,j＝4.8hz,1h),4.77(m,1h),4.34(m,1h),4.03(m,1h),3.65(d,j＝7.2hz,2h),2.54(m,1h),1.97(m,1h),1.18(m,1h),0.41(m,2h),0.35(m,2h).es+,m/z406.0[m+h]+.[0380]实施例27：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物30[0381]根据以下多步骤方案制备化合物30。步骤1：2-氨基-6-(苄氧基)-7-丁基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(53)[0382]在0℃将溴化丁烷(2.15ml，15.9mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(5g，13.25mmol)、k2co3(2.7g，19.85mmol)在dmf(80ml)中的悬浮液中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰水(120ml)淬灭，用乙醚(80ml)稀释并搅拌15分钟。通过过滤收集得到的沉淀固体，用水洗涤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-7-丁基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(53)(4.9g，85％)，为棕色固体。c24h27n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.47(d,j＝6.8hz,2h),7.40(d,j＝6.8hz,2h),7.37(m,1h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.39(s,2h),5.41(s,2h),4.82(s,2h),3.74(m,2h),3.71(s,3h),1.53(m,2h),1.15(m,2h),0.77(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z434.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-7-丁基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(54)[0383]在氩气氛下于0℃将三氟甲磺酸(2.99ml，33.9mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-7-丁基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(53)(4.9g，11.31mmol)在三氟乙酸(2.59ml，33.9mmol)中的悬浮液中。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。向反应混合物中加入冰冷的水并用饱和nahco3水溶液将ph调至碱性，同时剧烈搅拌。将所得固体滤出并吸收在乙酸乙酯(50ml)中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到2-氨基-7-丁基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(54)(2.0g，79％)，为棕色固体。c9h13n5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),10.62(s,1h),6.33(s,2h),3.71(t,j＝7.0hz,2h),1.57(m,2h),1.23(m,2h),0.8(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z224.1[m+h]+.步骤3：n-(7-丁基-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(55)[0384]在环境温度和氩气氛下，将乙酸酐(2.54ml，26.90mmol)添加到2-氨基-7-丁基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(54)(2g，8.96mmol)在acoh(20ml)中的溶液中。将反应混合物在氩气下在130℃搅拌3小时，冷却至0℃。形成固体并继续搅拌30分钟。过滤产物，用乙醇洗涤并真空干燥，得到n-(7-丁基-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(55)(1.5g，66％)，为棕色固体。c11h13n5o3:es+,m/z266.3[m+h]+.步骤4：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(56)[0385]向n-(7-丁基-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(55)(340mg，1.28mmol)、和(3s，4s，5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(504mg，1.66mmol)的1,2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入bsa(777mg,3.84mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，冷却至室温，并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中并加入tmsotf(0.43ml，1.92mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过grace快速色谱法(使用石油醚中的80％etoac)纯化，得到(150mg，22.9％)的(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(56)，为黄色胶状固体。c22h30fn5o8:es+,m/z512.4[m+h]+.步骤5：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，(化合物30)[0386]在0℃向a(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(56)(150mg，0.29mmol)的meoh(10ml)溶液中加入k2co3(60mg，0.44mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。将残余物直接加入正相grace快速色谱法(使用7％meoh的ch2cl2溶液)，然后加入反相grace快速色谱法(使用0.01％水性hco2h的mecn溶液)。收集纯级分并冻干，得到(20mg，17.69％)的2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物30)，为白色固体。c16h24fn5o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.90(s,1h),6.51(brs,2h),5.90(d,j＝5.5hz,1h),5.37-5.32(m,2h),5.00(dt,j＝55.5,2.5hz,1h),4.84(d,j＝7.0hz,1h),3.83(m,1h),3.78(t,j＝3.5hz,2h),3.51(m,1h),1.60(m,2h),1.51(m,1h),1.33(m,1h),1.26(m,2h),0.91(t,j＝7.5hz,3h),0.88(t,j＝7.5hz,3h).es+,m/z386.2[m+h]+.[0387]实施例28：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物31[0388]化合物31按照以下2步方案制备。步骤1：(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(57a)和(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(57b)[0389]将n-(7-丁基-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(55)(350mg，1.32mmol)、(2s,3r,5s)-5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(22s)(563mg，1.71mmol)和bsa(1ml，3.9mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将所得反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.36ml,1.98mmol)，并将反应混合物在80℃加热16小时。此时将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将饱和nahco3(50ml)水溶液添加到残余物中并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过grace快速色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到250mg(46％和29％的非对映体混合物，根据lc/ms)的(r,s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯，为棕色固体。通过制备型hplc(x-select-c18(250*19mm),5u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：mecn梯度：(t％b):-0/30,8/5,13/55,13.1/98,15/98、15.1/30、18/30；流速：17ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf)进一步纯化得到90mg的(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(57a)(峰-1)和60mg(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(57b)(峰-2)，在将收集的纯级分冻干后均为灰白色固体。(57a):c21h26f3n5o8:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.15(bs,1h),11.61(brs,1h),5.75(s,1h),5.65(m,2h),4.53(m,1h),3.86(t,j＝6.8hz,2h),2.83(bs,1h),2.17(s,3h),2.14(m,1h),2.08(s,6h),1.64(m,2h),1.27(m,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).es+,m/z534.0[m+h]+.(57b):c21h26f3n5o8:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ12.10(bs,1h),9.47(brs,1h),6.19(s,1h),6.04(m,1h),5.38(d,j＝6.0hz,1h),4.66(m,1h),4.00(t,j＝7.3hz,2h),2.93(m,1h),2.30(s,3h),2.26(s,3h),2.17(m,1h),2.12(s,3h),1.74(m,2h),1.37(m,2h),0.94(t,j＝7.3hz,3h).es+,m/z534.4[m+h]+.步骤2：step2：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，(化合物31)[0390]在0℃向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(57a)(90mg，0.16mmol)的meoh(20ml)溶液中加入k2co3(34.9mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。并在30℃减压除去甲醇。将残余物直接进行反相grace快速色谱(使用10mm碳酸氢铵水溶液)。冻干后的纯级分得到50mg(73％)的2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物31)，为灰白色固体。c15h20f3n5o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.00(brs,1h),6.51(brs,2h),6.35(d,j＝8.5hz,1h),5.58(d,j＝3.5hz,1h),5.52(d,j＝5.0hz,1h),4.74(m,1h),4.34(dt,j＝11.3,3.6hz,1h),4.02(m,1h),3.78(t,j＝7.0hz,2h),2.51(m,1h),1.97(m,1h),1.60(m,2h),1.24(m,2h),0.88(t,j＝7.5hz,3h).es+,m/z408.3[m+h]+.[0391]实施例29：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-羟基乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物32[0392]根据以下多步骤方案制备化合物32。步骤1：2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-羟基乙基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(58)[0393]在0℃下，将2-溴乙烷-1-醇(2.4ml，33.1mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(5.0g，13.2mmol)、cs2co3(5.4g，39.8mmol)在dmf(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物在80℃搅拌72小时后，加入冰水(100ml)并继续搅拌1小时。过滤所得沉淀固体，用水、etoac洗涤并干燥，得到4g的2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-羟基乙基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(58)，为被～10％起始嘌呤(3)污染的灰白色固体(根据lc/ms和1hnmr。)c22h23n5o4:es+,m/z422.0[m+h]+andc20h19n5o:378.0[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.80(s,n7h(4)),7.49-7.18(m,9h),6.87(dd,j＝8.4,1.2hz,2h),6.36(s,1h),6.39(s,1h),5.42(d,j＝7.2hz,2h),4.81(d,j＝15.6hz,2h),4.76(m,1h),3.84(t,j＝6.2hz,1h),3.71(s,3h),3.57(q,j＝6.0hz,1h).步骤2：2-氨基-7-(2-羟基乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(59)[0394]在氩气氛下于0℃将三氟甲磺酸(5.0ml，57.0mmol)加入到2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-羟基乙基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(58)(4.0g，9.5mmol)在三氟乙酸(4.6ml，57.0mmol)中的悬浮液中。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时，然后加入冰冷水。在剧烈搅拌下，用浓的nh3水溶液将混合物的ph调成碱性。将形成的固体过滤并吸收在乙酸乙酯中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到1.8g的2-氨基-6-羟基-7-(2-羟基乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(59)，为棕色固体。c7h9n5o3:es+,m/z212.0[m+h]+.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.82(s,1h),10.53(s,1h),6.29(s,2h),4.75(t,j＝5.8hz,1h),3.78(t,j＝6.0hz,2h),3.57(m,2h).步骤3：2-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-1，6,8，9-四氢-7h-嘌呤-7-基)乙酸乙酯(60)[0395]在室温下将乙酸酐(3.3ml，34.1mmol)添加到2-氨基-6-羟基-7-(2-羟基乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(59)(1.8g，8.53mmol)在acoh(20ml)中的溶液中，并将反应混合物在氩气氛下在120℃加热16小时。将反应混合物冷却至0℃并搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用etoac洗涤并真空干燥，得到1.3g的2-(2-乙酰胺基-6-羟基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-7-基)乙酸乙酯(60)，为棕色固体。c11h13n5o5:es+,m/z296.0[m+h]+.粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。步骤4：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-乙酰氧基乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(61)[0396]将2-(2-乙酰胺基-6-羟基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-7-基)乙酸乙酯(60)(1.0g，3.3mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(1.17g，4.06mmol)和bsa(2.5ml,10.1mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。向剩余的残余物中加入mecn(20ml)，并向该溶液中加入tmsotf(0.94ml,5.08mmol)。将反应混合物置于80℃预热的油浴中，搅拌16小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂并将固体溶解在乙酸乙酯(100ml)中并用饱和nahco3水溶液(1×30ml)洗涤。用na2so4干燥有机相，过滤并浓缩。粗化合物通过柱色谱法(sio2，0至60％etoac-石油醚)纯化，得到250mg(13％)的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-乙酰氧基乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(61)，为淡黄色固体。c22h29n5o10:es+,m/z523.9[m+h]+.步骤5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-羟基乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，(化合物32)[0397]在室温下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-乙酰氧基乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(61)(250mg，0.47mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入k2co3(98.9mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在通过lc/ms指示原料完全消耗后，将反应混合物减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，使用色谱柱：lunaomegac18(250*21.2)，5u流动相：10mmnh4hco3水溶液:meoh梯度：(t％b):-0/10,8/50,12/60,12.1/98,14/98、14/10、18/10；流速：16ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf。将纯级分冻干，得到20mg的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-羟基乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物32)，为灰白色固体：c14h21n5o6:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.10(brs,1h),6.51(s,2h),5.52(d,j＝3.2hz,1h),5.34(d,j＝4.8hz,1h),4.87(brs,1h),4.75(m,1h),4.63(d,j＝6.8hz,1h),4.01(m,1h),3.83(t,j＝6.0hz,2h),3.59(m,2h),3.27(m,1h),2.38(m,1h),1.77(m,1h),1.39(m,1h),1.28(m,1h),0.87(t,j＝7.2hz,3h).es+,m/z356.0[m+h]+.[0398]实施例30：化合物33和34[0399]2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物33[0400]2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物34[0401]根据以下多步方案制备化合物33和34。步骤1：2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-羟基丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(62)[0402]在0℃下向2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(3)(5g，13.26mmol)、k2co3(2.74g,19.89mmol)在dmf(50ml)中的搅拌悬浮液中加入1-溴丙-2-醇(2.765g,19.89mmol)。在90℃继续搅拌48小时。向搅拌的反应混合物中加入冰水(500ml)，然后加入乙醚(80ml)。约15分钟后，过滤所得沉淀固体，用水洗涤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-羟基丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(62)(2g，34.66％)，为灰白色固体。