CAPSAICYNS在治疗肠漏中的应用的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术capsaicyns在治疗肠漏中的应用技术领域1.本发明涉及肠漏的治疗。更具体地说，该发明提供了用于治疗肠漏的化合物及其组合物，和治疗亚临床肠道通透性增加的方法。该发明还提供了用于治疗肠漏综合征的方法中的化合物及其组合物。该发明进一步提供了用于改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的化合物及其组合物。本发明还涉及用于治疗肠漏、治疗肠漏综合征和改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法。背景技术：2.胃肠道，即，在所有脊椎动物和大多数无脊椎动物中都存在的口腔到肛门的通道，包括消化系统的所有器官。它是分隔身体内部和外部环境最广泛的屏障；胃肠道管的腔在动物体外，管壁细胞形成了身体和外界之间的屏障。因此，尽管胃肠道的主要作用是提取营养物，它也是免疫系统的重要组成部分，防止病原体如病毒、霉菌和细菌进入血液和淋巴循环系统。3.众所周知，对于危重病患者来说，肠道完整性的丧失可能导致细菌进入循环系统，最终可能导致多器官衰竭和死亡。最近，人们越来越多地关注肠道屏障完整性对非危重病患者的重要性。有迹象表明，毒素可能从肠腔穿过上皮屏障进入宿主体内，从而引发局部和全身免疫反应。已经讨论了不同的通路，包括肠黏膜上皮间隙通透性的增加。这种亚临床肠道通透性的增加通常称为肠漏，并且认为由此现象引起的各种健康问题统称为肠漏综合征。4.肠道是广泛的细菌群落的所在地，所述细菌群落被称为肠道菌群，包括对免疫健康和代谢的维持具有不同的角色的约4,000个不同的细菌菌株。肠漏综合征很可能涉及肠道微生物群落中的失衡，其中一种理论认为，菌群失衡会激发机体免疫反应，从而导致肠道炎症和肠道通透性增加。肠漏综合征的常见风险因素，包括生理应激因素，如焦虑，非甾体抗炎药物使用，饮酒以及食品添加剂，如乳化剂和其他食品添加剂，为微生物群参与肠道渗漏的理论提供了证据，因为众所周知这些因素也会影响肠道菌群平衡。5.据认为，肠漏导致致病菌和细菌毒素更多地进入循环系统，多次发作会引发系统性炎症并诱发许多疾病。在肠漏期间，即使是通常存在于健康胃肠道中的某些细菌也被认为是致病菌。有迹象表明，肠道内细菌之间的群体感应可能是肠漏的一个主要因素，影响其发生和发展。6.人们普遍认为，肠道通透性的增加与某些胃肠病症有关，例如乳糜泻、克罗恩病和肠易激综合症(ibs)，以及炎症性肠病(ibd)。然而，目前尚不清楚肠漏是否是这些病症中任意一种的的原因或症状，或者所观察到的联系是否可以解释为肠漏综合征常与上述病症或疾病同时发生。此外，也有人提出，肠漏或肠漏综合征也可能与多种其他疾病相关，包括自身免疫性疾病(狼疮、1型糖尿病、多发性硬化症、自身免疫性肝炎)、慢性疲劳综合症、纤维肌痛、关节炎、过敏、哮喘、多囊卵巢综合症、肥胖甚至是自闭症和精神疾病。但这样的原因和影响尚未在人类临床研究中得到证实。7.除了可能导致其他疾病外，人们认为肠漏综合征还会导致多种症状，包括慢性腹泻、便秘、腹胀、排气和胃痉挛；皮肤问题如痤疮、皮疹和湿疹；食物过敏和营养不足；疼痛包括关节疼痛；头痛、困惑、注意力不集中和疲劳。这些症状可能是由全身慢性炎症引起的。8.虽然已经提出了一些治疗方法，例如各种限制性饮食、膳食补充剂和益生菌，但很少有证据表明这些治疗方法对于治疗肠漏有益。并没有发现抗生素是有用的；实际上，肠漏似乎会因抗生素而恶化。所有建议的治疗方法都没有得到充分的实验验证，以确定它们是否为此目的安全有效，并且在治疗或管理肠漏综合征状方面缺乏官方的建议。因此，需要新的化合物和方法来治疗肠漏。技术实现要素：9.发明者们发现式i式化合物可以对肠漏产生积极影响，因此这些化合物在治疗肠漏和/或肠漏综合征的方法，以及改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法中非常有用。他们发现这些化合物抑制群体感应，而群体感应被认为是导致肠漏的主要因素之一，有强有力的迹象表明，抑制细菌群体感应可能通过阻止促进细菌成为病原菌(例如，通过形成生物膜等三级结构)的信号传导来改善肠屏障功能，从而对肠漏产生积极影响。式i化合物代表治疗肠漏、肠漏综合征及与肠漏综合征相关的症状的有希望的候选物。10.在一个方面上，本发明提供了用于治疗肠漏的式i的化合物，或其药学上可接受的盐和溶剂合物，[0011][0012]其中，[0013]x选自氧和硫，[0014]r选自环己基、苯基和取代苯基；[0015]其中所述的取代苯基在任意一个或多个位置上被1-5个相同或不同的取代基所取代，所述取代基包括氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、c1-c6直链和支链烷氧基、c1-c6磺氧基、-s-c1-c6烷基、c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基c2-c6直链和支链烯基、c2-c6直链和支链炔基、c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基、coo-c1-c6烷基、o(co)-c1-c6烷基、nh-c1-c6烷基、n(c1-c6烷基)2、con(c1-c6烷基)2和nh(co)-c1-c6烷基；[0016]r’选自氢、c1-c6直链和支链烷基以及c3-c6环烷基，以及[0017]r”选自氢、苄基和乙酰基。[0018]在另一个方面，本发明提供一种式i化合物，其用于治疗受试者亚临床肠道通透性增加的方法中，该受试者出现一种或多种与肠漏综合征相关的症状，并且与至少一种生物标志物的正常水平相比，该受试者的与肠漏、肠漏综合征和/或肠道高通透性相关的至少一种生物标志物的水平出现明显偏差。[0019]在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗肠漏的方法中的组合物，该组合物包括式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。[0020]另一方面，本发明提供了一种治疗肠漏的方法，一种治疗肠道渗漏综合征的方法，或一种改善与肠漏综合征相关的至少一个症状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者包括有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。[0021]另一方面，本发明提供式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者包括有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物用于抑制群体感应，在肠道内抑制群体感应，治疗肠漏，治疗肠漏综合征，或改善至少一种与肠漏综合征相关的症状的用途。[0022]另一方面，本发明提供一种治疗肠漏、肠漏综合征或肠道通透性增加的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式i化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。[0023]在另一方面，该发明提供了式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于抑制群体感应的用途。附图说明[0024]图1显示了不同浓度的苯基辣椒素对沙门氏菌atcc14028的时间杀菌曲线。[0025]图2显示了不同浓度的苯基辣椒素对单核细胞增生李斯特菌atcc11915的时间杀菌曲线。[0026]图3显示了不同浓度的苯基辣椒素对空肠弯曲菌atcc11168的时间杀菌曲线。具体实施方式[0027]除非另有定义，本文使用的所有术语、注释和其他科学术语或术语均旨在具有该发明所属的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清晰和方便参考，本文定义拥有常规理解含义的术语，并且本文包含这些定义不一定被解释为与本领域通常理解的含义之间存在实质性差异。[0028]本文使用的术语“辣椒素”是指通式a的辣椒素((e)-n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-壬烯酰胺)的庚-6-炔衍生物，在通式a中，y代表任何取代基，z代表苯环上任意一个或多个位置上的一个或多个取代基。