一种无定型头孢妥仑匹酯的制备方法与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及一种无定型头孢妥仑匹酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。背景技术：2.头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxi l)的化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6r,7r)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构式如下所示：[0003][0004]头孢妥仑匹酯以两种晶型存在：有晶型与无定型。其中有晶型头孢妥仑匹酯具有一定的优势，即在高湿热条件下具有高稳定性，方便储存与运输，因此，市场在售的均为有晶型头孢妥仑匹酯原料药。但无定型头孢妥仑匹酯相对于有晶型的头孢妥仑匹酯也具有一定的优点：无定型具有良好的水溶性，其溶解速度、溶解度均较好，从而对其体内溶出良好，满足制剂需求，且目前原研制剂‑‑‑日本明治制果株式会社生产的头孢妥仑匹酯片剂或颗粒剂均采用无定型头孢妥仑匹酯组合物。因此，在制备相应制剂之前，需要将有晶型头的孢妥仑匹酯转化为无定型头孢妥仑匹酯。[0005]而为了得到无定型头孢妥仑匹酯，现有的的也有较多的报道，如现有专利文献(公开号：cn109053768a)公开的一种无定型头孢妥仑匹酯的制备方法，通过选用有晶型的头孢妥仑匹酯溶解于一类有机溶剂中，浓缩得到无定型头孢妥仑匹酯，或者滴加入另一类有机溶剂中，析出沉淀得到无定型头孢妥仑匹酯。上述一类溶剂采用丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷等，另一类有机溶剂采用正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醇或乙醚等，按照该文献制备得到的无定型头孢妥仑匹酯，主要是最后干燥过程中，一方面为了残留溶剂能够合格，操作时需要干燥温度较高及干燥时间较长，易导致产物中头孢妥仑匹酯的异构体与聚合物等杂质变化明显，导致纯度较低。另一方面，降低干燥温度以及缩短干燥时间，其残留溶剂难以烘至ich溶剂残留标准，限制用于制剂制备。因此，开发一种易于分离得到纯无定型头孢妥仑匹酯，以及易干燥得到高纯度、溶剂残留符合ich标准的，符合市场需求。技术实现要素：[0006]本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种无定型头孢妥仑匹酯的制备方法，解决的问题是如何有效实现转晶，且溶剂残留符合ich要求。[0007]本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种无定型头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：[0008]a、在二氯甲烷和醇溶剂的混合溶剂中加入有晶型的头孢妥仑匹酯溶清，再加入水进行搅拌洗涤，静置分层收集二氯甲烷有机相；[0009]b、向二氯甲烷有机相中加入乙酸乙酯进行混合；再加入环己环和异丙醚混合溶剂进行搅拌转晶处理使析出固体产物，将得到的固体产物进行烘干，得到无定型头孢妥仑匹酯。[0010]本发明通过先采用二氯甲烷和醇溶剂将有晶型的头孢妥仑匹酯溶清，通过醇溶剂的加入能够有效的将有晶型的头孢妥仑匹酯溶解充分，而后再通过加入水进行洗涤后使添加的醇溶剂溶在水相中并通过分液分离除去水和醇溶剂，避免醇溶剂留在转晶体系中，有利于后续的转晶和析晶，还能够避免因大量的醇溶剂存在而使后续出现油状物，提高转晶后的产物质量。[0011]同时，更重要的是，通过在二氯甲烷有机相中加入乙酸乙酯后，再加入环己环和异丙醚混合溶剂的溶剂体系下进行转晶，能够有效的实现转晶使形成无定型头孢妥仑匹酯，且通过使转晶体系的溶剂中加入乙酸乙酯溶剂，能够使后续干燥过程中较容易地将溶剂去除，避免因溶剂残留不符合ich标准，通过乙酸乙酯的加入能够使得到的湿品产物在后续干燥的过程中，在烘出乙酸乙酯的同时，能够夹带去除其他溶剂的效果较好，从而使最终产物中的溶剂残留能够符合ich的标准，也能使烘干后产物中的溶剂残留符合ich的标准。[0012]在上述无定型头孢妥仑匹酯的制备方法中，作为优选，步骤b中所述异丙醚与环己烷的质量比为1.0：1.0～5.0。能够更好的使有晶型转化为无定型的结构，使具有更好的转晶效果。[0013]在上述无定型头孢妥仑匹酯的制备方法中，作为优选，所述有晶型的头孢妥仑匹酯：二氯甲烷：醇溶剂：乙酸乙酯：环己环和异丙醚混合溶剂的质量比为1：5.0～10.0：1.0～5.0：1.0～5.0：10.0～30.0。通过使各溶剂的用量更好的进行控制，提高原料的利用率，且还能够更好的使有晶型的构型转化为无定型的转晶效果。更进一步的优选，最好使上述有晶型的头孢妥仑匹酯与水的质量比为1：5.0～15。能够使在洗涤的过程中更有效的使体系中加入的醇溶剂溶解在水相中而除去，使醇溶剂更充分的在洗涤过程中溶在水相中而除去，更有利于保证产品的高收率及转晶效果。[0014]在上述无定型头孢妥仑匹酯的制备方法中，作为优选，步骤b中所述搅拌转晶处理的温度控制在0～20℃。通过采用上述的转晶操作，使在溶剂体系中加入乙酸乙酯，能够使转晶过程中在较低的温度条件下进行，且在混合溶剂加入后能够有效的进行转晶并析出无定型的产物，能够有效的实现转晶，有利于更好的减少因温度过高产物杂质的影响，更有利于提高产品的纯度和收率质量。作为更进一步的优选，所述搅拌转晶处理的温度控制在5℃～10℃。[0015]在上述无定型头孢妥仑匹酯的制备方法中，步骤b中所述烘干的温度最好控制在50℃以下进行，且在真空条件下进行。