c23h25n5o4:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.48(d,j＝7.2hz,2h),7.41–7.32(m,3h),7.21(d,j＝8.8hz,2h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),6.36(s,2h),5.41(q,j＝12.4hz,2h),4.82(s,2h),4.74(s,1h),3.90(m,1h),3.77(m,1h),3.71(s,3h),3.57(dd,j＝13.6,5.2hz,1h),0.941(d,j＝6.4hz,3h).es+,m/z436.4[m+h]+.步骤2：2-氨基-7-(2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(63)[0403]在氩气氛和搅拌下在0℃下将三氟甲磺酸(1.55ml，10.34mmol)添加到2-氨基-6-(苄氧基)-7-(2-羟基丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(62)(1.5g，3.44mmol)在三氟乙酸(1.18ml，10.34mmol)中的悬浮液中。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。粗产物通过反相grace快速色谱法纯化，使用0.1％的hco2h水溶液和mecn，得到2-氨基-7-(2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(63)(0.4g，47.4％)，为灰白色固体。c8h11n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.08(s,1h),10.69(s,1h),6.35(s,2h),4.8(bs,1h),3.94(m,1h),3.69(dd,j＝13.4,6.6hz,1h),3.59(dd,j＝13.6,6.0hz,1h),0.99(d,j＝5.6hz,3h).es+,m/z226.0[m+h]+.步骤3：1-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-1，6,8，9-四氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯(64)[0404]在环境温度和氩气氛下，将乙酸酐(0.79ml，7.73mmol)添加到2-氨基-7-(2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(63)(0.58g，2.57mmol)在acoh(10ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在氩气氛下在120℃搅拌8小时。浓缩反应混合物，加入etoac(20ml)并继续搅拌30分钟。过滤产物，用etoac洗涤并真空干燥，得到1-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-1，6,8，9-四氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯(64)(500mg，62.81％)，为浅棕色固体。c12h15n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.00(s,1h),11.70(s,1h),11.66(s,1h),5.15(m,1h),3.97(dd,j＝14.2,7.4hz,1h),3.90(dd,j＝14.0,4.4hz,1h),2.15(s,3h),1.88(s,3h),1.17(d,j＝6.4hz,3h).es+,m/z310.0[m+h]+.步骤4：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((r)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(65a)和(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((s)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(65b)[0405]将1-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-1，6,8，9-四氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯(64)(400mg，1.29mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(559mg，1.94mmol)和bsa(1.30ml,6.47mmol)溶解在1,2-二氯甲烷(15ml)中。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟。此时将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解在mecn(30ml)中，然后加入tmsotf(0.71ml，3.2mmol)。将搅拌的反应混合物置于80℃的预热油浴中。3小时后，将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将所得固体溶解在乙酸乙酯(80ml)中并向搅拌的溶液中加入饱和nahco3水溶液(2×30ml)。分离有机相，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(sio2，0至80％乙酸乙酯-石油醚)纯化，得到1:1的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((r,s)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(220mgs)的混合物。通过手性sfc-150-080hplc(lux；cellulose-4ox-h；250×30×5μ；75％co2，25％meoh；总流量：60.0g/分钟；背压：120.0bar；30℃；uv：214.0nm；堆叠时间：7.0分钟；加载/注射：14.57mgs)进一步纯化外消旋混合物，得到50mg的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((r)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(65a；7(r)任意指定的立体化学)和50mg的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((s)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(65b；7(s)任意指定的立体化学)，在甲醇蒸发后均呈灰白色固体。分析型sfc用于检查非对映体纯度；(chiralcelox-h；250×4.6×5μ；75％co2，25％meoh；总流量：3.0g/分钟.；背压：100.0bar；30℃；uv：214.0nm)65a:c23h31n5o10:es+,m/z538.0[m+h]+.65b:c23h31n5o10:es+,m/z537.9[m+h]+.步骤5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物33)[0406]在室温下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((r)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(65a)在甲醇(5ml)中的溶液中加入k2co3(19mg，0.13mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。此时减压除去溶剂，所得粗化合物通过grace快速色谱法(0.1％hco2h水溶液，乙腈)纯化，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物33)(24mg，69.66％)，为黄色固体。c15h23n5o6:1hnmr表明形成了甲酸盐.1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.52(s,1h),6.70-6.50(b,2h),5.52(d,j＝3.5hz,1h),5.35(s,1h),4.75(s,2h),4.01(m,1h),3.91(m,1h),3.70(m,2h),3.20(m,1h),2.38(m,2h),1.79(m,1h),1.39(m,1h),1.28(m,1h),1.01(d,j＝6.5hz,3h),0.87(t,j＝7.5hz3h).es+,m/z370.36[m+h]+.步骤6：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物34)[0407]在室温下向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-((s)-2-乙酰氧基丙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(65b)(50mg，0.093mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入k2co3(19mg，0.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时后，减压除去溶剂。所得粗产物通过grace快速色谱法(0.1％hco2h水溶液，乙腈)纯化，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物34)(15mg，43.54％)，为白色固体。c15h23n5o6:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.15(s,1h),6.54(s,2h),5.52(d,j＝3.2hz,1h),5.34(s,1h),4.85(bs,1h),4.75(s,1h),4.57(d,j＝6.4hz,1h),4.03–3.92(m,2h),3.75(dd,j＝13.6,6.8hz,1h),3.64(dd,j＝13.4,5.8hz,1h),3.26(m,1h),2.38(m,1h),1.77(m,1h),1.39(m,1h),1.28(m,1h),1.01(d,j＝6.0hz,3h),0.89(t,j＝7.5hz,3h).es+,m/z370.0[m+h]+.[0408]实施例31：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物35[0409]根据以下多步骤方案制备化合物35。步骤1：(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-醇(68s)[0410]在室温下向(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((r)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(9s)(4g，21.7mmol)在dmso(50ml)中的溶液中加入乙炔锂-乙二胺复合物(4.9g，53.76mmol)。通过tlc监测反应并将混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入100ml冰水中并用乙醚(2×100ml)萃取。有机相用盐水溶液(2×100ml)洗涤，分离并经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，使用石油醚/乙酸乙酯梯度(0-30％)，得到(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-醇(68s)(2.5g，55％)，为橙色液体。c11h16o4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.81(d,j＝3.6hz,1h),4.76(t,j＝4.4hz,1h),4.31(dt,j＝10.6,4.4hz,1h),4.00(ddd,j＝10.4,6.6,3.8hz,1h),2.49-2.37(m,2h),2.30(d,j＝6.5hz,1h),2.09(dd,j＝13.5,4.6hz,1h),2.05(t,j＝2.6hz,1h),1.86(ddd,j＝13.4,10.6,4.8hz,1h),1.52(s,3h),1.35(s,3h).步骤2：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(69s)[0411]在0℃向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-醇(68s)(2.5g，11.7mmol)的thf(60ml)溶液中加入4-硝基苯甲酸(3.9g，23.5mmol)、三苯基膦(3.0g，23.5mmol)和dead(3.7ml，23.5mmol)。通过tlc监测反应混合物并在室温继续搅拌16小时。此时将反应混合物倒入200ml水中并用etoac(2×200ml)萃取。有机相用饱和盐水溶液(2×60ml)洗涤，分离，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法用二氧化硅和石油醚/乙酸乙酯梯度(0-20％)纯化，得到(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(69s)(2.5g，59％)，为半固体。c18h19no7:步骤3：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-醇(70s)[0412]在室温下向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-基4-硝基苯甲酸酯(69s)(2.5g，6.92mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入k2co3(1.43g，10.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；0-40％梯度)纯化，得到(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-醇(70s)(1.4g，95％)，为橙色液体。c11h16o4:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.82(d,j＝3.5hz,1h),4.76(t,j＝4.5hz,1h),4.33(m,1h),3.70(m,1h),2.51-2.48(m,2h),2.30(d,j＝6.5hz,1h),2.09(dd,j＝13.0,4.5hz,1h),2.05(t,j＝2.5hz,1h),1.87(m,1h),1.53(s,3h),1.26(s,3h).步骤4：(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯(71s)[0413]向((s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-醇(70s)(1.32g，6.22mmol)、tea(1.76ml，12.45mmol)、dmap(0.151g，1.24mmol)在无水ch2cl2(22ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(0.92ml，9.33mmol)。在25℃搅拌10小时后，将反应加入到饱和nahco3水溶液(50ml)中。分离有机层并用ch2cl2(2×50ml)萃取水相。用无水na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)，得到(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯(71s)(1.3g，83％)，为无色油。c13h18o5:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.82(d,j＝3.6hz,1h),5.03(m,1h),4.75(dd,j＝8.0,3.6hz,1h),4.48(m,1h),2.65-2.52(m,2h),2.12(s,3h),2.09(m,1h),2.07(m,1h),1.65(m,1h),1.52(s,3h),1.33(s,3h).步骤5：(2s,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(72s)[0414]在0℃向(s)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯(71s)(1.3g，5.11mmol)、乙酸(3.0ml，51.18mmol)和乙酸酐(2.43ml，25.59mmol)在无水ch2cl2(50ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.2ml)。在25℃搅拌3小时后，通过加入饱和nahco3水溶液(100ml)使反应混合物的ph呈碱性。分离有机层并用ch2cl2(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(2r,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(72s)(700mg，46％)，为无色油。c14h18o7:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.13(s,1h),5.19(d,j＝4.4hz,1h),5.00(m,1h),4.59(m,1h),2.62–2.47(m,2h),2.15-2.12(m,3h),2.10(s,9h).步骤6：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯(66)[0415]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(500mg，2.02mmol)、(2r,3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(72s)(723mg，2.42mmol)、bsa(1.53ml,6.07mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并将反应混合物在80℃在氩气下搅拌。30分钟后，使反应混合物冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.55ml，3.03mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物加入饱和nahco3水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac萃取物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过grace快速色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到230mg(34.6％)的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯(66)，为棕色固体。c22h23n5o8:es+,m/z486.0[m+h]+.步骤7：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物35)[0416]在0℃向((s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯(66)(210mg，0.432mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入k2co3(90mg，0.649mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在30℃减压除去甲醇。将残余物直接用于反相grace快速色谱(使用0.01％nh4hco3水溶液和mecn)。收集纯级分并冻干，得到80mg(46％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物35)，为白色固体。c16h17n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.95(brs,1h),6.53(brs,2h),5.53(d,j＝3.2hz,1h),5.42(d,j＝4.4hz,1h),5.00(d,j＝6.8hz,1h),4.73(m,1h),4.59(s,2h),4.17(m,1h),3.57(m,1h),3.22(s,1h),2.74(s,1h),2.43(m,1h),2.33-2.26(m,2h),1.82(m,1h).es+,m/z360.0[m+h]+.[0417]实施例32：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物36[0418]化合物36按照以下2步方案制备。步骤1：(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(67a)和(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(67b)[0419]向n-(8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(21)(500mg，2.1mmol)和(2s,3r,5s)-5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(22s)(855mg，2.6mmol)的1,2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入bsa(1.64ml,6.52mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，冷却至室温，并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中，然后加入tmsotf(0.6ml，3.2mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过grace快速色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到530mg的(r,s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(～1.7：1)的非对映体混合物，为灰白色固体。通过制备型hplc(色谱柱：x-select-c18(50*19)，5u流动相：0.1％tfa水溶液:mecn梯度：(t％b):-0/10,8/50,10/50,10.1/98,11/98、11.1/10、13/10；流速：17ml/min)分离非对映异构体，得到230mg的(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(67a)和100mg的(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(67b)。(67a):c20h20f3n5o7:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.42(s,1h),5.84(d,j＝1.0hz,1h),5.70(m,2h),4.80(d,j＝2.5hz,2h),4.56(m,2h),3.46(t,j＝2.5hz,1h),3.29(m,1h),2.18(m,1h),2.12(s,3h),2.08(s,6h).es+,m/z499.9[m+h]+.