[0029][0030]读者应该注意到，本领域中用于辣椒素衍生物的命名方式并不一致。当提及这个化合物的一般组时，为了方便阅读，使用“capsaicyns”一词，但是在指n-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-7-苯基庚-6-炔酰胺(结构v)时，将使用公认的通用名称“苯基辣椒素”，并使用“苯基辣椒素类”来指代其衍生物。[0031]本文中使用的术语“硫代酰胺辣椒素”是指通式b的辣椒素的庚-6-炔衍生物，其包含一个硫代酰胺基团而不是辣椒素的酰胺基团，在通式b中，y代表任何取代基，而z则表示苯环上的任意一个或多个位置上的任意一个或多个取代基。[0032][0033]正如所理解，本文中描述的任何化合物均可以其药学上可接受的盐或溶剂合物形式提供。制备盐和溶剂合物的方法在该领域是常规的。[0034]本文中使用的术语直链和支链烷基、烯基、炔基、烷氧基包括给定链长度的所有此类取代基，包括环状或包含环状结构的取代基。[0035]本文中使用的术语“衍生物”指的是与母体化合物在化学结构上有所不同的分子。衍生物的例子包括但不限于：同系物，其与母体的化学结构有渐进的差异，如脂肪链长度不同；分子片段；与母体化合物相比一个或多个官能团不同的结构，例如通过改变一个或多个母体的官能团制成；母体的电离状态，如将酸电离成其共轭碱；异构体，包括位置异构体、几何异构体和立体异构体；以及其组合。[0036]术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”和“疗法”及其语法变化，在本文可互换使用，并指1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或紊乱的病理或症状的受试者的疾病、病症或紊乱，包括预防疾病(即预防性治疗，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或2)减轻疾病的症状；或3)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或紊乱的病理或症状的受试者的疾病、病症或紊乱(即逆转病理学和/或症状学)。这些术语可能涉及药品、活性药物成分(api)、食品添加剂、食品补充剂、膳食补充剂、营养补充剂、非处方药(otc)补充剂、医用食品和/或医药级补充剂的使用和/或管理。[0037]如本文所用，术语“组合物”是指根据本发明的一个或多个化合物与一个或多个其他化学成分在任何配方中的混合物。[0038]如本文所用，术语，“给药(administer)”，“施用(administration)”和“施用(administering)”是指(1)由医疗从业者或其授权代理人或在他们的指导下或通过自我给药提供、给予、给药和/或开处方，根据提供本公开的制剂、制剂或组合物，以及(2)使受试者自己服用或食用根据本公开的配方、制剂或组合物。[0039]如本文所用，“受试者”是指选择用于治疗或疗法的任何人类或非人类动物，包括并可能限于“患者”。任何术语都不应被解释为需要医疗专业人员(如医生、护士、执业护士、医生助理、勤务员、临床研究助理等)或科学研究人员的监督(常规或其他)。[0040]本文所用的术语“治疗有效剂量”是指根据本发明的化合物的量，该量在适用于任何治疗的合理效益/风险比下，能有效地在受试者中产生所需的治疗效果。治疗有效剂量可因给药途径和剂型而异。[0041]如本文所用，术语“药理学上可接受”是指该化合物对受体具有生理上的接受性，并且如果它是组合物的一部分，则与组合物的其他成分相容。[0042]如本文所用，术语"前药"是指在生理条件下转化为任何本发明化合物的任何化合物。[0043]本文所用的术语“症状”是指在受试者身上或由受试者观察到的疾病、任何身体障碍、任何病态现象或结构、功能或感觉偏离正常的任何主观或客观证据。如本文所用，术语“症状的改善”，或其任何变体，是指所述症状的缓解或改善。[0044]如本文所用，术语“肠漏”是指肠道通透性的亚临床增加。由肠漏引起的症状被称为“肠漏综合征”。[0045]细菌通过群体感应(qs)成为致病菌，并在宿主中数量显著增加。群体感应是一种细胞间通信机制，导致不同的基因表达以响应高种群密度。通过这个过程，特定种类的细菌形成生物膜，单个细胞开始作为一个更大的第三级生物体。这个过程是通过激素类化合物(称为自诱导物)的细胞密度依赖表达来介导的。群体感应和毒力基因表达介导有助于细菌感染成功建立的几个过程。抑制群体感应因此被认为是减少宿主内致病菌种群而无需任何抗微生物作用的合适靶点。[0046]群体感应和生物膜形成之间的联系已被证实，例如见2005年的评论文章"社会微生物学：群体感应和生物膜之间的联系"(parsek和greenberg,trends microbiol.2005,13(1),27)[0047](“sociomicrobiology:the connections between quorum sensing and biofilms”from 2005(parsek and greenberg,trends microbiol.2005,13(1),27)).[0048]基于肠道微生物失衡是肠漏综合征的前提，限制群体感应可能是治疗肠漏的一种方案，这一理论近来受到了越来越多的支持。靶向细菌群体感应已经显示出在改善肠道屏障功能方面的前景，从而为这一理论提供了证据。例如，靶向细菌群体感应已显示出改善肠道屏障功能的前景，这为该理论提供了证据。例如，在(mol.med.re.2019，19，4057)中，adiliaghdam等人，证明调节热损伤和烧伤感染后抑制关键的铜绿假单胞菌群体感应系统和肠道完整性之间存在强有力的关系。结果表明，沉默铜绿假单胞菌群体感应转录因子mvfr导致肠道屏障损伤的诱导不明显，文章中给出的结果表明，抑制这个群体感应系统可以缓解肠道高通透性。[0049]辣椒素的庚-6-炔衍生物，本文称为capsaicyns，它们是具有各种潜在用途的有价值化合物。与天然化合物辣椒素不同的是，它们的炔烃部分取代了辣椒素的烯烃部分，这些合成的辣椒素衍生物已被应用于各个领域，包括食品工业、农业、药理学和海洋防污漆。其中最广泛使用的衍生物之一，苯基辣椒素(v)已经证明具有低的全身毒性，并且在基因突变和染色体损伤方面是安全的(rage paulsen et al.，toxicology research and application 2018，2，1)，并已被欧洲食品安全局评估为安全(efsa nda panel et al.，efsa journal 2019，17(6)，e05718)。[0050]人们普遍怀疑天然辣椒素会导致或促成肠漏和肠漏综合征，而且经常建议患者避免食用含有辣椒素的食物。[0051]令人惊讶的是，发明人发现结构i的化合物在治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法中是有用的。[0052][0053]本发明人的实验表明，所述化合物在低于亚致死抗菌剂量的剂量下，以剂量依赖的方式成为群体感应抑制剂。具体来说，苯基辣椒素(v)在61.5、31.25、15.625和7.81μg/ml的剂量下，以剂量反应方式显示出强至弱的群体感应抑制活性，而在较高剂量下(500/250/125μg/ml)显示出抗菌活性。[0054]在非抗菌剂量(31.25/15.625/7.81μg/ml)下，天然化合物辣椒素并未显示出群体感应抑制活性，这进一步证明了结构式i的化合物的群体感应抑制活性在本发明中用于治疗肠漏、治疗肠漏综合征或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状方法中的非预期性质。[0055]实验结果表明，结构i的化合物在亚致死抗菌剂量下有一种作用机制，可降低细菌的致病性，因此显示出对肠漏综合征的改善。这种效果是完全没有预料到的；虽然以前已经公开了capsaicyns作为trpv1激动剂(一种完全不相关的作用方式)的用途，但是对于结构i的化合物用于治疗肠漏，或者在其他治疗方法中抑制群体感应的用途尚未被指出。[0056]化合物在亚致死抗菌剂量下抑制群体感应的事实尤为重要。对于治疗肠漏的化合物来说，致命的抗菌效果是不可取的，甚至可能是有害的，因为这种效果无疑会导致肠道微生物的进一步失衡，很有可能会导致肠漏恶化。抗生素可能会使肠漏综合征恶化的迹象支持了这一点。[0057]因此，在本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法中，总是选择剂量和剂量方案，以避免任何致命的抗菌作用，必要时考虑本发明的化合物的半衰期。