一种杂环化合物及其制备方法和应用与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及有机合成技术领域，具体地，涉及一种杂环化合物及其制备方法和应用。背景技术：2.吲哚菁绿(indocyanine green，icg)是一种荧光三碳菁染料，于1955年由柯达实验室研制开发。由于其具有良好的荧光性质，穿透力强、与血浆蛋白结合率高，可以清晰显示脉络膜图像，从1956年开始用于人类疾病的诊断。3.吲哚菁绿经静脉注入体内后，立刻和血浆蛋白结合，随血循环迅速分布于全身血管内，高效率、选择地被肝细胞摄取，又从肝细胞以游离形式排泄到胆汁中，经胆道入肠，随粪便排出体外。4.icg分子荧光成像技术早期应用于眼科领域，随后该技术开始用于术中导航，识别关键结构和指导实体肿瘤的切除，在神经外科、心脏外科、血管外科术中的血管显影，以及在乳腺癌、胃癌术中前哨淋巴结标记等。5.药物中的杂质指药物生产、存储或者使用过程中引进或产生的目标化合物以外的所有其他化学物质；药物中的杂质直接影响药物的疗效并可能导致其他不良的毒副作用，必须加以控制。6.目前在美国药典(usp)和中华人民共和国药典(chp)中，仅收载吲哚精料及注射用吲哚菁绿的质量标准，但均未收载明确的工艺杂质和降解杂质；在相关文献中，亦无明确的杂质检出情况报道。技术实现要素：7.本发明的目的是为了提供一种在制备吲哚菁绿过程中产生的杂环化合物，解决现有的吲哚菁绿的质量标准中未收载明确的工艺杂质和降解杂质的问题。8.为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种杂环化合物，该杂环化合物具有式(i)所示的结构，[0009][0010]其中，在式(i)中，r1选自甲基、乙基、正丙基。[0011]本发明第二方面提供一种制备第一方面所述杂环化合物的方法，该方法包括：[0012](1)在有机溶剂存在下，将式(i-1)所示的化合物与酸性试剂进行第一反应，得到式(i-2)所示的化合物；所述第一反应的条件包括：温度为0-5℃，时间为0.5-1h，反应体系的ph值为5-6；[0013](2)将所述式(i-2)所示的化合物与式(i-3)所示的化合物进行第二反应，得到式(i)所示的杂环化合物；所述第二反应的条件包括：温度为80-120℃，时间为5-10h；且式(i-3)所示的化合物选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸三正丙酯中的任意一种；[0014][0015]优选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。[0016]优选地，在步骤(1)中，所述酸性试剂选自硫酸、盐酸中的至少一种。[0017]优选情况下，在步骤(1)中，所述式(i-1)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:4-6。[0018]优选地，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(i-1)所示的化合物，所述式(i-3)所示的化合物的用量为10-13mol。[0019]优选情况下，步骤(2)的操作包括：将所述式(i-3)所示的化合物采用逐滴加入的方式与所述式(i-2)所示的化合物进行所述第二反应。[0020]优选地，在步骤(2)中，所述式(i-3)所示的化合物的滴加速度为1-2ml/min。[0021]优选情况下，在步骤(2)中，该方法还包括：将进行所述第二反应后得到的物料与水接触，得到混合物料i，并将所述混合物料i进行后处理，得到所述式(i)所示的杂环化合物。[0022]本发明第三方面提供一种第一方面所述杂环化合物作为标准对照品在医药领域的应用。[0023]本发明提供的制备式(i)所示的杂环化合物的方法，采用式(i-1)所示的化合物与酸性试剂进行反应生成式(i-2)所示的化合物，然后再与式(iii)所示的化合物进行反应，该制备方法所得中间体无需分离，反应收率和纯度高。附图说明[0024]图1是制备例1获得的化合物i的核磁共振氢谱图谱。具体实施方式[0025]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。[0026]如前所述，本发明第一方面提供了一种杂环化合物，该杂环化合物具有式(i)所示的结构，[0027][0028]其中，在式(i)中，r1选自甲基、乙基、正丙基。[0029]优选情况下，所述式(i)所示的杂环化合物选自以下化合物：[0030]化合物i：[0031]化合物ii：[0032]化合物iii：[0033]本发明对制备第一方面所述杂环化合物的具体方法没有特别的限制，本领域技术人员可以根据结构式结合本领域内已知的合成方法确定合适的合成路线。但是，为了提高所述杂环化合物的收率和纯度，本发明提供第二方面所述的方法制备第一方面中所述的杂环化合物。