(67b):(*在hplc纯化后，通过lc/ms和1hnmr观察到-ac基团的损失)c18h18f3n5o6:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.14(s,1h),7.40(bs,1h),5.81(d,j＝2.0hz,1h),5.75(m,2h),4.80-4.60(b,1h),4.67(t,j＝2.0hz,2h),4.59(m,1h),3.46(t,j＝2.4hz,1h),3.02–2.94(m,1h),2.16(dd,j＝13.6hz,5.6hz,1h),2.09(s,3h),2.08(s,3h).es+,m/z458.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物36)[0420]在0℃向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯(67a)(230mg，0.46mmol)的meoh(20ml)溶液中加入k2co3(95mg，0.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在30℃减压除去甲醇。将残余物直接应用于反相grace快速色谱(10mm碳酸氢铵水溶液)。将纯级分冻干以产生80mg(46％)的2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物36)，为灰白色固体。c14h14f3n5o4:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.04(s,1h),6.37(s,2h),6.29(bs,1h),5.67(d,j＝2.5hz,1h),5.58(brs,1h),4.79(m,1h),4.64(d,j＝2.0hz,2h),4.34(m,1h),4.06(m,1h),3.41(d,j＝2.5hz,1h),2.62(m,1h),1.96(m,1h).es+,m/z374.31[m+h]+.[0421]实施例33：化合物37和38[0422]2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物37[0423]2-氨基-9-((2r，3r，5r)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物38[0424]根据以下多步方案制备化合物37和38。步骤1：1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-酮(73s)[0425]在0℃向1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-醇(5s)(2.3g，11.38mmol)的ch2cl2(46ml)溶液中加入重铬酸吡啶鎓(5.14g，13.66mmol)和乙酸酐(2.3ml，1vol)。通过tlc监测反应混合物并在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(100-200目，50％etoac的石油醚溶液)纯化残余物，得到1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-酮(73s)(2.1g，90％)，为淡黄色液体。c10h16o4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.91(d,j＝3.6hz,1h),4.75(t,j＝4.2hz,1h),4.63(dd,j＝11.2,4.8hz,1h),2.61(dq,j＝7.2,2.0hz,2h),2.37(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),1.76(dd,j＝15.8,9.9,3.5hz,1h),1.52(s,3h),1.43(s,3h),1.05(t,j＝7.2hz,3h).步骤2：(2s,3r,5s)-5-丙酰基四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(74s)[0426]在0℃向1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-酮(73s)(2.1g，10.48mmol)、乙酸(6.34ml，104.87mmol)和乙酸酐(5.39ml，52.43mmol)在无水ch2cl2(40ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.1ml)。在25℃搅拌3小时后，通过添加饱和nahco3水溶液(200ml)使反应混合物的ph呈碱性。分离有机层并用ch2cl2(2×200ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)纯化，主要得到(2s,3r,5s)-5-丙酰基四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(74s)(1.3g，52％)，为无色液体。c11h16o6:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.07(d,j＝2.0hz,1h),5.09(t,j＝3.0hz,1h),4.78(t,j＝8.3hz,1h),2.56-2.50(m,2h),2.28(dd,j＝8.5,3.5hz,2h),2.05(s,3h),2.01(s,3h),0.93(t,j＝7.3hz,3h).步骤3：(2r,3r,5s)-2-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-5-丙酰基四氢呋喃-3-基乙酸酯(68)[0427]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(500mg，2.024mmol)、(2s,3r,5s)-5-丙酰基四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(74s)(692mg，2.83mmol)和bsa(1.54ml,6.07mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(50ml)中，并将反应混合物在80℃在氩气下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。然后将残余物溶解在mecn(50ml)中，然后加入tmsotf(0.561ml，3.03mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(100ml)并用etoac(2×200ml)萃取。合并的etoac层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过快速柱纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到(2r,3r,5s)-2-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-5-丙酰基四氢呋喃-3-基乙酸酯(68)(310mg，28％)，为灰白色固体。c19h21n5o7:es+,m/z432.2[m+h]+.步骤4：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物37)和2-氨基-9-((2r，3r，5r)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物38)[0428]在室温下向搅拌的(2r,3r,5s)-2-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-5-丙酰基四氢呋喃-3-基乙酸酯(68)(300mg，0.69mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入k2co3(96mg，0.69mmol)。通过lc/ms监测反应进程。16小时后，lc/ms表明起始材料完全转化为产物，并在c-5处发生了一些差向异构化。减压浓缩反应混合物，得到固体，将其直接用于grace反相色谱(0.1％hco2h:mecn)，得到2-氨基-9-((2r，3r)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(60mg，25％)的非对映体混合物。该混合物通过手性sfc-150-080hplc(chiralceloj-hox-h；250×30×5μ；80％co2，20％meoh；总流量：90.0g/分钟；背压：100.0bar；30℃；uv：214.0nm；堆叠时间：11.0分钟；加载/注射：10.0mgs)进一步纯化，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物37)(15mg)和2-氨基-9-((2r，3r，5r)-3-羟基-5-丙酰基四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物38)(16mg)，均为灰白色固体。(化合物37)；c15h17n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.56(bs,1h),6.71(s,2h),5.66(d,j＝2.0hz,1h),5.56(d,j＝4.4hz,1h),4.75(m,1h),4.60(d,j＝2.0hz,2h),4.53(dd,j＝9.0,7.4hz,1h),3.19(t,j＝2.4hz,1h),2.79-2.72(m,1h),2.67-2.60(m,1h),2.43(dd,j＝7.2,4.4hz,1h),2.02(ddd,j＝12.8,7.2,2.4hz,1h),0.87(t,j＝7.2hz,3h).es+,m/z348.3[m+h]+.(化合物38)；c15h17n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.71(bs,1h),6.65(bs,2h),5.73(d,j＝2.8hz,1h),5.50(d,j＝4.0hz,1h),4.83(s,1h),4.76(t,j＝7.6hz,1h),4.61(s,2h),3.18(m,1h),2.91(dt,j＝12.4,7.2hz,1h),2.66(m,1h),2.60(dd,j＝16.8,7.2hz,1h),1.89(m,1h),0.93(t,j＝7.2hz,3h).es+,m/z348.3[m+h]+.[0429]实施例34：(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酯，化合物39[0430]根据以下多步骤方案制备化合物39。步骤1：((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(75s)[0431]向(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(4s)[4613-68-7](20g，116.2mmol)在etoh(250ml)中的溶液中加入nabh4(4.39g,28.0mmol)，同时保持温度在0-5℃之间。将反应混合物升温至10℃并搅拌2小时。在真空下除去etoh并将残余物用水(300ml)稀释并用chcl3(2×300ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(75s)[3396-71-2](8.8g，43％)，为白色固体。c8h14o4:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.83(d,j＝3.6hz,1h),4.76(t,j＝4.2hz,1h),4.35(m,1h),3.90(dd.j＝12.2,2.6hz,1h).3.57(dd,j＝12.0,3.6hz,1h),2.01(dd,j＝13.4,4.6hz,1h),1.88(bs,1h),1.87-1.81(m,1h),1.52(s,3h),1.33(s,3h).es+,m/z175.1[m+h]+.步骤2：(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(76s)[0432]将((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(75s)[3396-71-2](3.1g，17.8mmol)、氧化钌(228mg)和高碘酸钠(15.22g，213.8mmol)在乙腈:氯仿:水(24:24:36ml)中的混合物在室温下剧烈搅拌4-6小时。两层分离后，水层用氯仿(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(76s)[163042-94-2](3.0g，89％)，为黑色液体。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。步骤3：(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(77s)[0433]将(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(76s)[163042-94-2](3.0g，18.95mmol)、edci·hcl(7.61g,39.89mmol)和dmap(194mg,1.59mmol)在无水甲醇(50ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。在真空下除去meoh并将获得的残余物溶解在ch2cl2(100ml)中并用水(2×50ml)洗涤。分离层并用ch2cl2(3×30ml)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，用无水naso4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(77s)[126694-09-5](2.5g，78％)，为无色液体。c9h14o5:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ5.95(d,j＝3.5hz,1h),4.78(t,j＝4.0hz,1h),4.71(dd,j＝11.0,5.0hz,1h),3.78(s,3h),2.42(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),1.96(ddd,j＝14.5,10.0,3.5hz,1h),1.52(s,3h),1.33(s,3h).步骤4：(2s,3r,5s)-5-(甲氧羰基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(78s)[0434]在0℃向(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(77s)[126694-09-5](2.0g，9.9mmol)、乙酸(5.66ml，99mmol)和乙酸酐(4.9ml，49.5mmol)在无水ch2cl2(30ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.2ml)。在室温搅拌3小时后，通过加入饱和nahco3水溶液(100ml)使反应混合物的ph呈碱性。分离有机层并用ch2cl2(2×100ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，40％etoac的石油醚溶液)，得到1.4g(58％)的(2s,3r,5s)-5-(甲氧羰基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(78s)，为无色油状物。c10h14o7:1hnmr(400mhz,cdc13):δ6.21(s,1h),5.21(d,j＝4.8hz,1h),4.82(t,j＝8.2hz,1h),3.77(s,3h),2.51–2.39(m,2h),2.15(s,3h),2.07(s,3h).步骤5：(2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(69)[0435]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(200.8mg，0.813mmol)、((2s,3r,5s)-5-(甲氧羰基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(78s)(200mg，0.813mmol)和bsa(0.6ml,2.43mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10ml)中，并将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(20ml)中并加入tmsotf(0.26ml，1.21mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(50ml)并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(30ml)、盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过grace快速色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到150mg(34.6％)的(2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(69)，为棕色固体。c18h19n5o8:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.20(s,1h),11.67(s,1h),5.81(d,j＝1.2hz,1h),5.76(t,j＝3.4hz,1h),4.86(t,j＝8.2hz,1h),4.67(d,j＝2.4hz,2h),3.64(m,1h),3.31(s,3h),3.17(m,1h),2.41(m,1h),2.19(s,3h),2.08(s,3h).es+,m/z434.2[m+h]+.步骤6：(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(化合物39)[0436]在0℃向(2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(69)(150mg，0.346mmol)的meoh(20ml)溶液中加入k2co3(47.8mg，0.346mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在30℃减压除去甲醇。将获得的残余物直接进行反相制备-hplc(使用x-bridge-c18(250*19)，5u流动相：0.1％hco2h水溶液:mecn；梯度：(t％b):-0/5,28/5,8/40,9/40,9.10/98、11/98、14/5；流速：18ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf)。将纯级分冻干，得到32mg(30％)的(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(化合物39)，为白色固体。c14h15n5o6:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.85(brs,1h),6.56(brs,2h),5.62(d,j＝2.0hz,1h),5.58(d,j＝4.0hz,1h),4.84(m,1h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.57(d,j＝2.0hz,2h),3.60(s,3h),3.22(t,j＝2.3hz,1h),2.87(m,1h),2.12(ddd,j＝12.8,7.3,2.0hz,1h).es+,m/z350.2[m+h]+.[0437]实施例35：(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸，化合物40[0438]根据以下方案制备化合物40。0/2,2/2,8/40,10/40,10.1/98,13/98,13.1/2,16/2；流速：16ml/分钟；稀释剂：mecn+h2o+thf)。将纯级分冻干，得到25mg(32％)的(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物41)，为灰白色固体。c13h14n6o5:1hnmr表明形成了甲酸盐。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.48(brs,1h),8.48(brs,2h),7.75(bs,1h),7.18(s,1h),7.09(m,2h),5.60(bs,1h),5.55(d,j＝5.0hz,1h),4.77(m,1h),4.62(s,2h),4.34(dd,j＝8.5,6.0hz,1h)3.22(t,j＝2.2hz,1h),2.40(m,1h),2.20(m,1h).es+,m/z335.22[m+h]+.[0443]实施例37：(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基-n-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺，化合物42[0444]根据以下方案制备化合物42。步骤1：(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基-n-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物42)[0445]在0℃向(2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(化合物39)(100mg，0.23mmol)在thf(4ml)中的溶液中加入甲胺在thf(2m)(3ml)中的溶液。将反应混合物在密封容器中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却并小心排气，并在30℃减压除去溶剂。将残余物直接进行反相grace快速色谱法(0.1％nh4hco3水溶液：mecn溶液)。将纯级分冻干，得到22mg(32％)的(2s,4r,5r)-5-(2-氨基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-羟基-n-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物42)，为灰白色固体。c14h16n6o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.04(brs,1h),7.69(d,j＝4.5hz,1h),6.59(s,2h),5.57(dd,j＝12.8,4.3hz,2h),4.80(m,1h),4.61(d,j＝1.0hz,2h),4.43(t,j＝7.8hz,1h),3.24(t,j＝2.3hz,1h),2.61(d,j＝4.5hz,3h),2.53(m,1h),2.15(m,1h).es+,m/z349.0[m+h]+.[0446]实施例38：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物43[0447]根据以下多步骤方案制备化合物43。步骤1：2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(70)[0448]在室温下将2-溴-1,1,1-三氟乙烷(4.5g,27.85mmol)添加到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(6)(7g，18.5mmol)和k2co3(6.4g，46.41mmol)在dmf(70ml)中的悬浮液中并于密封管中于70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并加入冰水(500ml)。