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源自中药材菟丝子的药物组合物及其应用 专利技术说明

作者:admin      2023-06-29 10:08:31     303



医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明属于医药领域,具体而言,本发明涉及一种源自中药材菟丝子的药物组合物及其应用。背景技术:2.菟丝子为旋花科植物南方菟丝子cuscutaaustralisr.br.或菟丝子cuscutachinensislam.的干燥成熟种子。中药菟丝子是临床上常用的补阳药,始载于《神农本草经》,并被列为上品,具有补肝肾、益精明目、安胎等功效,是中医补肾壮阳的要药。现代药理研究表明黄酮类成分具有增强生殖系统作用,提高心血管系统功能,提高免疫力、抗氧化、抗衰老、抗癌、保肝明目等作用,黄酮类成分是菟丝子的主要有效成分。目前文献报道菟丝子的黄酮类成分主要有金丝桃苷、紫云英苷、山柰酚、槲皮素、异鼠李素、槲皮素-3-o-β-d-半乳糖(2-1)β-d-芹糖苷等。3.卵巢过度刺激综合征(ohss)是辅助生殖技术中应用诱发排卵或超排卵药物后引起的一种严重医源性并发症,主要见于多囊卵巢综合征(pcos)、甲状腺功能低下和多胎妊娠患者,偶见于自发排卵周期。临床表现为体重、腹围迅速增加,恶心、呕吐、腹泻,血液浓缩,白细胞增加,血氧不足,少尿或无尿,电解质紊乱,腹水、胸水,心包积液,消化道出血,血栓形成,呼吸窘迫综合征,多器官损害和功能衰竭,甚至引起死亡。随着辅助生殖技术的日益成熟,体外受精一胚胎移植(invitrofertilizationembryotransfer,ivf—et)成为越来越多不孕患者的有效选择,从而导致ohss的发病率逐年上升。据报道,在促排卵治疗和ivf—et过程中,ohss的发生率为23.3%,其中重度ohss的发生率为0.008%-10%。4.现有技术报道了菟丝子水提取物治疗卵巢过度刺激综合征([1]谢广姝.菟丝子水提取物治疗卵巢过度刺激综合征实验研究[j].兰州大学学报:医学版,2009,35(3):4.),然而,采用菟丝子水提取物治疗卵巢过度刺激综合征,存在品质难以控制,给药剂量大等缺陷。因此,本发明的发明人尝试从菟丝子中获取活性成分,将其制备成药物组合物,以提高治疗卵巢过度刺激综合征的效果。技术实现要素:[0005]本发明的主要目的是提供一种能够治疗卵巢过度刺激综合征的源自中药材菟丝子的药物组合物及其应用。为了实现本发明的目的,拟采用如下技术方案:[0006]本发明一方面涉及一种源自中药材菟丝子的药物组合物,所述药物组合物中含有活性成分紫云英苷和异鼠李素。本发明发现紫云英苷和异鼠李素的组合有助于提高治疗卵巢过度刺激综合征的效果。[0007]在本发明的一个优选实施方式中,所述药物组合物中紫云英苷和异鼠李素的重量比为2-4:1-2;优选地,所述重量比为2:0.8-1.2;特别优选地,所述重量比为2:1。通过采用本发明优选的重量比,可以进一步提高治疗卵巢过度刺激综合征的效果。[0008]在本发明的一个优选实施方式中,所述药物组合物不含有其它活性成分。[0009]在本发明的另一个优选实施方式中,所述药物组合物还含有药学上可接受的辅料。[0010]在本发明的一个优选实施方式中,所述药物组合物为注射制剂。[0011]本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备治疗卵巢过度刺激综合征的药物中的应用。[0012]本发明的有益效果[0013]本发明发现紫云英苷和异鼠李素以特定的比例范围进行组合有助于提高治疗卵巢过度刺激综合征的效果。本发明的药物组合物活性成分明确,治疗效果好,有望作为治疗疗卵巢过度刺激综合征的临床药物使用。具体实施方式[0014]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。[0015]实施例1:[0016]1.1实验动物[0017]80只雌性清洁级幼年wistar大鼠,28~32d龄,体重(59~5)g,购于黑龙江中医药大学实验动物中心,饲养于标准实验环境中,饮水及食物自由摄取。[0018]1.2实验用药物组合物[0019]实验药物1:2g紫云英苷+1g异鼠李素,分散于100ml注射用水中。[0020]实验药物2:2g紫云英苷+2g异鼠李素,分散于100ml注射用水中。[0021]实验药物3:3g紫云英苷+1g异鼠李素,分散于100ml注射用水中。