[0034]如前所述，本发明第二方面提供了一种制备第一方面所述杂环化合物的方法，该方法包括：[0035](1)在有机溶剂存在下，将式(i-1)所示的化合物与酸性试剂进行第一反应，得到式(i-2)所示的化合物；所述第一反应的条件包括：温度为0-5℃，时间为0.5-1h，反应体系的ph值为5-6；[0036](2)将所述式(i-2)所示的化合物与式(i-3)所示的化合物进行第二反应，得到式(i)所示的杂环化合物；所述第二反应的条件包括：温度为80-120℃，时间为5-10h；且式(i-3)所示的化合物选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸三正丙酯中的任意一种；[0037][0038]优选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。[0039]优选地，在步骤(1)中，所述酸性试剂选自硫酸、盐酸中的至少一种。[0040]优选地，在步骤(1)中，所述式(i-1)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:4-6。更优选地，在步骤(1)中，所述式(i-1)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:4.2-5。例如1:4.2，1:4.3，1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5及其任意组合的范围。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明得到的杂环化合物的纯度更高。[0041]根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(1)中，该方法还包括：将所述酸性试剂采用逐滴加入的方式与所述式(i-1)所示的化合物进行所述第一反应，所述酸性试剂的滴加速度为1-2ml/min。示例性地，所述酸性试剂的滴加速度为1ml/min、1.2ml/min、1.5ml/min、1.8ml/min、2ml/min及其任意组合的范围。[0042]优选情况下，本发明的方法包括将得到的所述式(i-2)所示的化合物不经精制处理直接用于所述第二反应中。[0043]另一种优选情况下，先将得到的所述式(i-2)所示的化合物进行精制处理，得到精制的式(i-2)所示的化合物，再将所述精制的式(i-2)所示的化合物用于所述第二反应中。[0044]本发明中，对进行所述精制处理所采用的设备和工艺没有特别的要求，本领域技术人员可以采用本领域已知的精制处理技术用于本发明，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。[0045]优选地，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(i-1)所示的化合物，所述式(i-3)所示的化合物的用量为10-13mol，例如10mol，11mol，12mol，13mol及其任意组合的范围。[0046]更优选地，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(i-1)所示的化合物，所述式(i-3)所示的化合物的用量为10-10.5mol，例如10mol，10.2mol，10.5mol及其任意组合的范围。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明得到的杂环化合物的纯度更高。[0047]优选情况下，步骤(2)的操作包括：将所述式(i-3)所示的化合物采用逐滴加入的方式与所述式(i-2)所示的化合物进行所述第二反应。[0048]优选地，在步骤(2)中，所述式(i-3)所示的化合物的滴加速度为1-2ml/min。示例性地，所述酸性试剂的滴加速度为1ml/min、1.2ml/min、1.5ml/min、1.8ml/min或2ml/min。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明得到的杂环化合物的收率更高。[0049]根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(2)中，该方法还包括：在进行所述第二反应之前，控制所述式(i-3)所示的化合物的滴加速度，使得所述式(i-3)所示的化合物滴加完毕后所述反应体系的温度保持在0-5℃。[0050]优选地，在步骤(2)中，所述式(i-3)所示的化合物选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯中的至少一种。[0051]优选情况下，在步骤(2)中，该方法还包括：将进行所述第二反应后得到的物料与水接触，得到混合物料i，并将所述混合物料i进行后处理，得到所述式(i)所示的杂环化合物。[0052]优选地，进行所述第二反应后得到的物料与水的用量重量比为1：50-100。