一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法技术领域1.本发明涉及一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法。背景技术：2.fmoc-l-pro-l-pro-oh即芴甲氧羰基-l-脯氨酰-l-脯氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽药物的合成。现有技术中，制备fmoc-l-pro-l-pro-oh的常用方法有两种：3.一种是固相合成法，先反应生成fmoc-pro-or活化酯后，与树脂反应，脱fmoc，再与fmoc-pro-or活化酯接肽，然后用三氟乙醇把fmoc-pro-pro从树脂上脱下，经过纯化，结晶得到fmoc-pro-pro-oh。但是该方法中使用了树脂，价格较高，而且fmoc-pro-or活化酯也是百分之几百的过量，成本较高。4.另外一种是液相合成法，先反应生成fmoc-pro-or活化酯后，与pro-or′反应，接肽生成fmoc-pro-pro-or’，然后皂化生成pro-pro，再上fmoc保护基团生成fmoc-pro-pro-oh。但是该方法步骤较长，制备过程需要先脱去fmoc基团，再上fmoc基团，增加了fmoc试剂的用量，增加了成本。5.已有液相法合成策略通常反应步骤较长，更严重的缺点是，由于反应中碱存在时带来的副反应影响，产品纯度通常在90％以下，很难达到95％以上。技术实现要素：6.本发明所要解决的技术问题是现有的fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法单一，为此，本发明提供了一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法，该方法可以高效制备fmoc-l-pro-l-pro-oh，可以高质量、高收率地得到目标产品。7.本发明提供了一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物i与化合物ii进行偶联反应得到fmoc-l-pro-l-pro-oh即可；[0008][0009]其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。[0010]在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域中常规的碱，例如1-羟基苯并三唑的钾盐。[0011]在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂和/或极性非质子溶剂。[0012]在所述的偶联反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。[0013]在所述的偶联反应中，所述的极性非质子溶剂可为二氯甲烷。[0014]在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯。[0015]在所述的偶联反应中，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比值可为(27～45)：1。[0016]在所述的偶联反应中，所述的溶剂与所述的化合物ii的质量比值可为5～15，又可为9～11。[0017]在所述的偶联反应中，所述的化合物ii与所述的化合物i的摩尔比值可为1.2～3.0，又可为1.8～2.0。[0018]所述的偶联反应的反应温度可为20℃～50℃，又可为25℃～35℃。[0019]在所述的偶联反应的反应压力可为常压。[0020]所述的偶联反应的反应气体环境可为空气。[0021]所述的偶联反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物i消失时作为反应终点，所述的偶联反应的进程可采用hplc进行检测，所述的偶联反应的反应时间可为0.5-5小时，又可为1-2小时。[0022]在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比可为(27～45)：1，所述的溶剂与所述的化合物ii的质量比值可为9～11，所述的化合物ii与所述的化合物i的摩尔比值可为1.8～2.0，反应温度可为25℃～35℃；反应压力可为常压；反应气体环境可为空气。[0023]所述的偶联反应，还可进一步包括下述步骤：[0024]在溶剂中，将化合物1和氯化试剂进行酰氯化反应制得化合物i；[0025][0026]其中，氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜。[0027]在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂可为氯化亚砜。[0028]在所述的酰氯化反应中，可使用催化剂，所述的催化剂可为n,n-二甲基甲酰胺(即dmf)。[0029]在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂。[0030]在所述的酰氯化反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。[0031]在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为甲苯。[0032]在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值可为2～8，例如，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4。[0033]在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值可为1.0～4.0，又可为1.7。