过滤所得沉淀固体，用水和乙醚(200ml)洗涤并干燥，得到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(70)(6.4g，75％)，为灰白色固体。c22h20f3n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.46(d,j＝7.6hz,2h),7.41–7.31(m,3h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),6.54(s,2h),5.42(s,2h),4.85(s,2h),4.55(m,2h),3.71(s,3h).es+,m/z460.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(71)[0449]在氩气氛和室温下，将三氟甲磺酸(7.3ml，83.6mmol)添加到2-氨基-6-(苄氧基)-9-(4-甲氧基苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(70)(6.4g，13.94mmol)在tfa(6.8ml，83.6mmol)中的悬浮液中。将反应混合物在氩气氛下在室温下搅拌16小时，此时加入冰冷的水并用饱和nahco3溶液使混合物的ph呈碱性。继续剧烈搅拌，然后过滤混合物。将固体吸收在乙酸乙酯中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到2-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(71)(2.4g，70％)，为棕色固体。c7h6f3n5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.37(s,1h),10.78(s,1h),6.46(s,2h),4.53(m,2h).es+,m/z250.0[m+h]+.步骤3：n-(6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(72)[0450]在室温和氩气氛下，将乙酸酐(2.86ml，28.9mmol)添加到2-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(71)(2.4g，9.63mmol)在acoh(30ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在120℃搅拌16小时。将搅拌的反应混合物冷却至0℃，此时形成固体。搅拌30分钟后，过滤产物，用乙醚洗涤并真空干燥，得到n-(6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(72)(2.1g，75％)，为棕色固体。c9h8f3n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.07(s,1h),11.97(s,1h),11.70(s,1h),4.62(q,j＝8.8hz,2h),2.16(s,3h).es+,m/z292.0[m+h]+.步骤4：(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(73)[0451]将溶解在1,2-二氯乙烷(25ml)中的n-(6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(72)(400mg，1.37mmol)、(3r,5s)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(14s)(475mg，1.64mmol)和bsa(1.04ml,4.12mmol)的混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物降温至室温并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(25ml)中并加入tmsotf(0.38ml，2.06mmol)。将搅拌的反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的etoac层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(73)(180mg，25％)，为浅黄色固体。c20h24f3n5o8:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ9.00(s,1h),5.83(d,j＝2.5hz,1h),5.68(m,1h),5.19(m,1h),4.66(m,8.82h),4.35(m,1h),2.55(m,1h),2.28(s,3h),2.12(m,2h),2.10(s,3h),2.06(s,3h),1.56-1.69(m,2h),0.93(t,j＝7.5hz,3h).es+,m/z520.1[m+h]+.步骤5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物43)[0452]在室温向(s)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(73)(180mg，0.34mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入k2co3(71.7mg，0.52mmol)。通过lc/ms跟踪反应进程。将反应混合物在室温下搅拌16小时后，减压浓缩，粗品经制备型hplc(柱:kromosil-c18(150*25mm)，7u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：mecn；梯度：(t％b)0/5,2/5,8/40,9/40,9.1/98,14/98,14.1/5,16/5；流速：22ml/分钟)纯化，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物43)(55mg，40.4％)，为灰白色固体。c14h18f3n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.09(s,1h),6.62(s,2h),5.52(d,j＝2.8hz,1h),5.40(d,j＝4.8hz,1h),4.73(m,1h),4.61(q,j＝8.8hz,2h),4.53(d,j＝6.8hz,1h),4.00(dt,j＝8.8,6.0hz,1h),3.27(m,1h),2.42-2.35(m,1h),1.76(ddd,j＝12.4,6.4,2.8hz,1h),1.43-1.37(m,1h),1.30–1.22(m,1h),0.87(tj＝7.2hz,3h).es+,m/z394.1[m+h]+.[0453]实施例39：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物44[0454]化合物44按照以下2步方案制备。步骤1：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(74)[0455]向n-(6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(72)(400mg，1.37mmol)、(3s,4s,5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(504.7mg，1.64mmol)的1,2-二氯乙烷(25ml)溶液中加入bsa(1.04ml，4.12mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，冷却至室温，并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(25ml)中并加入tmsotf(0.38ml，2.06mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。向残余物中加入饱和nahco3(60ml)水溶液并将混合物用etoac(3×30ml)萃取。合并的etoac层用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(80％etoac的石油醚溶液)，得到(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(74)(225mg，30.4％)，为棕色固体。c20h23f4n5o8:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.50(s,1h),5.84(m,2h),5.72(m,1h),5.22(m,1h),5.00-5.14(m,1h),4.68(m,1h),4.26(m,1h),2.30(s,3h),2.15(s,3h),2.10(s,3h),2.02(m,1h),1.68-1.78(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z538.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物44)[0456]在室温下向(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(74)(225mg，0.41mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入k2co3(86.7mg，1.22mmol)。通过lc/ms跟踪反应进程。混合物在室温下搅拌约16小时后，减压浓缩，得到稠糊状物。粗产物通过grace反相色谱法(0.1％碳酸氢铵:mecn)纯化，得到2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物44)(95mg，55％)，为灰白色固体。c14h17f4n5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6,d2o):δ5.43(d,j＝7.2hz,1h),5.27(ddd,j＝34.4,7.2,4.4hz,1h),5.06(ddd,j＝54.2,6.0,4.6hz,1h),4.70(q,j＝9.2hz,2h),3.96(ddd,j＝15.6,6.0,4.8hz,1h),3.44(m,1h),1.46-1.35(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z412.1[m+h]+.[0457]实施例40：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-1-羟基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物45[0458]根据以下多步骤方案制备化合物45。步骤1：(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲硫基)乙烷-1-醇(79s)[0459]在0℃下向(3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基-5-((s)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(51s)(2.0g，10.75mmol)在dmf(20ml，10vol)中的搅拌溶液中加入甲硫醇钠(1.5g，21.50mmol)。通过tlc监测反应。在25℃搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰冷的水(200ml)中，水相用etoac(2×100ml)萃取。用无水na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，25％etoac的石油醚溶液)，得到(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲硫基)乙烷-1-醇(79s)(1.6g，64％)，为粘性油状物。c10h18o4s:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ5.72(d,j＝3.6hz,1h),4.91(d,j＝6.4hz,1h),4.71(t,j＝4.2hz,1h),4.16(dt,j＝10.4,4.2hz,1h),3.51(m,1h),2.58-2.50(m,2h),2.08(s,3h),1.86(m,1h),1.79-1.74(m,1h),1.38(s,3h),1.23(s,3h).步骤2：(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(80s)[0460]向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲硫基)乙烷-1-醇(79s)(1.3g，5.55mmol)、tea(2.4ml，16.65mmol)和dmap(0.135g，1.11mmol)在无水ch2cl2(26ml)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(1.13ml，11.11mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，倒入水(60ml)中并分离有机层。水相用ch2cl2(2×60ml)萃取。用无水na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)，得到(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(80s)(1.2g，78％)，为粘性油状物。c12h20o5s:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.82(d,j＝3.6hz1h),5.05(ddd,j＝7.2,6.2,3.8hz,1h),4.74(t,j＝4.2hz,1h),4.49(dt,j＝10.8,4.2hz,1h),2.76(ddd,j＝14.0,7.6,6.0hz,2h),2.15(s,3h),2.12(s,3h),2.06(dd,j＝13.2,4,4hz,1h),1.68–1.61(m,1h),1.52(s,3h),1.32(s,3h).步骤3：(3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(81s)[0461]在0℃向(r)-1-((3ar,5s,6ar)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(80s)(1.2g，4.34mmol)、乙酸(1.57ml，26.086mmol)和乙酸酐(2.68ml，26.08mmol)在无水ch2cl2(24ml)中的溶液中加入浓h2so4(0.12ml)。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后通过添加饱和nahco3水溶液(200ml)将ph调成碱性。分离有机层并用ch2cl2(2×200ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目，20％etoac的石油醚溶液)，得到(3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(81s)(600mg，43％)，为粘性油状物。c13h20o7s:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.12(s,1h),5.18(d,j＝4.4hz,1h),5.02(m,1h),4.61(m,1h),2.75–2.68(m,2h),2.15(s,3h),2.12(s,3h),2.10(s,3h),2.09(s,3h),2.05(m,2h).步骤4：(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(75)[0462]将n-(6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(6)(350mg，1.417mmol)、(3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(81s)(544mg，1.700mmol)和bsa(1.078ml,4.251mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25ml)中，并将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发1,2-二氯乙烷。将残余物溶解在mecn(25ml)中，然后加入tmsotf(0.393ml，2.125mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(50ml)并用etoac(3×60ml)萃取。合并的etoac层用水(50ml)、盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(90％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(75)(180mg，25％)，为灰白色固体。c21h25n5o8s:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.18(s,1h),11.64(s,1h),5.69(d,j＝1.6hz,1h),5.67(d,j＝4.0hz,1h),5.04(m,1h),4.67(d,j＝2.4hz,2h),4.38(m,1h),3.29(t,j＝2.4hz,2h),2.75(m,2h),2.64(dd,j＝14.0,8.4hz,1h),2.19(s,3h),2.10(s,3h),2.07(s,3h),1.91(s,3h).es+,m/z508.1[m+h]+.步骤5：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-1-羟基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，(化合物45)[0463]在室温下向(r)-1-((2s,4r,5r)-5-(2-乙酰胺基-6,8-二氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(75)(160mg，0.315mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入k2co3(87mg，0.631mmol)。通过lc/ms监测反应，搅拌约16小时后，将混合物真空浓缩，得到粘稠的糊状固体。粗产物通过grace反相色谱法(0.1％hco2h:mecn)纯化，得到2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-1-羟基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物45)(55mg，45％)，为灰白色固体。c15h19n5o5s:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.97(s,1h),6.53(s,2h),5.52(d,j＝3.2hz,1h),5.43(d,j＝4.4hz,1h),4.95(d,j＝7.2hz,1h),4.75(m,1h),4.59(d,j＝2.4hz,2h),4.19(m,1h),3.57(m,1h),3.23(t,j＝2.4hz,1h),2.56(dd,j＝13.2,4.8hz,1h),2.46–2.40(m,2h),2.06(s,3h),1.83(m,1h).es+,m/z382.2[m+h]+.[0464]实施例41：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物46[0465]化合物46按照以下2步方案制备。步骤1：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(76)[0466]向n-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-1h-嘌呤-2-基)乙酰胺(37)(400mg，1.41mmol)和(3s,4s,5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(519mg，1.69mmol)的1,2-二氯乙烷(25ml)溶液中加入bsa(1.07ml，4.24mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌30分钟，冷却至室温，并在真空下除去1,2-二氯乙烷。将残余物吸收在mecn(30ml)中并加入tmsotf(0.39ml，2.12mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物加入饱和nahco3水溶液(60ml)并用etoac(3×60ml)萃取。合并的etoac层用水(40ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(80％etoac的石油醚溶液)纯化，得到(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(76)(200mg，27％)，为淡黄色固体。c21h28fn5o8s:es-,m/z528.1[m-h]-.步骤6：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物46)[0467]向搅拌的(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二氧代-1,6,7,8-四氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(76)(200mg，0.37mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入k2co3(78.2mg，0.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并在真空下浓缩以提供粘稠的糊状物。粗产物通过制备型hplc(色谱柱：lunaomegac18(250*21.2),5u流动相：10mm碳酸氢铵水溶液：acn梯度：(t％b):0/10,8/55,10/55,10.1/98,13/98,13.1/10,16/10。流速17ml/分钟。稀释剂：mecn+h2o+thf)纯化。将纯级分冻干，得到2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(化合物46)(45mg，29％)，为灰白色固体。c15h22fn5o5s:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),6.57(s,2h),5.91(d,j＝5.2hz,1h),5.38–5.31(m,2h),5.05-4.90(m,1h),4.85(d,j＝7.2hz,1h),3.97(t,j＝6.8hz,2h)3.81(dt,j＝22.8,5.7hz,1h)3.53(m,1h),2.79(t,j＝6.8hz,2h),2.10(s,3h),1.48(m,1h),1.33(m,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z404.4[m+h]+.[0468]实施例42：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物47[0469]根据以下多步骤方案制备化合物47。