[0053]更优选地，将进行所述第二反应后得到的物料与水接触，并进行搅拌处理，所述搅拌处理的条件包括：搅拌时间为10-20min，搅拌速度为200-400rpm。[0054]根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(2)中，所述后处理操作包括：萃取、洗涤、旋转蒸发、柱层析、重结晶等，本发明对此没有特别的限制，只要能够获得本发明前述式(i)所示结构的杂环化合物即可。[0055]以下将通过实例对本发明进行详细描述但并不因此限制本发明。以下实例中在没有特别说明的情况下，使用的原料均为市售。[0056]在没有特别说明的情况下，以下实例中室温或常温均为25±1℃。[0057]在没有特别说明的情况下，以下实例中硫酸的质量分数为98％。[0058]在没有特别说明的情况下，以下实例中式(i-1)所示的化合物的用量为0.029mol。[0059]制备得到的化合物i的纯度通过高效液相色谱(hplc)测定。[0060]制备得到的化合物i的结构通过核磁共振氢谱(hnmr)测定。[0061]本发明中式(i-1)所示的化合物，cas为63149-24-6，购自上海皓鸿生物医药科技有限公司，纯度为95％，下文中该物质的用量为以纯物质计的用量；[0062]本发明中式(i-3)所示的化合物，也即，原甲酸三甲酯，购自上海皓鸿生物医药科技有限公司，纯度为97％，下文中该物质的用量为以纯物质计的用量。[0063]本发明中制备得到的杂环化合物的收率以式(i-1)所示的化合物的用量为基准进行计算，具体数据见表1。[0064]本发明的合成路线如下所示：[0065][0066]制备例1[0067]本制备例提供一种制备式(i)所示的杂环化合物的方法，该方法包括：[0068](1)在200ml的三口瓶中加入0.029mol式(i-1)所示的化合物和50ml的n,n-二甲基乙酰胺，溶解后降温至5℃，将1.6ml的硫酸逐滴加入反应体系中进行第一反应，得到式(i-2)所示的化合物；[0069]其中，所述第一反应的条件为：温度为5℃，时间为0.5h，反应体系的ph值为5，且硫酸的滴加速度为1ml/min；[0070](2)将0.30mol的原甲酸三甲酯逐滴加入反应体系中，与步骤(1)中得到的式(i-2)所示的化合物进行第二反应；[0071]其中，所述第二反应的条件为：温度为90℃，时间为10h；[0072]所述式(i-2)所示的化合物不经精制处理直接用于所述第二反应中，也即，将所述第一反应后得到的物料直接用于所述第二反应中；[0073]在进行所述第二反应之前，控制所述原甲酸三甲酯的滴加速度为1ml/min，使得所述原甲酸三甲酯滴加完毕后反应体系的温度为5℃；[0074](3)tlc检测反应完毕后，将反应体系冷却至室温并倒入500ml水中以400rpm的速度搅拌10min，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得化合物i。[0075]化合物i的核磁图谱见图1中。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98-7.91(m 1h),7.89-7.82(m,1h),7.78-7.69(m,2h),7.36-7.31(m,1h),6.97-6.92(m,1h),3.39-3.30(m,4h),2.99-2.97(m,1h),2.80(s,3h),1.72-1.46(m,4h),1.27(s,6h),1.14(s,3h)。[0076]制备例2[0077]本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例中原甲酸三甲酯的用量为0.35mol。[0078]其余均与制备例1中相同，制备得到化合物i。[0079]制备例3[0080]本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例中所述n,n-二甲基乙酰胺的用量为64ml。[0081]其余均与制备例1中相同，制备得到化合物i。[0082]制备例4[0083]本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例中所述第二反应的时间为6h。[0084]其余均与制备例1中相同，制备得到化合物i。[0085]表1[0086]编号化合物i的收率/％化合物i的纯度/％化合物i的性状制备例193.096.6墨绿色固体制备例292.895.3墨绿色固体制备例391.595.0墨绿色固体制备例492.394.5墨绿色固体[0087]通过上述结果可以看出，采用本发明提供的方法能够制备得到高纯度和高收率的杂环化合物。通过进一步的提纯分析，该化合物能够作为标准对照品应用于医药领域。[0088]以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。









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