如技术人员所知和/或基于实施例2中提出的实验或类似实验的结果，通过选择足够低的化合物i的剂量来避免致命的抗菌作用。这样，肠道微生物群，以及由此产生的有价值的作用，如营养吸收，就会尽可能少的受到干扰。[0058]本发明的患者群体包括患有肠漏或肠漏综合征的受试者，例如被诊断为或怀疑患有肠漏或肠漏综合征的患者。本发明的另一个病人群体包括出现至少一种与肠漏综合征相关的症状的受试者。在一些实施方案中，受试者选自这些患者群体中的至少一个。[0059]受试者可以是人或非人动物，如人或非人哺乳动物，最好是人类患者。受试者可以是男性或女性。在本发明的一些实施方案中，受试者是成年人(即18岁或以上)。在某些实施方案中，受试者是老年病患者。在某些实施方案中，受试者不是老年病患者。[0060]肠漏的许多症状与其他健康状况相同。这可能使该病症难以识别。本发明既涉及治疗受试者的肠漏或肠漏综合征本身，也涉及改善受试者中与肠漏症相关的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者选自出现一种或多种与肠漏综合征相关的症状的受试者群体，对其而言，所述一种或多种症状未被归因于任何其他临床诊断，如乳糜泻、ibd、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。[0061]在其他实施方案中，受试者选自出现一种或多种与肠漏综合征相关的症状，并且与至少一种生物标志物的正常水平相比，进一步显示出与肠漏、肠漏综合征和/或肠道高通透性相关的至少一种生物标志物水平的显著偏差。在具体的实施方案中，后一组被进一步限定为未被诊断为患有乳糜泻、ibd、溃疡性结肠炎或克罗恩病的受试者。[0062]其中一个这样的生物标志物是连蛋白。对蛋白质连蛋白和连蛋白信号通路的研究和临床研究证明，连蛋白作为肠道通透性生物标志物具有临床效能。发现连蛋白通过可逆地调节细胞间紧密连接，在小肠上皮层中增加通透性。连蛋白信号通路的失调会破坏正常的肠道屏障功能，改变免疫反应。因此，高水平的血清连蛋白可能表明存在增加的肠道通透性。其他相关的生物标志物包括肠道脂肪酸结合蛋白(i-fabp)、可溶性cd14、白细胞介素-6(il-6)和脂多糖(lps)。[0063]用于本发明的治疗肠漏方法中的化合物可以通过商业途径或使用本领域技术人员已知的任何程序获得。获得根据本发明的化合物的程序的非限制性例子是申请人在ep 1670310和挪威专利申请no 20200333中披露的那些。[0064]在一个方面，本发明提供了一种式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法。[0065][0066]在另一个方面，本发明提供了一种式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏综合征的方法。[0067]在另一个方面，本发明提供了一种式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于改善受试者中与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中该至少一种症状未归因于任何其他临床诊断。[0068]在一些实施方案中，受试者不患有乳糜泻、ibd、溃疡性结肠炎或克罗恩病。[0069]在另一个方面，本发明提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于改善受试者中与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中受试者显示与肠漏、肠漏综合征和/或肠道高通透性相关的至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的正常水平相比出现明显偏差。[0070]在一些实施方案中，至少一个生物标志物选自连蛋白、i-fabp、可溶性cd14、il-6、lps和其任何组合。在具体实施方案中，至少一个生物标志物是连蛋白。[0071]在一些实施方案中，正常水平是人群中的平均水平。在一些实施方案中，正常水平是受试者的平均水平。在一些实施方案中，正常水平是由医疗工作者根据他们的一般知识决定的。[0072]在一些实施方案中，受试者不患有乳糜泻、ibd、溃疡性结肠炎或克罗恩病[0073]正如本文所讨论的，肠漏和肠漏综合征与肠道增透性(如高通透性)相关联。因此，在另一个方面，本发明提供了一种式i化合物，用于治疗受试者的肠道通透性增加的方法，该受试者出现一种或多种与肠漏综合征相关的症状，并且与至少一种生物标志物的正常水平相比，显示出与肠漏、肠漏综合征和/或肠道高通透性相关的至少一种生物标志物的水平有明显偏差。[0074]肠道通透性的增加可能是一种肠道通透性的病理性增加。优选地，肠道通透性的增加是肠道通透性的亚临床增加。[0075]在一些实施方案中，本发明提供了一种式i化合物，用于治疗受试者中肠道通透性亚临床增加的方法，该受试者出现一种或多种与肠漏综合征相关的症状，并且与肠道高通透性相关的至少一种生物标志物的水平与该至少一种生物标志物的正常水平相比，显示出明显的偏差。[0076]所说的生物标志物可以，例如，是上面披露的任何一种生物标志物，最好是连蛋白。[0077]在一些实施方案中，受试者已被诊断出患有肠漏和/或肠漏综合征。在一些实施方案中，受试者未被诊断出患有乳糜泻、ibd、溃疡性结肠炎或克罗恩病。[0078]根据本发明，用于改善受试者中与肠漏综合征相关的至少一种症状的两种方法中，所述至少一种症状可从以下列表中选择：慢性腹泻、便秘、胃胀气、排气、胃痉挛、皮肤问题、食物过敏、营养缺乏；疼痛、意识模糊、注意力不集中、疲劳、身体任何一个或多个部位的慢性炎症及其任何组合。在某些实施方案中，所述至少一种症状可从以下列表中选择：慢性腹泻、便秘、胃胀气、排气、胃痉挛、痤疮、皮疹、湿疹、食物过敏、营养缺乏、关节疼痛、头痛、意识模糊、注意力不集中、疲劳、身体任何一个或多个部位的慢性炎症及其任何组合。在某些实施例中，所述至少一种症状可从以下列表中选择：慢性腹泻、便秘、胃胀气、排气、胃痉挛、全身任何一个或多个部位的慢性炎症及其任何组合。[0079]在一些实施方案中，至少一个症状是选自以下各项中的至少两个症状：慢性腹泻、便秘、腹胀、排气、胃痉挛、痤疮、皮疹、湿疹、食物敏感、营养缺乏、关节疼痛、头痛、意识模糊、注意力不集中、疲劳、身体任何一个或多个部位的慢性炎症，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，至少一个症状是选自以下各项中的至少三个症状：慢性腹泻、便秘、腹胀、排气、胃痉挛、痤疮、皮疹、湿疹、食物过敏、营养缺乏、关节疼痛、头痛、意识模糊、注意力不集中、疲劳、身体任何一个或多个部位的慢性炎症，以及其任何组合。[0080]与不使用根据本发明的方法相比，至少有一种症状以显著量得到改善，如至少5％，如至少10％，如至少20％，如至少50％的改善。改善情况可由医生使用本领域已知的任何方法进行评估，或使用受试者自我报告的结果测量进行评估。[0081]在一些实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法，其中治疗受试者不患有乳糜泻、ibd、ibs、溃疡性结肠炎或克罗恩病。[0082]在一些实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法，其中治疗是指预防。[0083]在一些实施方案中，本发明提供了式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗肠漏的方法的用途，[0084]其中，[0085]x选自氧气和硫，[0086]r选自环己基、苯基和取代的苯基；[0087]其中，所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，三氟甲基，c1–c6直链和支链烷氧基，c1–c6磺氧基，-s-c1-c6烷基，c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基c2-c6直链和支链烯基，c2-c6直链和支链炔基，c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基，coo-c1-c6烷基，o(co)-c1-c6烷基，nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，con(c1-c6烷基)2以及nh(co)-c1-c6烷基；[0088]r'选自氢、c1-c6直链和支链烷基以及c3-c6环烷基，以及[0089]r”选自氢、苄基和乙酰基。