步骤1：2-氨基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(77)[0470]在0℃下，将在meoh中的30％甲醇钠溶液(5.724ml，31.8mmol)加入到2-氨基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(2)(3g，7.95mmol)在meoh(30ml)中的溶液中。将反应混合物升温至80℃并搅拌16小时。然后将混合物浓缩并用水(200ml)稀释并用etoac(4×300ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-氨基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(77)(2.5g，50％)，为灰白色固体。粗化合物不经进一步纯化用于下一步反应。c14h15n5o3:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.79(brs,1h),7.20(d,j＝8.5hz,2h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),6.25(s,2h),4.78(s,2h),3.87(s,3h),3.71(s,3h).es+,m/z302.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(78)[0471]在0℃将1-碘丙烷(1.21ml，12.43mmol)添加到2-氨基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(77)(2.5g，8.305mmol)和k2co3(2.5g，18.27mmol)在dmf(25ml)中的悬浮液中并在70℃搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水(120ml)，然后加入乙醚(50ml)，搅拌15分钟。过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到2-氨基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(78)(2.2g，78％)，为灰白色固体，原样用于下一步骤。c17h21n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.19(d,j＝8.8hz,2h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.34(s,2h),4.81(s,2h),3.91(s,3h),3.73-3.68(m,2h),3.71(s,3h),1.61(m,2h),0.81(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z344.2[m+h]+.步骤3：2-氨基-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(79)[0472]在氩气氛和0℃下，将三氟甲磺酸(1.13ml，12.82mmol)添加到2-氨基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(78)(2.2g，6.41mmol)在tfa(0.98ml，12.82mmol)中的悬浮液中，并将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。向反应混合物中加入冰冷的水(50ml)并在剧烈搅拌下用饱和nahco3水溶液(300ml)将ph调至碱性。将残余固体过滤并吸收到乙醚(100ml)中，搅拌30分钟，过滤并干燥，得到2-氨基-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(79)(1.0g，70％)，为灰白色固体。c9h13n5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.23(s,1h),6.18(s,2h),3.89(s,3h),3.66(t,j＝6.8hz,2h),1.60(m,2h),0.82(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z224.1[m+h]+.步骤4：n-(6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(80)[0473]在环境温度和氩气氛下，将乙酸酐(1.38ml，13.45mmol)添加到2-氨基-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(79)(1.0g，4.48mmol)在acoh(10ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在120℃加热4小时。将反应混合物冷却至0℃并继续搅拌30分钟。将冷却后形成的固体产物过滤并真空干燥，得到n-(6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(80)(0.7g，63％)，为灰白色固体。c11h15n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.82(brs,1h),10.22(s,1h),3.99(s,3h),3.74(t,j＝6.8hz,2h),2.17(s,3h),1.63(m,2h),0.83(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z266.1[m+h]+.步骤5：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(81)[0474]将n-(6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(80)(200mg，0.754mmol)、(3s,4s,5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(342mg，1.13mmol)和bsa(0.573ml,2.26mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15ml)中，并将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后吸收在乙腈(15ml)中。在室温下加入tmsotf(0.20ml,1.13mmol)，并将反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物浓缩并用水(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(sio2，0至80％etoac-石油醚)纯化，得到(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(81)(120mg，31％)，为灰白色固体。c22h30fn5o8.1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.30(s,1h),6.28(dd,j＝24.0,5.6hz,1h),5.67(d,j＝5.6hz,1h),5.36(dd,j＝53.2,2.8hz,1h),5.09(m,1h),4.23(dd,j＝27.6,5.2hz,1h),4.01(s,3h),3.80(t,j＝6.8hz,2h),2.22(s,3h),2.07(s,3h),2.04(s,3h),1.69-1.55(m,4h),0.86(m,6h).es+,m/z512.6[m+h]+.步骤6：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物47)[0475]在0℃向(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(81)(120mg，0.234mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入k2co3(65mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并直接用于反相快速色谱(0.1％hco2h:mecn)。将纯级分冻干，得到2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物47)(43mg，47％)，为灰白色固体。c16h24fn5o5:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.36(s,2h),5.92(d,j＝5.2hz,1h),5.46(d,j＝7.2hz,1h),5.42-5.31(m,1h),5.00(ddd,j＝53.4,4.8,2.6hz,1h),4.86(d,j＝7.2hz,1h),3.93(s,3h),3.87–3.81(m,1h),3.73(t,j＝7.0hz,2h),3.53(m,1h),1.63(m,2h),1.49(m,1h),1.34(m,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h),0.85(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z386.2[m+h]+.[0476]实施例43：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物48[0477]根据以下多步骤方案制备化合物48。步骤1：2-氨基-7-丁基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(82)[0478]在0℃下，将1-溴丁烷(3.37g，24.59mmol)添加到2-氨基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(2)(5g，16.39mmol)、k2co3(3.39g，24.59mmol)在dmf(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌24小时，倒入冰冷水中并在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体产物并在真空下干燥，得到2-氨基-7-丁基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(82)(3g，50.6％)，为棕色固体。c17h20cln5o2:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.23(d,j＝8.8hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),6.73(s,2h),4.85(s,2h),3.89(t,j＝7.2hz,2h),3.72(s,3h),1.62(m,2h),1.31(m,2h),0.87(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z362.1[m+h]+.步骤2：2-氨基-7-丁基-6-氯-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(83)[0479]在氩气氛和0℃下，将三氟甲磺酸(2.077g，13.85mmol)添加到2-氨基-7-丁基-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(82)(2.5g，6.92mmol)在tfa(1.578g，13.85mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温搅拌16小时。向混合物中加入冰冷的水并用饱和nahco3将ph调至碱性，同时剧烈搅拌。过滤残余固体，吸收在乙醚(100ml)中并搅拌30分钟。然后过滤固体并干燥，得到2-氨基-7-丁基-6-氯-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(83)(1g；60％)，为棕色固体。c9h12cln5o:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.78(s,1h),6.56(s,2h),3.82(t,j＝7.2hz,2h),1.59(quint,j＝7.2hz,2h)1.29(sext,j＝7.4hz,2h)0.91(t,j＝7.0hz,3h).es+,m/z242.1[m+h]+.步骤3：2-氨基-7-丁基-6-氯-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(84)[0480]在环境温度和氩气氛下，将甲醇钠在meoh(2.87ml，16.59mmol)中的30％溶液添加到2-氨基-7-丁基-6-氯-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(83)(1g，4.149mmol)在meoh(10ml)中的溶液中。将反应混合物在90℃搅拌16小时，冷却至室温并真空浓缩。向粗产物中加入etoac(100ml)，有机相用水(50ml)、盐水(2×30ml)洗涤，分离，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到2-氨基-7-丁基-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(84)(200mg，20.3％)，为黄色固体。c10h15n5o2:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.58(s,1h),6.78(bs,2h),3.98(s,3h),3.89(t,j＝7.2hz,2h),1.71–1.65(m,2h),1.37(m,2h),0.94(t,j＝7.6hz,3h).es+,m/z238.1[m+h]+.步骤4：n-(7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(85)[0481]在环境温度和氩气氛下，将乙酸酐(0.2ml，1.61mmol)加入到2-氨基-7-丁基-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(84)(200mg，0.81mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中，并将所得反应混合物在120℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩得到粗化合物。将粗化合物在乙醚(10ml)中搅拌30分钟，形成固体。将产物过滤并真空干燥，得到n-(7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(85)(170mg，72.3％)，为黄色固体。c12h17n5o3:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.83(s,1h),10.21(s,1h),3.98(s,3h),3.79-3.76(t,j＝7.0hz,2h),2.17(s,3h),1.61(quint,j＝7.2hz,2h),1.25(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h).es+,m/z280.1[m+h]+.步骤5：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(86)[0482]将n-(7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-2-基)乙酰胺(85)(170mg，0.60mmol)、(3s,4s,5r)-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯(37s)(276mg，0.91mmol)和bsa(369mg,1.82mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10ml)中，并将所得反应混合物在氩气下在80℃下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物并向残余物中加入mecn(20ml)，然后加入tmsotf(202mg，0.91mmol)。将反应混合物在80℃加热18小时，冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。将剩余的固体溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用饱和nahco3水溶液(2×25ml)萃取。用na2so4干燥有机相，过滤并浓缩。粗产物通过grace反相色谱法(0.1％hco2h任一项:mecn)纯化，得到(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(86)(80mg，25％)，为黄色固体。c23h32fn5o8:es+,m/z526.2[m+h]+.步骤6：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物48)[0483]在0℃向(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-5-(2-乙酰胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯(86)(80mg，0.15mmol)在甲醇(5.0ml)中的溶液中加入k2co3(42mg，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物直接应用于grace反相色谱(0.1％hco2h水溶液:mecn)，将纯化的级分冻干，得到2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮(化合物48)(15mg，24.7％)，为灰白色固体。c17h26fn5o5:1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.35(s,2h),5.90(d,j＝6.0hz,1h),5.44(d,j＝7.0hz,1h),5.40-5.32(m,1h),5.00(ddd,j＝53.5,4.8,2.8hz,1h),4.86(d,j＝7.0hz,1h),3.93(s,3h),3.84(ddd,j＝22.5,6.5,5.0hz,1h),3.76(t,j＝7.0hz,2h),3.53(m,1h),1.59(m,2h),1.48(m,1h),1.33(m,1h),1.27(m,2h),0.92–0.88(m,6h).es+,m/z400.4[m+h]+.[0484]实施例44：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物49[0485]化合物49可以根据实施例2中的方案用(43)和(14s)制备。[0486]实施例45：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物50[0487]化合物50可以根据实施例2中的方案用(55)和(14s)制备。[0488]实施例46：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物51[0489]化合物51可以根据实施例9中的方案用(72)和(22s)制备。[0490]实施例47：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物52[0491]化合物52可以根据实施例21中的方案用(12)和(67s)制备。[0492]实施例48：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物53[0493]化合物53可以根据实施例21中的方案用(43)和(67s)制备。[0494]实施例49：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物54[0495]化合物54可以根据实施例21中的方案用(55)和(67s)制备。[0496]实施例50：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-5-((r)-2-氟-1-羟基乙基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物55[0497]化合物55可以根据实施例21中的方案用(72)和(67s)制备。[0498]实施例51：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(1-羟基环丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物56[0499]化合物56可以根据实施例16中的方案用(6)和(3r,5s)-5-(1-(2,2,2-三氟乙酰氧基)环丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0500]实施例52：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物57[0501]化合物57可由化合物10和/或11制备。[0502]实施例53：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物58[0503]化合物58可由化合物29制备。[0504]实施例54：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物59[0505]化合物59可由化合物25制备。[0506]实施例55：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物60[0507]化合物60可由化合物31制备。[0508]实施例56：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物61[0509]化合物61可由化合物28制备。[0510]实施例57：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物62[0511]化合物62可以通过化合物22的氧化来制备。[0512]实施例58：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物63[0513]化合物63可以通过化合物22或化合物62的氧化来制备。[0514]实施例59：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物64[0515]化合物64可以通过化合物46的氧化来制备。[0516]实施例60：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物65[0517]化合物65可以通过化合物46或化合物64的氧化来制备。