[0022]实验药物4:4g紫云英苷,分散于100ml注射用水中。[0023]实验药物5:3g异鼠李素,分散于100ml注射用水中。[0024]1.3大鼠ohss模型的建立[0025]大鼠随机分为正常对照组、ohss模型组、实验组1-5(分别给予实验药物1-5,给药剂量为每天2mg活性成分/kg,皮下注射)、吲哚美辛组(每天1mg/kg,皮下注射),每组10只。按ujioka法(ujiokat,matsuurak,kawannot,eta1.role of progesterone in capillary permeability in hyperostimulated rats[j].humreprod,1997,l2(8):1629-1634.)建立幼年大鼠ohss模型。ohss模型组大鼠皮下注射含10upmsg的生理盐水0.2ml,连续5d,最后1次注射pmsg后24h皮下注射含100u hcg的生理盐水0.2ml,建立模型成功后连续7d给予生理盐水作为模型对照组。吲哚美辛组按ohss模型组方法建立模型的同时,于注射hcg前1h及注射后1h皮下注射吲哚美辛,连续7d。实验组1-5按ohss模型组方法建立模型的同时,于注射hcg前1h及注射后1h皮下注射实验药物1-5,连续7d。正常对照组给予生理盐水,连续7d。[0026]1.4样本采集[0027]注射hcg后48h,乙醚麻醉动物,称重,尾静脉注入1%伊文思蓝溶液0.05ml/10g,30min后眼眶后静脉丛采血1ml,肝素抗凝,3000r/min离心10min,吸取血浆,-20℃保存备用。取血后脱颈椎处死大鼠,用5ml生理盐水灌洗腹腔,收集灌洗液。取灌洗液3ml稀释至10ml,加人0.1mol/lnaoh 50μl去除蛋白质。腹腔灌洗后立即取出卵巢称重,计算两侧卵巢总重量。卵巢组织在65℃下,4ml二甲基甲酰胺温浴24h,收集卵巢萃取液。[0028]1.5指标测定[0029]腹腔灌洗液及卵巢萃取液分别于3000r/min离心10min,收集上清液,分光光度计660nm处测定光密度,根据标准曲线计算伊文思蓝含量。腹腔灌洗液伊文思蓝含量与大鼠体重之比为标准化腹水伊文思蓝含量。血浆e2及vegf测定采用酶联免疫法,检测方法按照说明书进行。每个样品均设2个复孔。tecan酶标仪测定450nm处光密度依据标准曲线计算血浆e2及vegf含量。[0030]1.6统计学分析[0031]采用spss22.0统计学软件,数据以平均数±标准差(x±s)表示,t检验比较组间差异,p《0.05为差异有统计学意义。[0032]2实验结果[0033]2.1对大鼠卵巢重量及血管通透性的影响[0034]大鼠卵巢重量、腹水及卵巢伊文思蓝含量见表1。[0035]表1各组卵巢重量、腹水及卵巢伊文思蓝含量[0036][0037]ohss导致大鼠卵巢重量增加、腹水及卵巢伊文思蓝含量的上升,表明被过度刺激的卵巢增大且血管通透性增加。实验药物1-5均能抑制卵巢增重,降低腹水及卵巢伊文思蓝含量(与模型组比较,p<0.05),表明本发明的药物能保护受过度刺激的卵巢,改善血管功能,降低血管通透性。特别是本发明的实验药物1,其保护效果明显优于其它实验药物2-5。[0038]2.2实验药物对大鼠血浆e2及血浆vegf水平的影响[0039]实验药物对大鼠血浆e2及血浆vegf水平的影响见表2。[0040]表2各组血浆e2和vegf水平[0041]组别e2(pg/ml)vegf(pg/ml)正常对照组11.24±2.5426.89±5.38模型组58.96±9.3459.16±6.94实验药物124.32±5.1436.44±4.21实验药物226.88±3.8937.28±3.98实验药物325.49±4.8736.41±4.27实验药物448.67±6.4945.34±6.47实验药物544.38±7.2346.78±5.69吲哚美辛组24.87±4.1437.89±4.68[0042]上述实验结果表明,实验药物1-3能显著降低ohss大鼠血浆e2和vegf水平(与模型组比较,p<0.05),表明其可以减轻卵巢受刺激的程度。[0043]以上所述的具体实施例,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施例而已,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。









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