[0034]在所述的酰氯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值可为0.01～0.1，又可为0.02。[0035]在所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化反应的反应温度可为10℃～60℃，又可为20℃～45℃。[0036]在所述的酰氯化反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物1消失时作为反应终点，所述的反应的进程可采用hplc进行检测，所述的酰氯化反应的反应时间可为1-5小时，又可为2小时。[0037]在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂为氯化亚砜，所述的催化剂为dmf，所述的溶剂为甲苯，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值为1.7，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.02，所述的酰氯化反应的反应温度为20℃～45℃。[0038]所述的偶联反应的后处理可包括下述步骤：[0039]将所述的fmoc-l-pro-l-pro-oh进行酸洗、水洗、加热和过滤。[0040]在所述的后处理中，所述的酸洗的酸性溶液可为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢钾溶液、硫酸氢钾溶液、甲酸溶液或三氟乙酸溶液中的一种或多种。[0041]在所述的后处理中，所述的酸洗的酸性溶液可为盐酸溶液，又可为0.1n盐酸水溶液。[0042]在所述的后处理中，所述的加热的温度可为30℃-70℃，又可为35℃-50℃。[0043]所述的后处理可为先在0.1n盐酸水溶液中酸洗2次，再水洗1次，合并有机相，在甲苯中加热到35℃-50℃，搅拌，过滤。[0044]本发明还提供了一种如式1所示的化合物l-pro-pro-oh。[0045][0046]本发明还提供了一种如式2所示的化合物fmoc-l-pro-l-pro-l-pro-oh。[0047][0048]本发明还提供了一种tirzepatide的制备方法，其包括以下步骤：[0049](1)按照上述fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法，制得fmoc-l-pro-l-pro-oh；[0050](2)将fmoc-l-pro-l-pro-oh经反应制备得到tirzepatide。[0051]在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。[0052]本发明所用试剂和原料均市售可得。[0053]本发明的积极进步效果在于：该方法可以高效制备fmoc-l-pro-l-pro-oh，可以高质量、高收率的得到目标产品。更适合应用于多肽药物的固相合成，具有潜在的市场应用价值。具体实施方式[0054]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。[0055]通用反应路线：[0056][0057]实施例1化合物i的制备[0058]将100g化合物1加入到500ml甲苯中，加入0.5g的dmf，在20℃-30℃下，缓慢滴加60g氯化亚砜，加完之后，缓慢升温到45℃并保温搅拌2h，取小样甲醇淬灭后hplc分析确认反应结束。结束后在45℃下减压浓缩至100-200ml，接着加入500ml甲苯继续浓缩至100-200ml溶液，并加入200ml二氯甲烷待用。[0059]实施例2 fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备[0060]将65g化合物ii加入500ml二氯甲烷中，调温到25-35℃，在此温度下缓慢加入化合物i的二氯甲烷溶液，加完后在此温度下搅拌1-2h，hplc检测反应完成。结晶前粗品纯度98.6％，fmoc-l-pro-oh：0.25％，fmoc-l-pro-l-pro-l-pro-oh：0.26％，dmf：0.5％，还有一些其他小杂质。[0061]实施例3 fmoc-l-pro-l-pro-oh的后处理[0062]将上述反应液用0.1n hcl水溶液500ml洗两次，500ml水洗一次，有机相浓缩至100-200ml，加入800ml甲苯，加热到50℃，并再此温度下搅拌2-6小时，然后缓慢降温到35℃，继续在35℃搅拌2-6小时后过滤，滤饼在50℃真空干燥20h得到目标产品，收率85％，纯度》99.5％；过度反应杂质fmoc-l-pro-l-pro-l-pro-oh《0.10％；未反应原料化合物1《0.10％；化合物ii《0.10％；脱fmoc杂质l-pro-l-pro-oh《0.10％。[0063]产品fmoc-l-pro-l-pro-oh的表征信息如下：[0064]1hnmr(400mhz,cd3cl)：12.5(brs,1h)，7.9-7.3(m,8h)，4.5-4.1(m,5h)，3.6-3.2(m,4h)，2.4-1.6(m,8h)；[0065]hrms：435.1926[m+1]+。[0066]fmoc-l-pro-l-pro-l-pro-oh的表征信息如下：[0067]1hnmr(400mhz,cd3cl)：9.1-8.6(s,1h)，7.7-7.2(m,8h)，4.7-4.1(m,6h)，3.8-3.3(m,6h)，2.5-1.7(m,12h)；[0068]hrms：532.2446[m+1]+。[0069]l-pro-l-pro-oh的表征信息如下：[0070]1hnmr(400mhz,cd3cl)：9.1-8.9(s,1h)，3.9-2.8(m,6h)，2.7-1.5(m,9h)。









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