[0518]实施例61：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物66[0519]化合物66可以根据实施例9中的方案用(6)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0520]实施例62：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物67[0521]化合物67可以根据实施例26中的方案用(12)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0522]实施例63：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物68[0523]化合物68可以根据实施例22中的方案用(43)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0524]实施例64：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物69[0525]化合物69可以根据实施例28中的方案用(55)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0526]实施例65：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物70[0527]化合物70可以根据实施例25中的方案用(72)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0528]实施例66：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物71[0529]化合物71可以根据实施例25中的方案用(49)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0530]实施例67：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物72[0531]化合物72可以根据实施例30中的方案用(64)和(37s)制备。[0532]实施例68：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物73[0533]化合物73可以根据实施例30中的方案用(64)和(37s)制备。[0534]实施例69：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物74[0535]化合物74可以根据实施例9中的方案用(64)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0536]实施例70：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物75[0537]化合物75可以根据实施例9中的方案用(64)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0538]实施例71：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物76[0539]化合物76可以通过化合物6的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0540]实施例72：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物77[0541]化合物77可以通过化合物5的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0542]实施例73：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物78[0543]化合物78可以使用实施例5中描述的方案用1-碘丙烷代替炔丙基溴来制备。[0544]实施例74：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物79[0545]化合物79可以通过化合物78的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0546]实施例75：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物80[0547]化合物80可以使用实施例5中描述的程序用1-溴丁烷代替炔丙基溴来制备。[0548]实施例76：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-丁基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物81[0549]化合物81可以通过化合物80的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0550]实施例77：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物82[0551]化合物82可以使用实施例5中描述的程序用2-溴-1,1,1-三氟乙烷代替炔丙基溴来制备。[0552]实施例78：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物83[0553]化合物83可以通过化合物82的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0554]实施例79：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物84[0555]化合物84可以通过化合物36的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0556]实施例80：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物85[0557]化合物85可以使用实施例32中描述的方案并用(14)代替(21)来制备。[0558]实施例81：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物86[0559]化合物86可以通过化合物85的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0560]实施例82：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物87[0561]化合物87可以使用实施例5和32中描述的方案用(22s)制备，其中炔丙基溴被1-碘丙烷代替。[0562]实施例83：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物88[0563]化合物88可以通过化合物87的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0564]实施例84：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物89[0565]化合物89可以使用实施例5和32中描述的方案用(22s)制备，其中炔丙基溴被1-溴丁烷代替。[0566]实施例85：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-丁基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物90[0567]化合物90可以通过化合物89的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0568]实施例86：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物917-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物103[0593]化合物103可以根据实施例5中的方案用(21)和(3r,5s)-5-(1-(2,2,2-三氟乙酰氧基)环丙基)四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0594]实施例99：1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸环丙酯，化合物104[0595]化合物104可以通过化合物103的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0596]实施例100：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2-羟基丙-2-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物105[0597]化合物105可以根据实施例5中的方案用(21)和(58s)制备。[0598]实施例101：2-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)丙-2-基乙酸酯，化合物106[0599]化合物106可以通过化合物105的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0600]实施例102：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物107[0601]化合物107可由化合物36制备。[0602]实施例103：2-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)丙-2-基乙酸酯，化合物108[0603]化合物108可以通过化合物107与乙酸酐的o-乙酰化来制备。[0604]实施例104：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物109[0605]化合物109可由化合物85制备。[0606]实施例105：(2r,3r,5s)-2-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物110[0607]化合物110可以通过化合物109与乙酸酐的o-乙酰化来制备。[0608]实施例106：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物111[0609]化合物111可由化合物87制备。[0610]实施例107：(2r,3r,5s)-2-(2-氨基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物112[0611]化合物112可以通过化合物111与乙酸酐的o-乙酰化来制备。[0612]实施例108：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物113[0613]化合物113可由化合物89制备。[0614]实施例109：(2r,3r,5s)-2-(2-氨基-7-丁基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物114[0615]化合物114可以通过化合物113与乙酸酐的o-乙酰化来制备。[0616]实施例110：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮，化合物115[0617]化合物115可由化合物51制备。[0618]实施例111：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物116[0619]化合物116可由化合物91制备。[0620]实施例112：(2r,3r,5s)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物117[0621]化合物117可以通过化合物116与乙酸酐的o-乙酰化来制备。[0622]实施例113：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物118[0623]化合物118可以使用实施例5和32中描述的程序用(22s)制备并且其中炔丙基溴被(46)代替。[0624]实施例114：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物119[0625]化合物119可由化合物118制备。[0626]实施例115：(2r,3r,5s)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙酰)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物120[0627]化合物120可以通过化合物119与乙酸酐的o-乙酰化来制备。[0628]实施例116：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物121[0629]化合物121可以使用实施例5中描述的程序用(14s)制备，其中溴丙基溴被(2-氯乙基)(甲基)硫烷取代。[0630]实施例117：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物122[0631]化合物122可以通过化合物121的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0632]实施例118：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物123[0633]化合物123可以通过用h2o2或间氯过苯甲酸氧化121来制备。[0634]实施例119：(1s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物124[0635]化合物124可以通过用h2o2或间氯过苯甲酸氧化122来制备。[0636]实施例120：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物125[0637]化合物125可以通过用h2o2或间氯过苯甲酸氧化121或123来制备。[0638]实施例121：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物126[0639]化合物126可以通过用h2o2或间氯过苯甲酸氧化122或124来制备。[0640]实施例122：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物127[0641]化合物127可以使用实施例5中描述的程序用(14s)制备，其中炔丙基溴用(r)-1-溴丙烷-2-基乙酸酯[99457-42-8]代替。[0642]实施例123：(r)-1-(9-((2r,3r,5s)-3-乙酰氧基-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2-基)-2-氨基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯，化合物128[0643]化合物128可以通过化合物127的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0644]实施例124：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物129[0645]化合物129可以使用实施例5中描述的程序用(14s)制备，其中炔丙基溴被(s)-1-溴丙烷-2-基乙酸酯[39968-99-5]代替。[0646]实施例125：(s)-1-(9-((2r,3r,5s)-3-乙酰氧基-5-((r)-1-乙酰氧基丙基)四氢呋喃-2-基)-2-氨基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯，化合物130[0647]化合物130可以通过化合物129的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0648]实施例126：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-1-羟基-2-(甲硫基)乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物131[0649]化合物131可以使用实施例5中描述的方案用(21)和(81s)制备。[0650]实施例127：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2-(甲硫基)乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物132[0651]化合物132可以通过化合物131的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0652]实施例128：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丁-3-炔-1-基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物133[0653]化合物133可以使用实施例5中描述的方案用(21)和(72s)制备。[0654]实施例129：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基乙酸酯，化合物134[0655]化合物134可以通过化合物133的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0656]实施例130：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物135[0657]化合物135可以通过化合物20的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0658]实施例131：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物136[0659]化合物136可以使用实施例4中描述的方案用(14)和(37s)制备。[0660]实施例132：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物137[0661]化合物137可以通过化合物136的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0662]实施例133：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物138[0663]化合物138可以使用实施例5中描述的程序用(37s)制备，其中炔丙基溴被1-碘丙烷取代。[0664]实施例134：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物139[0665]化合物139可以通过化合物138的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0666]实施例135：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物140[0667]化合物140可以使用实施例5中描述的程序用(37s)制备，其中炔丙基溴被1-溴丁烷取代。[0668]实施例136：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-丁基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物141[0669]化合物141可以通过化合物140的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0670]实施例137：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物142[0671]化合物142可以使用实施例5中描述的程序用(37s)制备，其中炔丙基溴被2-溴-1,1,1-三氟乙烷取代。[0672]实施例138：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物143[0673]化合物143可以通过化合物142的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0674]实施例139：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物144[0675]化合物144可以使用实施例5中描述的程序用(37s)制备并且其中炔丙基溴被(46)取代。[0676]实施例140：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物145[0677]化合物145可以通过化合物144的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0678]实施例141：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物146[0679]化合物146可以使用实施例5中描述的方案用(37s)制备，其中炔丙基溴被(2-氯乙基)(甲基)硫烷取代。[0680]实施例142：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物147[0681]化合物147可以通过化合物146的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0682]实施例143：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物148[0683]化合物148可以使用实施例5中描述的方案与(21)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0684]实施例144：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物149[0685]化合物149可以通过化合物148的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0686]实施例145：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物150[0687]化合物150可以使用实施例4中描述的方案与(14)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0688]实施例146：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物151[0689]化合物151可以通过化合物150的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0690]实施例147：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物152[0691]化合物152可以使用实施例5中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中炔丙基溴被1-碘丙烷取代。[0692]实施例148：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物153[0693]化合物153可以通过化合物152的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0694]实施例149：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物154[0695]化合物154可以使用实施例5中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中炔丙基溴被1-溴丁烷取代。