一种异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备方法与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备方法。背景技术：2.新型兽药氟雷拉纳(fluralaner)作为异噁唑啉类化合物，是一类高效针对猫﹑狗等动物体内外寄生虫的杀虫剂。化学名称为4，5-[(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-苯甲酰胺。日本日产化学工业株式会社成功合成氟雷拉纳。氟雷拉钠由英特威公司申请上市，2014年，美国食品与药品监督管理局批准氟雷拉纳在欧美市场销售(商品名bravecto)，季度销售额达1亿美元。氟雷拉纳通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。与传统的苯基吡唑类，环戊二烯类和大环内酯类等动物杀虫剂相比较而言，氟雷拉纳在分子结构、作用位点、选择性以及交互抗性等方面均有者显著的差异，具有对哺乳动物副作用小，除了对动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性，有望成为新型农药，市场前景巨大。[0003]目前氟雷拉纳的合成主要有两种方法，一种是以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯(1)位原料用ncs氧化制得氯肟化合物(2)。2再与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(3)进行1,3偶极环加成反应得到产物4，后经水解反应，与2-胺基-n-三氟乙基乙酰胺(6)缩合反应得到氟雷拉纳7。反应式如下：[0004]路线一[0005][0006]路线一中，原料2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯(1)不易制备得到造成生产成本极高。[0007]另外一条路线如专利cn 113512007 a所报道，1-(3,5-二氯苯基)-三氟乙酰酮(8)和4-乙酰基-2-甲基苯甲腈(9)和碱作用下发生加成反应制备得(10)；(10)发生消除反应得到(z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈(11)，11再与羟胺盐酸盐发生环加成反应得到产物12。后经水解反应，与2-胺基-n-三氟乙基乙酰胺(6)缩合反应得到氟雷拉纳7。[0008]路线二[0009][0010]路线二中，原料(8)和(9)也不易制得，使得这条路线成本高。因此开发一条原料易得，反应条件温和、绿色环保及成本低廉的合成氟雷拉纳的工艺路线势在必行。本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种制备反应条件温和、绿色环保及成本低廉的氟雷拉纳中间体的制备方法，为大规模制备氟雷拉纳提供可能。技术实现要素：[0011]针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体(4-(5-(3,5-二氯苯)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑啉-3-基)-2-甲基苯甲酸(酯))的制备方法。[0012]本发明的目的通过以下技术方案实现：[0013]一种异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备方法，包括以下步骤：[0014]路线一：原料i、原料ii和促进剂在溶剂中反应得到中间体i；[0015]路线二：原料iii、原料ii、碱和促进剂在溶剂中反应得到中间体i；[0016]所述异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体的结构式为：[0017][0018]所述路线一和路线二的合成路线如下：[0019]路线一[0020]路线二[0021]式中x为氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟醋酸、甲酸、硫酸、磷酸中的至少一种；[0022]式中r为h，c1～c17的饱和脂肪烃基，c1～c17的脂环烃基，或者其中z为h、f、cl、br、c1～c17的饱和脂肪烃基。[0023]优选地，路线一中，所述促进剂包括高锰酸钾、二氧化锰、氯化铁、溴化铁、硝酸铁、硫酸铁、二氯二氰苯醌(ddq)、硝酸钠、硝酸钾、氯酸钾、氯酸钠、nbs(n-溴代丁二酰亚胺)、ncs(n-氯代丁二酰亚胺)、双氧水、氧气、空气、过氧乙酸、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、过碳酸钠、过氧叔丁醇、硝酸银、碳酸银、硫酸铜、硝酸铜、溴酸钠、碘酸钠、高碘酸钠、三氧化铬、重铬酸钾、氯铬酸吡啶(pcc)、重铬酸吡啶盐(pdc)、过氧单磺酸钾中的至少一种。[0024]优选地，路线一中，所述溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,3-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、水、乙酸、丙酸中的一种或多种混合物；[0025]进一步优选的，所述溶剂至少含有水。[0026]优选地，路线一中，所述溶剂与原料i的体积摩尔比为10-30：3ml/mmol。[0027]优选地，路线一中，所述原料i与促进剂的物质的量的比例为100:1～1:100；所述原料ii与促进剂的物质的量的比例为10:1～1:10。[0028]优选地，路线一中，所述反应的温度为20～120摄氏度，反应的时间为6-24h。[0029]优选地，路线二中，所述促进剂包括高锰酸钾、二氧化锰、氯化铁、溴化铁、硝酸铁、硫酸铁、二氯二氰苯醌(ddq)、硝酸钠、硝酸钾、氯酸钾、氯酸钠、nbs(n-溴代丁二酰亚胺)、ncs(n-氯代丁二酰亚胺)、双氧水、氧气、空气、过氧乙酸、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、过碳酸钠、过氧叔丁醇、硝酸银、碳酸银、硫酸铜、硝酸铜、溴酸钠、碘酸钠、高碘酸钠、三氧化铬、重铬酸钾、氯铬酸吡啶(pcc)、重铬酸吡啶盐(pdc)、过氧单磺酸钾中的至少一种。[0030]优选地，路线二中，所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氟化钾、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和n-甲基吗啡啉中的一种或多种混合物。[0031]优选地，路线二中，所述溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,3-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、水、乙酸、丙酸中的一种或多种混合物；[0032]进一步优选的，所述溶剂至少含有水。[0033]优选地，路线二中，所述溶剂与原料iii的体积摩尔比为10-30：3ml/mmol。[0034]优选地，路线二中，所述原料iii与促进剂的物质的量的比例为100:1～1:100；所述原料ii与促进剂的物质的量的比例为10:1～1:10；所述原料iii与碱的物质的量的比例为100:1～1:100。[0035]优选地，路线二中，所述反应的温度为20～120摄氏度，反应的时间为6-24h。[0036]相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：[0037]本发明提供的一种异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体，即4-(5-(3,5-二氯苯)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑啉-3-基)-2-甲基苯甲酸(酯)的制备方法，其不同于现有技合成路线中需要加入价格昂贵的反应物，本发明制备路线所需原料较为容易获得，且成本可控，反应步骤少，可大大提高反应的原子经济利用效率，中间体ⅰ的产率也比较高，为进一步高效制备氟雷拉纳提供了各位简单快速的路线，具有一定的工业化应用前景及良好的经济效益。附图说明[0038]图1为实施例1的原料4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯的核磁共振氢谱图；[0039]图2为实施例1的原料1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯的核磁共振氢谱图；[0040]图3为实施例7得到的原料4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐的核磁共振氢谱图；[0041]图4为实施例1得到的中间体ⅰ的核磁共振氢谱图。具体实施方式[0042]下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。