[0090]在一些实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物，用于治疗肠漏症的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的用途，其中[0091]x选自氧和硫，[0092]r选自苯基和取代的苯基；[0093]其中，所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟，氯，溴；碘，氰基，硝基，三氟甲基，c1–c6直链和支链烷氧基，c1-c6-磺氧基，-s-c1-c6烷基，c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基c2-c6直链和支链烯基，c2-c6链和支链炔基，c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基，coo-c1-c6烷基，o(co)-c1-c6-烷基，nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，con(c1-c6烷基)2和nh(co)-c1-c6烷基；[0094]r'选自氢、c1-c6直链和支链烷基以及c3-c6环烷基，以及[0095]r”选自氢、苄基和乙酰基。[0096]r可选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基所取代，这些取代基选自氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；三氟甲基；c1-c6直链和支链烷氧基；c1-c6磺氧基；-s-c1-c6烷基；c1-c6直链和支链的烷基、烯基和炔基；c1-c6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基；coo-c1-c6烷基、o(co)-c1-c6烷基、nh-c1-c6烷基、n(c1-c6烷基)2、con(c1-c6烷基)2和nh(co)-c1-c6烷基。此类变体表示为a1。[0097]r可选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；三氟甲基；c1-c6直链和支链烷氧基；c1-c6硫氧基；-s-c1-c6烷基；c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基；以及c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基。此类变体表示为a2。[0098]r可选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；三氟甲基，nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，coo-c1-c6烷基，和o(co)-c1-c6烷基。这样的变体被表示为a3。[0099]r可选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟；氯；溴；碘；c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基；[0100]nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，以及c1-c6直链和支链烷氧基。此类变体表示为a4。[0101]r可选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟；氯；溴；碘；c1-c3直链和支链烷基、烯基和炔基；[0102]coo-c1-c3烷基，和o(co)-c1-c3烷基。此类变体表示为a5。[0103]r可选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基；以及c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基。此类变体表示为a6。[0104]r可以是苯基。这样的变体被表示为a7。[0105]所述取代的苯基可以有一个取代基，例如在2位，例如在3位，例如在4位。所述苯基环可以有两个取代基，例如在2和6位，例如在2和5位，例如在2和3位，例如在3和5位，例如在2和4位，例如在3和4位。所述苯基环可以有三个取代基，如在2、3和6位，如在2、4和6位，如在2、3和4位，如在2、3和5位，如在3、4和5位。所述苯基环可以有四个取代基，例如在第2、3、4和6位，例如在第2、3、4和5位，例如在第2、3、5和6位。所述苯基环可以有五个取代基。[0106]在所有变体a1-a7中，选自r的基团可进一步包括环己基。[0107]在一些变体中，取代的苯基上的所述取代基中有两个是彼此相同的。在一些变体中，其中三个取代基彼此相同。在一些变体中，四个取代基彼此相同。在一些变体中，五个取代基彼此相同。在其他变体中，所有所述的取代基都是彼此不同的。[0108]r'可选自氢、c1-c6直链和支链烷基以及c3-c6环烷基。这样的变体被表示为b1。[0109]r'可选自c3-c6直链和支链烷基，以及c3-c6环烷基。这样的变体被表示为b2。[0110]r'可选自氢和c1-c3直链和支链烷基。这样的变体被表示为b3。[0111]r'可选自甲基和乙基。这样的变体被表示为b4。[0112]r”可选自氢、苄基和乙酰基。这样的变体被表示为c1。[0113]r”可以是氢。这样的变体被表示为c2。[0114]x可以是氧或硫。这样的变体被表示为d1。[0115]x可以是氧。这样的变体被表示为d2。[0116]x可以是硫。这样的变体被表示为d3。[0117]应该理解的是，本文提到的每个可能的x、r基、r'基和r”基的每个选择，应被解释为被公开为与本文公开的可能的x、r基、r'基和r”基的一个或多个各自和每个其他选择的任何组合使用。[0118]因此，在一些实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法，其中x、r、r'和r”的选择如下所示：[0119]a1+b1+c1+d1,a1+b2+c1+d1,a1+b3+c1+d1,a1+b4+c1+d1,a2+b1+c1+d1,a2+b2+c1+d1,[0120]a2+b3+c1+d1,a2+b4+c1+d1,a3+b1+c1+d1,a3+b2+c1+d1,a3+b3+c1+d1,a3+b4+c1+d1,[0121]a4+b1+c1+d1,a4+b2+c1+d1,a4+b3+c1+d1,a4+b4+c1+d1,a5+b1+c1+d1,a5+b2+c1+d1,[0122]a5+b3+c1+d1,a5+b4+c1+d1,a6+b1+c1+d1,a6+b2+c1+d1,a6+b3+c1+d1,a6+b4+c1+d1,[0123]a7+b1+c1+d1,a7+b2+c1+d1,a7+b3+c1+d1,a7+b4+c1+d1,a1+b1+c2+d1,a1+b2+c2+d1,[0124]a1+b3+c2+d1,a1+b4+c2+d1,a2+b1+c2+d1,a2+b2+c2+d1,a2+b3+c2+d1,a2+b4+c2+d1,[0125]a3+b1+c2+d1,a3+b2+c2+d1,a3+b3+c2+d1,a3+b4+c2+d1,a4+b1+c2+d1,a4+b2+c2+d1,[0126]a4+b3+c2+d1,a4+b4+c2+d1,a5+b1+c2+d1,a5+b2+c2+d1,a5+b3+c2+d1,a5+b4+c2+d1,[0127]a6+b1+c2+d1,a6+b2+c2+d1,a6+b3+c2+d1,a6+b4+c2+d1,a7+b1+c2+d1,a7+b2+c2+d1,[0128]a7+b3+c2+d1,a7+b4+c2+d1,a1+b1+c1+d2,a1+b2+c1+d2,a1+b3+c1+d2,a1+b4+c1+d2,[0129]a2+b1+c1+d2,a2+b2+c1+d2,a2+b3+c1+d2,a2+b4+c1+d2,a3+b1+c1+d2,a3+b2+c1+d2,[0130]a3+b3+c1+d2,a3+b4+c1+d2,a4+b1+c1+d2,a4+b2+c1+d2,a4+b3+c1+d2,a4+b4+c1+d2,[0131]a5+b1+c1+d2,a5+b2+c1+d2,a5+b3+c1+d2,a5+b4+c1+d2,a6+b1+c1+d2,a6+b2+c1+d2,[0132]a6+b3+c1+d2,a