一种具有抗前列腺癌活性水飞蓟宾衍生物及其制备方法 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及一种抗癌衍生物及其制备方法，特别是涉及一种具有抗前列腺癌活性水飞蓟宾衍生物及其制备方法。背景技术：2.水飞蓟宾(silybin)来源于植物水飞蓟成熟的种子中，是水飞蓟素的主要活性成分，由水飞蓟宾a和水飞蓟宾b两种非对映异构体等比例混合组成。分子式：c25h22o10，分子量：482.436。熔点：164-174℃，密度：1.527g/cm3。水飞蓟宾纯品为类白色结晶粉末，无臭、味微苦涩，有引湿性。易溶于丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇，略溶于氯仿，几乎不溶于水。水飞蓟宾具有清除自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成dna和结构蛋白以及抗纤维化等药理活性，对急慢性肝炎、代谢中毒性肝损伤和肝硬化具有较好的疗效。3.水飞蓟宾的化学结构式：4.技术实现要素：5.本发明的目的在于提供一种具有抗前列腺癌活性水飞蓟宾衍生物及其制备方法，本发明以水飞蓟宾为先导化合物，合成的水飞蓟宾衍生物对人前列腺癌细胞pc-3和du145表现出抑制活性，且抑制活性显著高于母体水飞蓟宾，其中衍生物i3的抑制活性最好，优于阳性对照药flutamide。6.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：7.一种具有抗前列腺癌活性的水飞蓟宾衍生物，所述衍生物为对c-7位羟基的结构改造，得到一系列水飞蓟宾衍生物i1～i12，所述水飞蓟宾化学修饰物如下:[0008][0009]c-7位引入基团r如下表所示：[0010][0011]一种具有抗前列腺癌活性的水飞蓟宾衍生物制备方法，所述方法包括以下制备过程：[0012](1)以水飞蓟宾为反应原料，溶于吡啶中，在常温下滴加丙酸酐，加入dmap作为催化剂，反应生成化合物3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯；[0013](2)在冰浴条件下将3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯溶于吡啶中，并加入3-氨基丙醇，30s后加入冰醋酸得到3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯；[0014](3)将化合物3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯c-7位上的羟基进行改造，和不同酰氯成酯，与卤代烃成醚，与磺酰氯成磺酸酯得到一系列水飞蓟宾衍生物i1～i12。[0015]本发明的优点与效果是：[0016]本发明以水飞蓟宾为先导化合物，先使用丙酸酐对五个羟基进行酯化，重结晶得到3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯，然后用3-氨基丙醇试剂选择性的将c-7位酯基氨解成羟基，重结晶得到中间体3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯，进一步将中间体与酰氯、卤代烃和磺酰氯反应合成12个酯类、醚类、磺酸酯类水飞蓟宾衍生物i1～i12。mtt实验结果显示，合成的水飞蓟宾衍生物对人前列腺癌细胞pc-3和du145表现出抑制活性，且抑制活性显著高于母体水飞蓟宾，其中衍生物i3的抑制活性最好，优于阳性对照药flutamide。具体实施方式[0017]下面结合实施例对本发明进行详细说明。[0018]1.水飞蓟种粕以正己烷预脱脂后，以无水乙醇作为提取溶剂，加热溶解，活性炭脱色，滤液放置析出白色结晶，乙酸乙酯-甲醇重结晶得水飞蓟宾。[0019]2.将水飞蓟宾溶于吡啶中，室温下混合搅拌，加入丙酸酐和dmap，将混合有机物在室温下继续反应5min，tlc检测反应终点。向反应混合物中倒入冰水，重结晶、过滤，用石油醚洗涤，烘干得3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯。[0020][0021]3.将中间体3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯溶于吡啶中，在冰浴条件下迅速加入3-氨基丙醇，反应28s时迅速加入冰醋酸对反应进行淬灭。向反应混合物中加入冰水，重结晶、过滤，用石油醚洗涤，烘干得3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯。[0022][0023]4.将化合物3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯c-7位上的羟基进行改造，和不同酰氯成酯，与卤代烃成醚，与磺酰氯成磺酸酯得到一系列水飞蓟宾衍生物i1～i12。[0024][0025]其中r为异丁酰基、环丙基甲酰基、二甲氨基甲酰基、特戊酰基、乙酰基、氯乙酰基、对氰基苯甲酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、(3-甲基-4-硝基)苯甲酰基、苄基。[0026][0027]flutamide是一种治疗前列腺癌的抗肿瘤药物，主要适用于以前未经治疗，或者对激素控制疗法无效或失效的晚期前列腺癌病人。以flutamide为阳性对照物,采用四甲基偶氮唑盐法(mtt比色法)对合成的化合物进行初步的体外抗肿瘤活性测试，化合物的体外实验结果如下表:[0028][0029]注：a.化合物浓度10μm时测得抑制率。b.ic50表示半数有效抑制浓度。[0030]采用mtt实验，以人前列腺癌细胞pc-3和du145为靶细胞，对合成的水飞蓟宾衍生物进行生物活性测试。结果显示，合成的水飞蓟宾衍生物对人前列腺癌细胞pc-3和du145表现出一定的抑制活性，且抑制活性显著高于母体水飞蓟宾。对其中衍生物i3对人前列腺癌细胞pc-3和du145抑制活性最好，抑制率优于阳性对照物flutamide。[0031]下面举例说明：[0032]实例1[0033]3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯的合成：[0034]将水飞蓟宾(2g,4mmol)溶于10mlpy中，在室温下混合搅拌，加入丙酸酐(4ml)和dmap(7mg)，将混合有机物在室温下继续反应5min，tlc检测反应终点(氯仿：丙酮＝10:1)。反应结束后，向反应混合物中倒入150ml冰水，重结晶析出白色固体，过滤，用石油醚洗涤，烘干得到白色粉末状固体3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯，产率95％，m.p.123-128℃。