作为优选，步骤b中所述烘干采用梯度升温进行处理，所述梯度升温具体为：[0016]在真空条件下，先控制温度在20℃～30℃的条件下进行第一阶段烘干处理，再升温到40℃～50℃进行第二阶段烘干处理。由于在烘干过程中，前期的无定型头孢妥仑匹酯湿品中含有较大量的溶剂，通过梯度烘干，先在低温下处理，在烘干过程中能够更好的利用乙酸乙酯挥发的过程中更有效的带出其它残留的溶剂，从而使更好的除去残留的溶剂，也能够更有效的保证产品的质量，再使后续在40℃～50℃的温度下将残余的小部分溶剂再烘干除去，能够更有效的使产物中的溶剂残留合格，符合ich的标准要求。作为进一步优选，所述第一阶段烘干处理的时间为1～10小时,优选的时间为3～6小时；所述第二阶段烘干处理的时间为1～10小时，优选的时间为3～6小时。能够更好的保证产物的高纯度和溶剂残留符合ich标准，又能更好的保证产物的纯度质量。[0017]在上述无定型头孢妥仑匹酯的制备方法中，作为优选，步骤a中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。通过采用醇溶剂进行混合，能够更好的起到促进有晶型的头孢妥仑匹酯的溶解充分，利于后续的转晶效果，使更有效的转化为无定型，且能更好的提高原料的利用率。[0018]在上述无定型头孢妥仑匹酯的制备方法中，作为优选，步骤a中所述溶清的温度控制在0～20℃。由于通过使体系中先加入醇溶剂能够更好的溶清，使无需在高温条件下进行，使在较低的温度下进行即可溶清，有利于更好的保证产品的质量，避免因高温产生杂质等影响，有利于保证转晶后的产物纯度质量，相当于是在转晶的全过程中控制温度在0～20℃的条件下进行。最好使步骤a中所述溶清的温度控制在5℃～10℃。[0019]综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：[0020]1.通过在二氯甲烷有机相中加入乙酸乙酯后，再加入环己环和异丙醚混合溶剂的转晶溶剂体系下，能够有效的实现转晶使形成无定型头孢妥仑匹酯，且通过使转晶体系的溶剂中加入乙酸乙酯溶剂，能够使后续烘干过程中较容易地将溶剂去除，从而使最终产物中的溶剂残留符合ich的标准。[0021]2.通过采用梯度升温的烘干方式对产物进行烘干，能够使更好的除去残留的溶剂，也能够更有效的保证产品的质量，从而更有效的使产物中的溶剂残留合格，达到ich的标准要求，又能保证产物的纯度质量。附图说明[0022]图1是本发明实施例1得到的无定型头孢妥仑匹酯的hplc分析谱图。[0023]图2是无定型头孢妥仑匹酯标准品的hplc分析谱图。[0024]图3是本发明实施例1得到的无定型头孢妥仑匹酯的xrd谱图。[0025]图4是无定型头孢妥仑匹酯标准品的xrd谱图。具体实施方式[0026]下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。[0027]实施例1[0028]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷80g，再加入有晶型的头孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入乙醇40g，控制温度在8℃左右，搅拌溶清，然后继续再加入水100g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯45g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷150g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在8℃左右进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0029]将无定型头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度23℃，干燥3小时；再进入第二阶段，控制温度在45℃，干燥4小时，烘干后，最终得到无定型头孢妥仑匹酯干品9.5g，收率为95％，hplc检测纯度约99.20％(e型异构体约0.13％，δ3异构体约0.20％)，hplc检测图谱见附图1，与图2中的无定型头孢妥仑匹酯标准品的谱图出峰相一致，说明本方法得到的无定型头孢妥仑匹酯，且具有纯度质量高的优点。[0030]并对得到的无定型的头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，乙醇：未检出，异丙醚：0.04％，环己烷0.03％，乙酸乙酯：0.07％)。[0031]对所得固体无定型的头孢妥仑匹酯干品进行xrd检测，结果如附图3所示，确定为无定型头孢妥仑匹酯，与图4中的无定型头孢妥仑匹酯标准品的谱图相一致。[0032]实施例2[0033]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷100g，再加入有晶型头的孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入乙醇50g，控制温度在10℃左右，搅拌溶清，然后继续再加入水150g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯50g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷150g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在10℃左右进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0034]将无定型头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度25℃，干燥3.0小时；再进入第二阶段，控制温度在40℃，干燥5小时，烘干后，最终得到无定型的头孢妥仑匹酯干品9.6g，收率为96％，hplc检测纯度约99.40％(e型异构体约0.12％，δ3异构体约0.18％)，并对得到的无定型头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，乙醇：未检出，异丙醚：0.03％，环己烷0.03％，乙酸乙酯：0.06％)。