6+b4+c1+d2,a7+b1+c1+d2,a7+b2+c1+d2,a7+b3+c1+d2,a7+b4+c1+d2,[0133]a1+b1+c2+d2,a1+b2+c2+d2,a1+b3+c2+d2,a1+b4+c2+d2,a2+b1+c2+d2,a2+b2+c2+d2,[0134]a2+b3+c2+d2,a2+b4+c2+d2,a3+b1+c2+d2,a3+b2+c2+d2,a3+b3+c2+d2,a3+b4+c2+d2,[0135]a4+b1+c2+d2,a4+b2+c2+d2,a4+b3+c2+d2,a4+b4+c2+d2,a5+b1+c2+d2,a5+b2+c2+d2,[0136]a5+b3+c2+d2,a5+b4+c2+d2,a6+b1+c2+d2,a6+b2+c2+d2,a6+b3+c2+d2,a6+b4+c2+d2,[0137]a7+b1+c2+d2,a7+b2+c2+d2,a7+b3+c2+d2,a7+b4+c2+d2,a1+b1+c1+d3,a1+b2+c1+d3,[0138]a1+b3+c1+d3,a1+b4+c1+d3,a2+b1+c1+d3,a2+b2+c1+d3,a2+b3+c1+d3,a2+b4+c1+d3,[0139]a3+b1+c1+d3,a3+b2+c1+d3,a3+b3+c1+d3,a3+b4+c1+d3,a4+b1+c1+d3,a4+b2+c1+d3,[0140]a4+b3+c1+d3,a4+b4+c1+d3,a5+b1+c1+d3,a5+b2+c1+d3,a5+b3+c1+d3,a5+b4+c1+d3,[0141]a6+b1+c1+d3,a6+b2+c1+d3,a6+b3+c1+d3,a6+b4+c1+d3,a7+b1+c1+d3,a7+b2+c1+d3,[0142]a7+b3+c1+d3,a7+b4+c1+d3,a1+b1+c2+d3,a1+b2+c2+d3,a1+b3+c2+d3,a1+b4+c2+d3,[0143]a2+b1+c2+d3,a2+b2+c2+d3,a2+b3+c2+d3,a2+b4+c2+d3,a3+b1+c2+d3,a3+b2+c2+d3,[0144]a3+b3+c2+d3,a3+b4+c2+d3,a4+b1+c2+d3,a4+b2+c2+d3,a4+b3+c2+d3,a4+b4+c2+d3,[0145]a5+b1+c2+d3,a5+b2+c2+d3,a5+b3+c2+d3,a5+b4+c2+d3,a6+b1+c2+d3,a6+b2+c2+d3,a6+b3+c2+d3,a6+b4+c2+d3,a7+b1+c2+d3,a7+b2+c2+d3,a7+b3+c2+d3,a7+b4+c2+d3.[0146]字母-数字组合指的是上面定义的变体，因此，例如a1+b1+c1+d1表示一种化合物，其中r选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，该取代基选自氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；三氟甲基；c1-c6直链和支链烷氧基；c1-c6磺氧基；-s-c1-c6烷基；c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基；c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基；coo-c1-c6烷基，o(co)-c1-c6烷基，nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，con(c1-c6烷基)2，和nh(co)-c1-c6烷基(a1)，r'选自氢、c1-c6直链和支链烷基、和c3-c6环烷基(b1)，r”选自包括氢、苄基和乙酰基(c1)，以及x选自氧和硫(d1)，等等。[0147]在某些实施方案中，本发明提供一种式i化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法，或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中所述化合物是capsaicyn。在某些实施方案中，本发明提供一种式i化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法，或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中所述化合物是硫代酰胺capsaicyn。[0148]在优选的实施方案中，本发明提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏症的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中r是在4位上具有至少一个取代基的取代苯基，所述至少一个取代基选自上述备选方案a1、a2、a3、a4、a5或a6之一。[0149]在其他优选的实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中r是仅有一个取代基的取代苯基，所述取代基位于4位，并选自上述备选方案a1、a2、a3、a4、a5或a6之一。[0150]在优选的实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏症的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中x是氧；r是苯基或上述定义的取代的苯基(a1、a2、a3、a4、a5、a6或a7)；r'是甲基、乙基或异丙基；以及r”是氢、乙酰基或苄基。[0151]在其他优选的实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏症的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中x是氧；r是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-乙酰氧基苯基；r'是甲基、乙基或异丙基；和r”是氢、乙酰基或苄基。[0152]根据本发明，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物的优选、非限制性例子包括式i的化合物列表，其中r、r'、r”和x选择如下：[0153]-r＝苯基；r'＝甲基，r”＝氢，x＝氧(苯基辣椒素，v)。[0154]-r＝苯基；r'＝甲基，r”＝乙酰基，x＝氧[0155]-r＝苯基；r'＝甲基，r”＝苄基，x＝氧[0156]-r＝苯基；r'＝乙基，r”＝乙酰基，x＝氧[0157]-r＝4-甲基苯基；r'＝甲基，r”＝乙酰基，x＝氧[0158]-r＝4-氯苯基；r'＝甲基，r”＝乙酰基，x＝氧[0159]-r＝4-甲基苯基；r'＝甲基，r”＝氢，x＝氧[0160]-r＝4-乙酰氧基苯基；r'＝甲基，r”＝氢，x＝氧[0161]-r＝4-甲基苯基；r'＝甲基，r”＝苄基，x＝氧[0162]-r＝4-乙酰氧基苯基；r'＝乙基，r”＝苄基，x＝氧[0163]-r＝环己基；r'＝甲基，r”＝氢，x＝氧[0164]-r＝环己基；r'＝乙基，r”＝氢，x＝氧[0165]在一些实施方案中，本发明提供了一种式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中该化合物选自辣椒素的苯基取代的6-炔衍生物，通常称为苯基辣椒素，其中r是苯基或根据上述变体a1-a7中的任何一个的取代的苯基。[0166]在一些实施方案中，本发明提供了一种式ii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中r表示苯基或选自上述a1-a7变体的取代的苯基。[0167][0168]在一些实施方案中，本发明提供了一种式ii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中r表示环己基或苯基或选自上述变体a1-a7的取代的苯基，且x为氧。[0169]在一些实施方案中，本发明提供了一种式ii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中r表示苯基或选自上述a1-a7变体的取代的苯基，且x为氧。[0170]在一些实施方案中，本发明提供了一种式ii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中r表示苯基或选自上述a1-a7变体的取代的苯基，且x是硫。