[0696]实施例150：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-丁基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物155[0697]化合物155可以通过化合物154的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0698]实施例151：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物156[0699]化合物156可以使用实施例5中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中炔丙基溴被2-溴-1,1,1-三氟乙烷取代。[0700]实施例152：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物157[0701]化合物157可以通过化合物156的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0702]实施例153：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物158[0703]化合物158可以使用实施例5中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中炔丙基溴被(46)取代。[0704]实施例154：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物159[0705]化合物159可以通过化合物158的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0706]实施例155：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物160[0707]化合物160可以通过化合物47的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0708]实施例156：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物161[0709]化合物161可以通过化合物48的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0710]实施例157：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物162[0711]化合物162可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴代替。[0712]实施例158：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物163[0713]化合物163可以通过化合物162的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0714]实施例159：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物164[0715]化合物164可以使用实施例42中描述的方案用(9)和(37s)制备。[0716]实施例160：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物165[0717]化合物165可以通过化合物164的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0718]实施例161：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物166[0719]化合物166可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被2-溴-1,1,1-三氟乙烷代替。[0720]实施例162：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物167[0721]化合物167可以通过化合物166的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0722]实施例163：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物168[0723]化合物168可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)代替。[0724]实施例164：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物169[0725]化合物169可以通过化合物168的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0726]实施例165：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物170[0727]化合物170可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴代替。[0728]实施例166：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物171[0729]化合物171可以通过化合物170的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0730]实施例167：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物172[0731]化合物172可以使用实施例42中描述的方案用(9)和(14s)制备。[0732]实施例168：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物173[0733]化合物173可以通过化合物172的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0734]实施例169：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物174[0735]化合物174可以使用实施例42中描述的方案用(14s)和(80)制备。[0736]实施例170：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物175[0737]化合物175可以通过化合物174的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0738]实施例171：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物176[0739]化合物176可以使用实施例43中描述的方案用(14s)和(84)制备。[0740]实施例172：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物177[0741]化合物177可以通过化合物176的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0742]实施例173：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物178[0743]化合物178可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被2-溴-1,1,1-三氟乙烷代替。[0744]实施例174：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物179[0745]化合物179可以通过化合物178的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0746]实施例175：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物180[0747]化合物180可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)代替。[0748]实施例176：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物181[0749]化合物181可以通过化合物180的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0750]实施例177：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物182[0751]化合物182可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴代替。[0752]实施例178：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物183[0753]化合物183可以通过化合物182的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0754]实施例179：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物184[0755]化合物184可以使用实施例42中描述的方案用(9)和(22s)制备。[0756]实施例180：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物185[0757]化合物185可以通过化合物184的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0758]实施例181：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物186[0759]化合物186可以使用实施例42中描述的方案用(22s)和(80)制备。[0760]实施例182：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物187[0761]化合物187可以通过化合物186的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0762]实施例183：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物188[0763]化合物188可以使用实施例43中描述的方案用(22s)和(84)制备。[0764]实施例184：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物189[0765]化合物189可以通过化合物188的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0766]实施例185：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物190[0767]化合物190可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被2-溴-1,1,1-三氟乙烷代替。[0768]实施例186：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物191[0769]化合物191可以通过化合物190的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0770]实施例187：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物192[0771]化合物192可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)代替。[0772]实施例188：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物193[0773]化合物193可以通过化合物192的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0774]实施例189：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物194[0775]化合物194可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴取代。[0776]实施例190：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物195[0777]化合物195可以通过化合物194的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0778]实施例191：2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物196[0779]化合物196可以使用实施例42中描述的方案与(9)和(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备。[0780]实施例192：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-(环丙基甲基)-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物197[0781]化合物197可以通过化合物196的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0782]实施例193：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物198[0783]化合物198可以使用实施例42中描述的方案与(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(80)制备。[0784]实施例194：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物199[0785]化合物199可以通过化合物198的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0786]实施例195：2-氨基-7-丁基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物200[0787]化合物200可以使用实施例43中描述的方案与(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(84)制备。[0788]实施例196：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-丁基-6-甲氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物201[0789]化合物201可以通过化合物200的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0790]实施例197：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物202[0791]化合物202可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(2)制备，其中1-溴丁烷被2-溴-1,1,1-三氟乙烷取代。[0792]实施例198：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物203[0793]化合物203可以通过化合物202的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0794]实施例199：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物204[0795]化合物204可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)取代。[0796]实施例200：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-甲氧基-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物205[0797]化合物205可以通过化合物204的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0798]实施例201：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物206[0799]化合物206可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴代替，并且省略了使用甲醇钠的步骤3。[0800]实施例202：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物207[0801]化合物207可以通过化合物206的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0802]实施例203：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物208[0803]化合物208可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(9)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0804]实施例204：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物209[0805]化合物209可以通过化合物208的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0806]实施例205：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物210[0807]化合物210可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被1-碘丙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0808]实施例206：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物211[0809]化合物211可以通过化合物210的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0810]实施例207：2-氨基-7-丁基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物212[0811]化合物212可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(83)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0812]实施例208：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-丁基-6-氯-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物213[0813]化合物213可以通过化合物212的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0814]实施例209：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物214[0815]化合物214可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被2-溴-1,1,1-三氟乙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0816]实施例210：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物215[0817]化合物215可以通过化合物214的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0818]实施例211：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物216[0819]化合物216可以使用实施例43中描述的程序用(14s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0820]实施例212：(s)-1-((2s,4r,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物217[0821]化合物217可以通过化合物216的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0822]实施例213：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物218[0823]化合物218可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴代替，并且省略了使用甲醇钠的步骤3。[0824]实施例214：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物219[0825]化合物219可以通过化合物218的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0826]实施例215：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物220[0827]化合物220可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(9)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0828]实施例216：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物221[0829]化合物221可以通过化合物220的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0830]实施例217：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物222[0831]化合物222可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被1-碘丙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0832]实施例218：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物223[0833]化合物223可以通过化合物222的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0834]实施例219：2-氨基-7-丁基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物224[0835]化合物224可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(83)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0836]实施例220：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-7-丁基-6-氯-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物225[0837]化合物225可以通过化合物224的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0838]实施例221：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物226[0839]化合物226可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中2-溴-1,1,1-三氟乙烷被2-碘丙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0840]实施例222：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物227[0841]化合物227可以通过化合物226的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0842]实施例223：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物228[0843]化合物228可以使用实施例43中描述的程序用(37s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0844]实施例224：(s)-1-((2r,3s,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-3-氟四氢呋喃-2-基)乙酸丙酯，化合物229[0845]化合物229可以通过化合物228的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0846]实施例225：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物230[0847]化合物230可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴代替，并且省略了使用甲醇钠的步骤3。