并对所得固体无定型头孢妥仑匹酯干品进行了xrd检测，结果表明与实施例1得到的产物的xrd谱图基本一致，表明得到的是无定型头孢妥仑匹酯。[0035]实施例3[0036]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷70g，再加入有晶型头的孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入乙醇40g，控制温度在15℃左右，搅拌溶清，然后继续再加入水100g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯40g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷200g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在15℃左右进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0037]将无定型头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度20℃，干燥4.0小时；再进入第二阶段，控制温度在45℃，干燥4.0小时，烘干后，最终得到无定型的头孢妥仑匹酯干品9.6g，收率为96％，hplc检测纯度约99.32％(e型异构体约0.13％，δ3异构体约0.17％)，并对得到的无定型的头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，乙醇：未检出，异丙醚：0.03％，环己烷0.02％，乙酸乙酯：0.05％)。并对所得固体无定型头孢妥仑匹酯干品进行了xrd检测，结果与实施例1得到的产物的xrd谱图基本一致，表明得到的是无定型头孢妥仑匹酯。[0038]实施例4[0039]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷50g，再加入有晶型头的孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入乙醇10g，控制温度在15℃～20℃，搅拌溶清，然后继续再加入水100g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯20g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷150g与异丙醚50g的混合溶剂中，控制温度在15℃～20℃进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0040]将无定型的头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度25℃，干燥3.0小时；再进入第二阶段，控制温度在40℃，干燥3.0小时，烘干后，最终得到无定型的头孢妥仑匹酯干品9.5g，收率为95％，hplc检测纯度约99.3％(e型异构体约0.14％，δ3异构体约0.16％)，并对得到的无定型的头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，乙醇：未检出，异丙醚：0.04％，环己烷0.03％，乙酸乙酯：0.06％)。并对所得固体无定型头孢妥仑匹酯干品进行xrd分析，结果与实施例1得到的产物的xrd谱图基本一致，表明得到的是无定型头孢妥仑匹酯。[0041]实施例5[0042]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷100g，再加入有晶型的头孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入甲醇50g，控制温度在13℃～15℃，搅拌溶清，然后继续再加入水120g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯50g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷100g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在13℃～15℃进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0043]将无定型的头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度20℃，干燥4.0小时；再进入第二阶段，控制温度在40℃，干燥4.0小时，烘干后，最终得到无定型的头孢妥仑匹酯干品9.6g，收率为96％，hplc检测纯度约99.4％(e型异构体约0.12％，δ3异构体约0.12％)，并对得到的无定型的头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，甲醇：未检出，异丙醚：0.03％，环己烷0.03％，乙酸乙酯：0.05％)。