[0171]在一些实施方案中，本发明提供了一种式iii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，其中x选自氧和硫(变体d1)。[0172][0173]在一些实施方案中，本发明提供了一种式iv的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法。[0174][0175]在一些实施方案中，本发明提供了式v的苯基辣椒素或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法。[0176][0177]另外，r'、r”和x可以选自上述基团的任何组合(b1+c1+d1,b1+c2+d1,b1+c1+d2,b1+c2+d2,b1+c1+d3,b1+c2+d3,b2+c1+d1,b2+c2+d1,b2+c1+d2,b2+c2+d2,b2+c1+d3,b2+c2+d3,b3+c1+d1,b3+c2+d1,b3+c1+d2,b3+c2+d2,b3+c1+d3,b3+c2+d3,b4+c1+d1,b4+c2+d1,b4+c1+d2,b4+c2+d2,b4+c1+d3,b4+c2+d3)，而r选自c1-c6直链或支链烷基，如叔丁基，如环己基，如环烯基，如环己二烯基。[0178]本发明的化合物可能含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可能以不同的立体异构体形式存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体和/或非对映体。应当理解的是，本发明包括立体纯的形式(例如，几何纯、对映体纯或非对映体纯)和立体异构体混合物。本发明认为可以扩展到非对映体和对映体以及外消旋混合物。本文所述的化合物可以用本领域已知的方法分解为其几何异构体、对映体和/或非对映体。[0179]根据本发明的任何化合物可以以前药的形式提供。术语"前药"是指一种药理活性化合物的衍生物，在给药后经过转化，如在体内代谢，释放出药理活性药物。前药可以(但不一定)在转化为活性化合物之前是没有药理活性的。前药可以通过用原基(progroup)衍生活性化合物中的一个或多个官能团来获得，即掩蔽活性化合物中的一个官能团，并在特定的使用条件下，如在体内，进行转化以释放所述官能团。原基应该是无毒的。本领域技术人员已知有多种原基和提供前药的方法。[0180]用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物可作为活性成分存在于所需的剂量单位制剂中，如含有常规药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。[0181]用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的组合物是由基本纯的形式的根据本发明的结构i的化合物制备的。在一些实施方案中，用于配制组合物的结构i的化合物的纯度至少约为95％，例如至少96％、97％、98％或99％。优选的是，该化合物的纯度至少为98％。[0182]该组合物可进一步包括一种或多种任何常规的、药学上可接受的赋形剂和/或载体，例如溶剂、填料、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、粘度调节剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、悬浮剂、增稠剂、缓冲剂、ph调节剂、吸收延迟剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、防霉剂、螯合剂、佐剂、甜味剂、芳香剂和着色剂。本领域已知的常规配制技术，例如常规的混合、溶解、悬浮、制粒、糖衣丸制备(drageemaking)、粉碎、乳化、封装、夹带或压缩工艺，可用于配制该组合物。[0183]在一些实施方案中，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的组合物被配制为口服、和/或直肠、和/或腹腔内给药。[0184]本发明的结构i的化合物在该组合物中的含量可以不同。在一些实施方案中，本发明的化合物在该组合物中的量为1-50％(重量)，例如1-30％，例如20-50％。在其他实施方案中，本发明的化合物在组合物中的量为30-70％(重量)，如40-60％。在另一些实施方案中，本发明的化合物在组合物中的量为50-100％(重量)，例如50-70％，例如50-80％，例如60-98％，例如70-95％，例如80-99％，例如95-100％。[0185]此外，用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的组合物基本上不含污染物或杂质。在某些实施方案中，相对于根据本发明的化合物和预定的其他成分的总重量，组合物中除残留溶剂外的污染物或杂质的水平低于约5％。在某些实施方案中，相对于根据本发明的化合物和预定的其他成分的总重量，组合物中除残留溶剂外的污染物或杂质水平不超过约2％或1％。[0186]在某些实施方案中，用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物或组合物是无菌的。灭菌可以通过任何合适的方法实现，包括但不限于通过施加热量、化学品、辐照、高压、过滤或其组合。[0187]在某些实施方案中，用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物或组合物被配制成药品、活性药物成分(api)、食品添加剂、食品补充剂、膳食补充剂、营养补充剂、otc补充剂、医用食品和/或医药级补充剂。[0188]在某些实施方案中，根据本发明的方法包括向受试者施用根据本发明的化合物或组合物的步骤，其中该化合物或组合物被配制成药品、活性药物成分(api)、食品添加剂、食品补充剂、膳食补充剂、营养补充剂、otc补充剂、医用食品和/或医药级补充剂。[0189]根据本发明，用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物或组合物将以治疗有效剂量施用于受试者，其中，该化合物或组合物没有或具有亚致死性的抗菌作用，如变形杆菌(proteobacteria)、放线菌(actinobacteria)、厚壁菌门(firmicutes)、拟杆菌门(bacteroidetes)、拟细菌门(bacteroides)、卟啉单胞菌(porphyromonas)、双歧杆菌(bifidobacterium)、乳酸杆菌(lactobacillus)、梭菌(clostridium)、普雷沃氏菌(prevotella)、瘤胃球菌(ruminococcus)、阿利斯蒂普斯菌(alistipes)、多雷氏菌(dorea)、真细菌(eubacterium)、粪杆菌(faecalibacterium)、科林氏菌(collinsella)、罗斯拜瑞氏菌(roseburia)、粪球菌(coprococcus)、霍尔德曼氏菌(holdemania)。[0190]适当的剂量可能取决于要使用的化合物、病情的阶段、病人的年龄和体重等，并可由熟练的从业人员根据本领域众所周知的原则例行确定。根据本发明的化合物的合适日用量可从约0.001毫克/公斤体重到1.0毫克/公斤体重。在一些实施方案中，该范围受到该剂量不应具有致命的抗菌效果的要求的限制。例如，在一些实施方案中，日剂量可以是0.001-00.1mg/kg体重，如0.001-0.005mg/kg体重，如0.003-0.008mg/kg体重，如0.005-0.01mg/kg体重。在其他实施方案中，日剂量可以是0.005-0.05毫克/千克体重，如0.005-0.02毫克/千克体重，如0.008-0.05毫克/千克体重。在其他实施方案中，日剂量可以是0.01-0.1毫克/千克体重，例如0.01-0.05毫克/千克体重，如0.03-0.08毫克/千克体重，如0.05-0.1毫克/千克体重。在其他实施方案中，日剂量可以是0.05-0.5毫克/千克体重，如0.05-0.2毫克/千克体重，如0.08-0.5毫克/千克体重。在另一些实施方案中，日剂量可以是0.1-1.0毫克/千克体重，如0.3-.08毫克/千克体重，如0.5-1.0毫克/千克体重。[0191]本发明化合物的治疗有效剂量可以单次给药或分次给药。根据本发明，化合物或组合物可以一天一次、两次或多次给药，每两天一次、每三天一次、每周两次或每周一次，或由医疗专业人士视情况而定。在某些实施方案中，根据本发明，化合物或组合物每天只需给药一次。