[0848]实施例226：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物231[0849]化合物231可以通过化合物230的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0850]实施例227：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物232[0851]化合物232可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(9)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0852]实施例228：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物233[0853]化合物233可以通过化合物232的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0854]实施例229：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物234[0855]化合物234可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被1-碘丙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0856]实施例230：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物235[0857]化合物235可以通过化合物234的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0858]实施例231：2-氨基-7-丁基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物236[0859]化合物236可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(83)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0860]实施例232：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-丁基-6-氯-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物237[0861]化合物237可以通过化合物236的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0862]实施例233：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物238[0863]化合物238可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被2-溴-1,1,1-三氟乙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0864]实施例234：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物239[0865]化合物239可以通过化合物238的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0866]实施例235：2-氨基-6-氯-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物240[0867]化合物240可以使用实施例43中描述的程序用(22s)和(2)制备，其中1-溴丁烷被(46)取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0868]实施例236：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物241[0869]化合物241可以通过化合物240的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0870]实施例237：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物242[0871]化合物242可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中1-溴丁烷被炔丙基溴取代，省略使用甲醇钠的步骤3。[0872]实施例238：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物243[0873]化合物243可以通过化合物242的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0874]实施例239：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物244[0875]化合物244可以使用实施例43中所述的程序用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(9)制备，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0876]实施例240：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物245[0877]化合物245可以通过化合物244的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0878]实施例241：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物246[0879]化合物246可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(2)制备，其中1-溴丁烷被1-碘丙烷取代，使用甲醇钠的步骤3被省略。[0880]实施例242：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物247[0881]化合物247可以通过化合物246的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0882]实施例243：2-氨基-7-丁基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物248[0883]化合物248可以使用实施例43中所述的程序与(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(83)，其中省略了使用甲醇钠的步骤3。[0884]实施例244：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-7-丁基-6-氯-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物249[0885]化合物249可以通过化合物248的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0886]实施例245：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物250[0887]化合物250可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(2)制备，其中1-溴丁烷用2-溴-1,1,1-三氟乙烷代替，省略了使用甲醇钠的步骤3。[0888]实施例246：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物251[0889]化合物251可以通过化合物250的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0890]实施例247：2-氨基-6-氯-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物252[0891]化合物252可以使用实施例43中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯和(2)制备，其中1-溴丁烷用(46)代替，省略了使用甲醇钠的步骤3。。[0892]实施例248：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-氨基-6-氯-8-氧代-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物253[0893]化合物253可以通过化合物252的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0894]实施例249：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物254[0895]化合物254可以使用实施例5中描述的程序用(37s)制备，其中炔丙基溴用(r)-1-溴丙烷-2-乙酸酯[99457-42-8]代替。[0896]实施例250：(r)-1-(9-((2r,3s,4s,5r)-3-乙酰氧基-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2-基)-2-氨基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯，化合物255[0897]化合物255可以通过化合物254的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0898]实施例251：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物256[0899]化合物256可以使用实施例5中描述的程序用(37s)制备，其中炔丙基溴被(s)-1-溴丙烷-2-乙酸酯[39968-99-5]代替。[0900]实施例252：(s)-1-(9-((2r,3s,4s,5r)-3-乙酰氧基-5-((s)-1-乙酰氧基丙基)-4-氟四氢呋喃-2-基)-2-氨基-8-氧代-8，9-二氢-7h-嘌呤-7-基)丙-2-基乙酸酯，化合物257[0901]化合物257可以通过化合物256的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0902]实施例253：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物258[0903]化合物258可以使用实施例5中描述的程序用(22s)制备，其中炔丙基溴用(r)-1-溴丙烷-2-乙酸酯[99457-42-8]代替。[0904]实施例254：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((r)-2-乙酰氧基丙基)-2-氨基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物259[0905]化合物259可以通过化合物258的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0906]实施例255：2-氨基-9-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物260[0907]化合物260可以使用实施例5中描述的程序用(22s)制备，其中炔丙基溴被(s)-1-溴丙烷-2-乙酸酯[39968-99-5]代替。[0908]实施例256：(2r,3r,5s)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((s)-2-乙酰氧基丙基)-2-氨基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物261[0909]化合物261可以通过化合物260的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0910]实施例257：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-((r)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物262[0911]化合物262可以使用实施例5中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中炔丙基溴被(r)-1-溴丙烷-2-乙酸酯[99457-42-8]取代。[0912]实施例258：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((r)-2-乙酰氧基丙基)-2-氨基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物263[0913]化合物263可以通过化合物262的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。[0914]实施例259：2-氨基-9-((2r,3s,4r,5r)-4-氟-3-羟基-5-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)-7-((s)-2-羟基丙基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮，化合物264[0915]化合物264可以使用实施例5中描述的方案用(3s,4s,5r)-5-(1-(苯甲酰氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯制备，其中炔丙基溴被(s)-1-溴丙烷-2-乙酸酯[39968-99-5]取代。[0916]实施例260：(2r,3s,4s,5r)-5-((r)-1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((s)-2-乙酰氧基丙基)-2-氨基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-3-基乙酸酯，化合物265[0917]化合物265可以通过化合物264的仲羟基与乙酸酐的选择性温和o-乙酰化来制备。实施例1.在报告细胞测定中测量的作为tlr7和tlr8激动剂的化合物的活性[0918]同源配体与tlr的结合触发下游信号级联反应，导致nf-κb和其他转录因子的激活，从而引发各种免疫调节作用。人胚肾细胞系hek293基本上对tlr激动剂无反应，但这些细胞中tlr的异位表达允许同源激动剂激活内源性nf-κb。因此，hek293-tlr-nf-κb诱导型报告系统用于检测tlr激动剂。[0919]在invivogen(美国加利福尼亚州圣地亚哥)发明了稳定表达人tlr7或tlr8以及nf-κb驱动的分泌碱性磷酸酶(seap)报告基因的hek293细胞系，并用于评估本发明化合物的tlr7和tlr8激动剂活性。将细胞以2-5×104个细胞/孔接种在96孔板(200μl/孔)中，并用各种浓度的化合物(10μl)处理15-24小时。seap活性通过在650nm处测量od来确定；用于培养细胞系的培养基包含seap检测所需的试剂。表1中的ec50值是通过将每种化合物测量的seap活性的剂量响应拟合到以下等式计算得出的：y＝ymax*cnh/(ec50nh+cnh)+空白；其中y是在测试物品的浓度c下实验测量的od650，空白是在没有tlr7激动剂的情况下观察到的od650，ymax是在28.5μm瑞喹莫德存在下测得的od650与空白之间的差异，ec50和nh的值由非线性最小二乘分析确定。瑞喹莫德是一种已知的tlr7和tlr8激动剂。[0920]在tlr7报告细胞中测试的选定化合物的结果显示在表1中。化合物a是5-氨基-3-((2r,3r,5s)-3-羟基-5-((s)-1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7(3h,6h)-二酮)一种已知的tlr7/tlr8激动剂(国际公布号wo2016/146598a1)。表1.tlr7报告子检测[0921]除化合物a外，表1中列出的化合物均未在浓度高达500μm的类似tlr8报告细胞测定中显示出显著(》在28.5μm瑞喹莫德下测量的tlr8的ymax的5％)活性。实施例2.hpbmcs中干扰素-α和il6的诱导(人外周血单核细胞)[0922]用tlr7激动剂治疗hpbmc通常会诱导一些干扰素-α的产生以及较少量的多种其他细胞因子和趋化因子。一个典型的实验使用从健康供体中分离出来的hpbmc，并放置在复制细胞培养孔中；通常在每个孔中放置1.0–7.5×106个细胞。加入试验化合物，在加入后在含5％co2的湿润气氛中37℃培养细胞24小时；包括未经处理的对照。使用多亚型干扰素-αelisa试剂盒(如来自pblassaysciences的试剂盒或特别是作为细胞因子和趋化因子组的一部分的ifnα2a使用luminex方法)测量分泌的干扰素-α生产。[0923]最小有效浓度(mec)是剂量反应曲线中观察到干扰素-α产生显著增加(通常至少80pg/ml)高于基线的最小浓度。每种化合物的mec值是针对至少三个供体确定的。每个化合物的加权mec是所有供体中所有单个mec的几何平均值。测试的浓度通常包括从100μm开始的两倍稀释系列。在加权mec的计算中，任何大于测试的最高浓度的单个mec值被任意设置为测试的最高浓度的两倍，除非化合物的所有mec都超过此值。每个供体的ifnα2a最大量取决于每种化合物的剂量依赖性。[0924]为了标准化每个hpbmc制剂中的变化，这些值首先通过表示为用标准(2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-b-d-呋喃木糖-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮)测量的峰值响应的百分比进行转换，然后对所有供体的结果进行平均，该平均值称为ifnrmax。在极少数情况下，来自供体的pbmc在与50或100μm标准化合物孵育时不会产生显著的ifnα2a(定义为》80pg/ml)，而在对测试物品的反应中表现出大量产生，并且在表2中的ifnrmax计算中被省略，而不会对其中的发现产生实质性影响。[0925]当用选自表1的化合物(包括化合物a)处理hpbmc时，几种诱导干扰素-α产生，如表2所示。化合物b是如下所示的2-氨基-9-((2r,3s,4s,5r)-4-氟-3-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氢-1h-嘌呤-6,8-二酮(美国专利申请号16/422,050)[0926]表2.与tlr7激动剂孵育后，来自体外hpbmc的干扰素-α生产的加权mec值和缩放的峰值ifnα2a。[0927]如果一种化合物具有高效能和高ifnα2a产量，那么它就特别令人感兴趣。这种特征组合不是已知tlr7激动剂的典型特征。实施例3.来自三个供体中hpbmc产生的干扰素-α的mec和ifnmax[0928]如表3所示，通过检查三个个体供体的反应可以获得进一步的见解。ifnmax是在评估浓度范围内的任何浓度下观察到的最大ifn量。三个选择化合物的mec和ifnmax值显示为三个供体(表3)。测试浓度范围为：咪喹莫特为0.625–5μm，化合物a和化合物1为3.125–100μm，化合物2为12.5–100μm。[0929]表3.在三个个体供体中与选定的tlr7激动剂孵育后，体外hpbmc产生的干扰素-α的mec和ifnmax值*。*对于所有三个供体，在不存在tlr7激动剂的情况下观察到的ifnα2a产物量均《10pg/ml。[0930]化合物1具有效力(低mec值)和干扰素产生(高ifnmax值)的组合。值得注意的是，化合物1的ifnmax显著大于两种已知的tlr7激动剂咪喹莫特和化合物a(供体1、2和3分别为咪喹莫特的4.8倍、11.0倍和4.2倍；化合物a的供体1、2和3分别为3.6倍、4.4倍和2.5倍)。对于供体1，化合物1与2的比较mec为≤3.125与50，对于供体2，为6.25与》100，对于供体3，为≤3.125与100；在任何情况下，化合物1的效力都比化合物2强16倍以上。[0931]本文引用的所有参考文献均以引用的方式并入，就好像每个单独的出版物、数据库条目(例如genbank序列或geneid条目)、专利申请或专利被具体地和单独地指示以引用的方式并入一样。申请人根据37c.f.r§1.57(b)(1)的规定，通过引用的方式并入本声明旨在与每个单独的出版物、数据库条目(例如genbank序列或geneid条目)、专利申请或专利相关，每一项都按照37c.f.r§1.57(b)(2)明确标识，即使此类引用与通过引用的专用合并声明不直接相邻。如果有的话，在说明书中包含专门的引用并入声明不会以任何方式削弱这个引用引用并入的一般声明。本文引用参考文献并不意味着承认该参考文献是相关的现有技术，也不构成对这些出版物或文件的内容或日期的任何承认。[0932]本发明的范围不受本文所述具体实施方式的限制。事实上，由上述内容，除了本文所述内容之外的本发明的各种改进形式也是本领域技术人员所理解的。这些修改在所附权利要求书的范围内。[0933]前述书面说明被认为足以使本领域技术人员能够实践本发明。除了这里所示和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前面的描述变得显而易见并且落入所附权利要求的范围内。当前第1页12当前第1页12









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