[0043]实施例1[0044]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.86g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)和h2o(200ml)在25℃空气氛围下反应8小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(8.59g)，产率为66.2％。[0045]图1为实施例1的原料4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯的核磁共振氢谱图，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.26–7.19(m,2h),4.03(s,2h),3.90(s,3h).[0046]图2为实施1的原料1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯的核磁共振氢谱图，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42(t,j＝1.9hz,1h),7.36(d,j＝1.9hz,2h),6.07(d,j＝1.5hz,1h),5.84(d,j＝1.7hz,1h).[0047]图4为实施例1得到的中间体ⅰ的核磁共振氢谱图，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.00–7.94(m,1h),7.59–7.51(m,4h),7.44(t,j＝1.9hz,1h),4.12(d,j＝17.3hz,1h),3.93(s,3h),3.74(d,j＝17.3hz,1h),2.64(s,3h).[0048]实施例2[0049]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.86g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)和h2o(200ml)在60℃空气氛围下反应16小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(8.83g)，产率为68.1％。[0050]实施例3[0051]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.86g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)和h2o/ch3oh＝1:1(200ml)在100℃空气氛围下反应22小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(9.87g)，产率为76.2％。[0052]实施例4[0053]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸乙酯(6.28g,0.03mol)，n-氯代丁二酰亚胺(ncs,10.01g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)和h2o/thf＝2:1(200ml)在100℃空气氛围下反应22小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(6.86g)，产率为53.7％。[0054]实施例5[0055]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸丁酯(7.12g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)和h2o/mecn＝1:1(200ml)在60℃空气氛围下反应22小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(7.86g)，产率为55.2％。[0056]实施例6[0057]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸丁酯(7.12g,0.03mol)，n-氯代丁二酰亚胺(ncs,10.01g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)和h2o/meoh＝1:1(200ml)在60℃空气氛围下反应10小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(8.56g)，产率为60.2％。[0058]实施例7[0059]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.95g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)，k2co3(6.91g，0.05mol)和h2o/meoh＝1:1(200ml)在60℃空气氛围下反应10小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(8.78g)，产率为67.8％。[0060]图3为实施例7得到的原料4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐的核磁共振氢谱图，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),11.02(s,0h),10.42(s,1h),7.82(d,j＝8.0hz,0h),7.57–7.47(m,1h),4.32(s,1h),3.83(s,1h),2.51(s,2h).[0061]实施例8[0062]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.95g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)，naoh(2.0g，0.05mol)和h2o/meoh＝1:1(200ml)在60℃空气氛围下反应16小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(8.97g)，产率为69.2％。[0063]实施例9[0064]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.95g,0.03mol)，过氧叔丁醇(7.81g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)，叔丁醇钾(5.61g，0.05mol)和h2o/dce＝1:1(200ml)在60℃空气氛围下反应10小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(7.51g)，产率为57.9％。[0065]实施例10[0066]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸丙酯盐酸盐(7.78g,0.03mol)，n-氯代丁二酰亚胺(ncs,10.01g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)，naco3(5.3g，0.05mol)和h2o/cdci3＝1:1(200ml)在70℃空气氛围下反应10小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(8.21g)，产率为59.4％。[0067]实施例11[0068]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸丁酯盐酸盐(8.21g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)，氢氧化钾(2.81g，0.05mol)和h2o/thf＝2:1(200ml)在60℃空气氛围下反应6小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(7.37g)，产率为51.8％。[0069]实施例12[0070]在500ml三口瓶中加入4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.95g,0.03mol)，过氧单磺酸钾(oxone,46.11g，0.075mol)，1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(6.22g，0.045mol)，碳酸铯(16.29g，0.05mol)和h2o/meoh＝1:1(200ml)在100℃空气氛围下反应22小时。反应完后过滤除去固体，滤液减压蒸馏脱除溶剂后得白色固体物中间体ⅰ(9.27g)，产率为71.5％。[0071]以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。









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