在其他实施方案中，根据本发明，化合物或组合物每天需要给药两次。在某些实施例中，剂量方案是预先设定的，并适用于整个患者群。在其他实施方案中，根据本发明的化合物或组合物的剂量和给药频率由医疗专业人士根据包括但不限于疾病阶段、症状严重程度、给药途径、受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和/或饮食以及对治疗的反应的因素决定。在选择剂量方案时，应注意避免致死的抗菌效应。[0192]根据一些实施方案，治疗性有效剂量需要定期给药；而在其他实施方案中，剂量是在需要时或零星地给药。根据本发明的化合物或组合物可以由专业医师给药或自我使用。根据配方和给药途径等因素，可以将本发明的化合物或组合物与食物一起服用或不与食物一起服用。在某些实施方案中，根据本发明的化合物或组合物需要在一天特定时间给药。[0193]用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物或组合物可以局部或全身给药。根据本发明的化合物或组合物可通过任何给药途径给药，包括但不限于口服、腹腔内、舌下、口腔、直肠和肠内。[0194]在一些实施方案中，该化合物或组合物是口服，和/或直肠，和/或腹腔内给药。[0195]在优选的实施方案中，该化合物或组合物是口服给药。在某些实施方案中，该化合物或组合物随餐或在餐前给药。在某些实施方案中，该化合物或组合物在配方中以非抗菌剂量给药，其配方可使药物在肠道中的时间最大化并降低其代谢率。[0196]在一些实施方案中，用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物或组合物是腹腔内给药，例如通过腹腔内注射。[0197]优选的单位剂量制剂是含有治疗有效剂量(如上文所述)或其适当部分的结构i化合物的那些制剂，所述结构i的化合物用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法。用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的组合物可以作为单剂量以单位剂量形式呈现，其中所有活性和非活性成分结合在合适的系统中，各组分在给药前不需要混合。或者，该组合物可以以试剂盒的形式呈现，其中药物、辅料和载体以两个或多个单独的容器(如安瓿、小瓶、试管、瓶子或注射器)提供，并需要结合起来形成要施用的组合物。试剂盒可以以单位剂量形式或在两个或多个单独的容器中包含一个或多个根据本发明的化合物或根据本发明的组合物和所有其他成分，并可包含储存、制备、施用和/或使用该组合物的说明。[0198]在一些实施方案中，用于根据本发明的治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物或组合物的使用时间由所使用的制剂和/或由在待治疗的受试者中检测和/或怀疑的基本作用机制和/或由待治疗的受试者经历的具体症状决定。在某些实施方案中，治疗是持续的，直到根据被治疗对象的症状不能预期有进一步的改善。在某些实施方案中，根据本发明的化合物或组合物的治疗时间为至少三天、至少一周、至少两周、至少一个月、至少三个月，例如三个月、六个月、九个月。在一些实施方案中，当与肠漏有关的症状减弱时，停止治疗。在一些实施方案中，持续时间由专业医师根据包括但不限于症状的性质和严重程度、给药途径、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和/或饮食、和/或受试者对治疗的反应等因素确定。在一些实施方案中，在与肠漏有关的症状复发时重复治疗。在其他实施方案中，化合物或组合物长期使用，例如以连续模式而非急性模式给药，以便在较长的时间内保持初始治疗效果。[0199]在某些实施方案中，根据本发明的化合物或组合物被单独使用。在其他实施方案中，根据本发明的化合物或组合物与一种或多种其他治疗剂联合使用。所述一种或多种其他治疗剂可以是已知的具有对抗肠漏的作用和/或与本发明的化合物或组合物一起对肠漏的治疗具有附加或协同作用机制。所述一种或多种其他治疗剂可以是已知对与肠漏相关和/或与肠漏同时存在的其他疾病或病症有作用，和/或可能与本发明的化合物或组合物一起对肠漏症的治疗有加成或协同作用机制。在一些实施方案中，根据本发明的化合物或组合物作为组合疗法的一部分而使用。包含根据本发明的化合物或组合物的组合疗法可指包括根据本发明的化合物或组合物与一种或多种治疗剂组合的组合物，和/或根据本发明的化合物或组合物与一种或多种治疗剂共同给药，其中根据本发明的化合物或组合物和其他一种或多种治疗剂尚未配制在同一组合中。当使用单独的制剂时，根据本发明的化合物或组合物可与另一治疗剂的给药同时、间歇、交替、先后给药或组合给药。使用组合疗法时，应注意避免致命的抗菌效果。[0200]在一个方面的背景下描述的实施方案和特征，例如针对化合物或组合物用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的方面，也适用于本发明的其他方面。[0201]在另一个方面，本发明提供了一种治疗肠漏的方法，一种治疗肠漏综合征的方法，或一种改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式i化合物，或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。[0202]在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肠漏的方法，一种治疗肠漏综合征的方法，或一种改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，该方法包括以下步骤：向受试者施用包含有效量的式i化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物。[0203]在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肠漏、肠漏综合征或肠道通透性增加的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包含所述式i化合物的组合物的步骤，其中[0204]x选自氧和硫、[0205]r选自环己基、苯基和取代的苯基；[0206]其中，所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，三氟甲基，c1-c6直链和支链烷氧基，c1–c6磺氧基，-s-c1-c6烷基，c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基，c2-c6直链和支链烯基，c2-c6直链和支链炔基，c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基，coo-c1-c6烷基，o(co)-c1-c6烷基，nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，con(c1-c6烷基)2，以及nh(co)-c1-c6烷基；[0207]r'选自氢、c1-c6直链和支链烷基以及c3-c6环烷基，以及[0208]r”选自包括氢、苄基和乙酰基。[0209]在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肠漏、肠漏综合征或肠道通透性增加的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包含所述式i化合物的组合物的步骤，其中，[0210]x选自氧和硫，[0211]r选自苯基和取代的苯基；[0212]其中，所述取代的苯基在任何一个或多个位置被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，三氟甲基，c1–c6直链和支链烷氧基，c1-c6磺氧基，-s-c1-c6烷基，c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基，c2-c6直链和支链烯基，c2-c6直链和支链炔基，c1-c6氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基，coo-c1-c6烷基，o(co)-c1-c6烷基，nh-c1-c6烷基，n(c1-c6烷基)2，con(c1-c6烷基)2，以及nh(co)-c1-c6烷基；[0213]r'选自氢、c1-c6直链和支链烷基以及c3-c6环烷基，以及[0214]r”选自氢、苄基和乙酰基。