并对所得固体无定型的头孢妥仑匹酯干品进行了xrd检测，结果与实施例1得到的产物的xrd谱图基本一致，表明得到的是无定型头孢妥仑匹酯。[0044]实施例6[0045]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷80g，再加入有晶型头的孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入丙醇40g，控制温度在5℃～10℃，搅拌溶清，然后继续再加入水130g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯40g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷100g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在5℃～10℃进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0046]将无定型头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度20℃，干燥6.0小时；再进入第二阶段，控制温度在50℃，干燥3.0小时，烘干后，最终得到无定型头孢妥仑匹酯干品9.3g，收率为93％，hplc检测纯度约99.28％(e型异构体约0.14％，δ3异构体约0.16％)，并对得到的无定型头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，丙醇：未检出，异丙醚：0.03％，环己烷0.04％，乙酸乙酯：0.05％)。并对所得固体无定型头孢妥仑匹酯干品进行了xrd检测，结果与实施例1得到的产物的xrd谱图基本一致，表明得到的是无定型头孢妥仑匹酯。[0047]实施例7[0048]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷100g，再加入有晶型头的孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入乙醇50g，控制温度在0℃～5℃，搅拌溶清，然后继续再加入水120g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相转至另一加有乙酸乙酯50g的三口瓶中，混合均匀后得到相应的有机相料液，将混合均匀后的有机相料液加至环己烷100g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在0℃～5℃进行搅拌转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢妥仑匹酯湿品。[0049]将无定型头孢妥仑匹酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，控制干燥操作：第一阶段，控制温度30℃，干燥5.0小时；再进入第二阶段，控制温度在40℃，干燥5.0小时，烘干后，最终得到无定型头孢妥仑匹酯干品9.4g，收率为94％，hplc检测纯度约99.31％(e型异构体约0.15％，δ3异构体约0.15％)，并对得到的无定型头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测结果表明符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，乙醇：未检出，异丙醚：0.02％，环己烷0.03％，乙酸乙酯：0.04％)。并对所得固体无定型头孢妥仑匹酯干品进行了xrd检测，结果与实施例1得到的产物的xrd谱图基本一致，表明得到的是无定型头孢妥仑匹酯。[0050]比较例1[0051]为了更好的说明本发明加入乙酸乙酯对产物的溶剂残留的影响本比较例通过不加入乙酸乙酯进行对照说明。[0052]往洁净的三口瓶中加入二氯甲烷80g，再加入有晶型的头孢妥仑匹酯10g，搅拌均匀后，再加入乙醇40g，控制温度8℃左右，搅拌溶清，然后继续再加入水100g，搅拌充分洗涤，静置、分液，分层后，收集二氯甲烷有机相，并将收集的二氯甲烷有机相加至另一三口瓶中的环己烷150g与异丙醚100g的混合溶剂中，控制温度在8℃左右进行转晶使充分析晶，过滤分离，得到无定型头孢仑酯湿品。[0053]将无定型头孢仑酯湿品置于真空干燥箱，在真空条件下，干燥操作：第一阶段，控制温度23℃，干燥3小时；再进入第二阶段，控制温度45℃，干燥4小时，烘干后，最终得到无定型头孢妥仑匹酯9.4g，收率为94％，hplc检测纯度约99.15％(e型异构体约0.15％，δ3异构体约0.23％)，并对得到的无定型头孢妥仑匹酯干品的溶剂残留进行检测，结果表明溶剂残留不符合ich标准(其中二氯甲烷未检出，乙醇：未检出，异丙醚：0.6225％，环己烷2.5609％)。这里对于溶剂的残留，即使在原有的45℃条件下延长干燥时间1～2小时甚至以上时间，这里的溶剂残留也基本变化很少，也表明这里的溶剂残留很难除去。[0054]从上述比较例1和实施例1的产品溶剂残留数据分析可知中，在相同的烘干条件下，在转晶过程中未添加乙酸乙酯的条件下，最终的产物中溶剂残留达不到ich标准的要求。[0055]本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。[0056]尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。









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