[0035]实例2[0036]3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯的合成：[0037]将中间体3,5,7,20,23-五丙酸水飞蓟宾酯(0.7620g,1mmol)溶于5mlpy中，在冰浴条件下迅速加入3-氨基丙醇(230μl)，反应28s时迅速加入冰醋酸(230μl)对反应进行淬灭，tlc检测反应终点(氯仿：丙酮＝10:1)。向反应混合物中加入250ml冰水，重结晶析出白色固体，过滤，用石油醚洗涤2～3次，烘干得到0.7006g淡黄色粉末状固体3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯，产率99.2％，m.p.135-140℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),7.29–6.21(m,8h),5.74(dd,j＝12.1,6.4hz,1h),5.51(d,j＝12.0hz,1h),5.10(t,j＝8.04hz,1h),4.66–4.54(m,1h),4.16(dd,j＝12.4,3.2hz,1h),4.00(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),3.78(s,3h),2.63–2.54(m,4h),2.34–2.18(m,4h),1.14(td,j＝7.5,4.5hz,6h),1.00(t,j＝7.5hz,3h),0.90(td,j＝7.5,1.1hz,3h).[0038]实例3[0039]化合物i1：7-异丁酰氧基-3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯的合成：[0040]将3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯(0.7065g,1mmol)溶于4mlthf中，加入异丁酰氯(114μl,1.1eq)、三乙胺(556μl,4eq)，室温下连续搅拌反应5min，tlc检测反应终点(氯仿：丙酮＝10:1)。反应结束后，过滤三乙胺盐酸盐沉淀物，收集滤液，减压旋干溶剂，在60℃的条件下加入2ml甲醇，再加入5ml体积分数为5％的稀盐酸，重结晶析出大量白色固体，过滤，烘干得到0.6309g淡黄色粉末状固体衍生物i1：7-异丁酰氧基-3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯，产率81.24％，m.p.99-105℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.27–6.76(m,8h),5.96(dd,j＝12.3,6.3hz,1h),5.69(d,j＝12.3hz,1h),5.11(t,j＝7.8hz,1h),4.67–4.56(m,1h),4.17(dd,j＝12.4,3.2hz,1h),4.00(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),3.78(s,3h),2.87-2.76(m,1h),2.66–2.55(m,4h),2.35–2.17(m,4h),1.25–1.19(m,6h),1.15(td,j＝7.5,4.4hz,6h),1.00(t,j＝7.5hz,3h),0.92(td,j＝7.6,1.2hz,3h).[0041]实例4[0042]化合物i2：7-环丙基甲酰氧基-3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯的合成：[0043]按照衍生物i1的合成方法，将3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯与环丙基甲酰氯(100μl,1.1eq)反应过滤后得到粗品。粗品用重结晶纯化，反应经一系列后处理，得到0.7200g淡黄色粉末状固体衍生物i2：7-环丙基甲酰氧基-3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯，产率93.90％，m.p.123-128℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29–6.73(m,8h),5.95(dd,j＝12.3,6.2hz,1h),5.67(d,j＝12.3hz,1h),5.11(t,j＝7.6hz,1h),4.67–4.56(m,1h),4.16(dd,j＝12.3,3.1hz,1h),3.99(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),3.78(s,3h),2.67–2.54(m,4h),2.35–2.14(m,4h),1.94–1.85(m,1h),1.14(td,j＝7.5,3.0hz,6h),1.11–1.02(m,4h),1.00(t,j＝7.5hz,3h),0.91(td,j＝7.5,1.0hz,3h).[0044]实例5[0045]化合物i3：7-二甲氨基甲酰氧基-3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯的合成：[0046]将按照衍生物i1的合成方法，将3,5,20,23-四丙酸水飞蓟宾酯与二甲氨基甲酰氯(119μl,1.3eq)反应过滤后得到粗品。粗品用重结晶纯化，反应经一系列后处理，得到0.5826g淡黄色粉末状固体衍生物i3，产率75％，m.p.114-117℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26–6.78(m,8h),5.96(dd,j＝12.32,6.32hz,1h),5.69(d,j＝12.2hz,1h),5.11(t,j＝7.92hz,1h),4.67–4.58(m,1h),4.17(dd,j＝12.56,3.36hz,1h),4.00(dd,j＝12.44,5.04hz,1h),3.78(s,3h),3.08(t,j＝7.52hz,3h),3.01(t,j＝7.56hz,3h),2.65-2.56(m,4h),2.35–2.16(m,4h),1.15(td,j＝7.4,4.36hz,6h),1.00(t,j＝7.52hz,3h),0.92(td,j＝7.52,0.96hz,3h).









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