[0215]在另一个方面，本发明提供了一种治疗肠漏的方法，一种治疗肠漏综合征的方法，或一种改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，该方法包括以下步骤：向受试者施用有效量的苯基辣椒素(v)，或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物。[0216]在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肠漏的方法，一种治疗肠漏综合征的方法，或一种改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法，该方法包括以下步骤：向受试者施用包含有效量的苯基辣椒素(v)，或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。[0217]在另一个方面，本发明提供了式i化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物用于抑制群体感应，抑制肠道中的群体感应，治疗肠漏，治疗肠漏综合征，或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的用途。[0218]在另一个方面，本发明提供了一种包含有效量的式i化合物的组合物用于抑制群体感应，抑制肠道中的群体感应，治疗肠漏，治疗肠漏综合征，或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的用途。[0219]在另一个方面，本发明提供了苯基辣椒素(v)或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物用于抑制群体感应，抑制肠道中的群体感应，治疗肠漏，治疗肠漏综合征，或改善至少一种与肠漏综合征有关的症状的用途。[0220]在另一个方面，本发明提供了包含苯基辣椒素(v)的组合物用于抑制群体感应，抑制肠道中的群体感应，治疗肠漏，治疗肠漏综合征，或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的用途。[0221]在另一个方面，本发明提供了式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含所述式i化合物的组合物，用于抑制群体感应。所述群体感应可以是非期望群体感应。所述群体感应可以是在肠道中。该用途可以是治疗性的。该用途可以是非治疗性的，例如生物膜的非治疗性预防。[0222]本发明不应局限于所示的实施方案和示例。虽然本文描述了本公开的各种实施方案，但对于本领域的技术人员来说，显然这些实施方案只是以举例的方式提供。对于本领域的技术人员来说，在不偏离本公开内容的情况下，对本文描述的实施例的许多修改和变化以及变化和替代将是显而易见的。应该理解的是，在实施本公开的过程中，可以采用本文所述实施方案的各种替代方案。[0223]应该理解的是，本公开的每一个实施方案都可以选择性地与本文所述的其他实施方案中的任何一个或多个结合。[0224]应理解的是，本文公开的每种成分、化合物或参数应被解释为单独使用或与本文公开的每种其他成分、化合物或参数中的一种或多种结合使用。还应理解的是，本文所披露的每种成分、化合物或参数的每个量/值或量/值范围应被解释为也可与任何其他成分、化合物或参数的每个量/值或量/值范围结合使用、而本文所披露的两种或多种成分、化合物或参数的量/值或量/值范围的任何组合，因此在本说明中也是相互结合披露的。只要这些特征不相互矛盾，本文所述的任何和所有特征及其组合均包括在本发明的范围内。[0225]应该理解的是，这里披露的每个范围的每个下限应被解释为与这里披露的同一成分、化合物或参数的每个范围的每个上限结合起来披露。因此，对两个范围的披露应解释为通过将每个范围的每个下限与每个范围的每个上限相结合得出的四个范围的披露。对三个范围的披露应被解释为对九个范围的披露，这些范围是通过将每个范围的每个下限与每个范围的每个上限相结合得出的，等等。此外，在描述或示例中披露的成分、化合物或参数的具体数量/数值应解释为披露一个范围的下限或上限，因此可以与本技术中其他地方披露的同一成分、化合物或参数的任何其他下限或上限或范围或具体数量/数值相结合，形成该成分、化合物或参数的范围。[0226]实施例[0227]实施例1——使用紫色色杆菌cv026利用苯基辣椒素(v)抑制群体感应活性；[0228]使用紫色色杆菌cv026测定苯基辣椒素(v)和辣椒素的群体感应抑制活性。[0229]紫色色杆菌cv026是一种来自紫色杆菌(atcc 31532)的紫色杆菌素阴性的双mini-tn5突变体，用于鉴定群体感应抑制作用。紫色色杆菌cv026缺乏自诱导物酰基高丝氨酸内酯合成酶，因此需要外源添加n-己酰基高丝氨酸内酯(c6-hsl)来进行群体感应，并产生一种名为紫色杆菌素的天然抗生素，紫色杆菌素是一种具有抗菌活性的水不溶性紫色素。[0230]方法：[0231]将1000μg的化合物v和辣椒素溶解在100μl的乙醇和900μl的无菌水中，制备1000μg的原液。用双倍体积的溶剂(10％乙醇水溶液)依次稀释原液，得到500/250/125/62.5/31.25/15.625/7.81μg/ml的测试溶液。[0232]用紫色杆菌cv026测定抗群体感应活性。诱导剂n-己酰基高丝氨酸内酯(c6-hsl)购自sigma-aldrich。cv026在卢里亚-贝尔塔尼(lb)培养基(lb，5g酵母提取物，10g胰蛋白胨，5g nacl，1l水)中于30℃在有氧条件下培养过夜。利用双层培养板，采用标准圆盘扩散法检测v和辣椒素的抗群体感应活性。将15ml lb培养基(2.5％琼脂)覆盖在含有50μl紫色色杆菌cv026和20μg/ml-1卡那霉素和50ng/ml c6-ahl的15ml lb(1.0％琼脂)上。将测试浓度的v和辣椒素添加到无菌盘(直径8mm)上，并放置在琼脂上。然后将平板在30℃下孵育过夜，并在圆盘周围的一个颜色较浅/无色区域检测到群体感应抑制，在该区域存在指示生长但群体感应抑制的活细胞。从圆盘的外边缘到抗群体感应抑制区的边缘进行测量。使用配方溶剂(10％乙醇水溶液)作为阴性对照。[0233]结果：[0234]生物传感菌株，c.violaceum cv026，是野生型菌株的突变体，不能产生自己的ahl信号。它只对外源活性信号分子做出反应，并产生一种紫色的紫色杆菌素。因此，当与外源性ahl孵育时，圆盘周围的这种紫色消失，表明测试化合物具有qs抑制。更具体地说，qs抑制区(超过圆盘的毫米)导致不透明的圆盘没有紫色，但有细菌生长。抑制细菌生长(抗菌活性)的结果是不含细菌的透明抑制区。结果如下表1所示，其中qs表示群体感应。[0235]表1：苯基辣椒素(v)和辣椒素的qs抑制率与抗菌控制率的比较[0236][0237]区域：》10毫米强；5毫米-10毫米中等；1毫米-5毫米弱；no＝无法观察到。[0238]讨论/结论：[0239]在该cv026细菌群体感应抑制测定中，在低于观察到的亚致死抗菌剂量的剂量下，v以剂量依赖的方式显示为群体感应抑制剂。具体而言，化合物v在61.5/31.25/15.625/7.81μg/ml剂量下以剂量响应的方式显示出强到弱的群体感应抑制活性，而在更高剂量下显示出抗菌活性。[0240](500/250/125μg/ml)。[0241]天然化合物辣椒素在非抗菌剂量(31.25/15.625/7.81μg/ml)下没有表现出群体感应抑制活性，这进一步证明了，本发明用于治疗肠漏的方法、治疗肠漏综合征的方法或改善至少一种与肠漏综合征相关的症状的方法中的化合物的群体感应抑制活性具有非预期性。[0242]这个结果表明，本发明用于治疗肠漏、治疗肠漏综合征或改善与肠漏综合征相关的至少一种症状的方法的化合物v以及其他化合物，在亚致死抗菌剂量下具有一种新颖、未预见的作用机制，降低了细菌的致病性，从而显示出胃肠道炎症状况的改善，如肠漏综合征。[0243]实施例2-苯基辣椒素(v)的抗菌作用研究。[0244]研究了苯基辣椒素的体外抗菌作用，以确定苯基辣椒素(v)对三种细菌病原体的任何杀菌活性。[0245]该研究包括沙门氏菌、弯曲杆菌和李斯特菌。测试了四种不同浓度的苯基辣椒素：19ppm、56ppm、167ppm和500ppm。[0246]该研究的结果如图1、2和3中展示，清楚地表明，苯基辣椒素及其衍生物的非致死和亚致死剂量可以通过实验确定，并用于定义和提供本发明的化合物通过抑制肠道菌群的群体感应来治疗肠漏和肠漏综合征的有效剂量。[0247]实施例3–使用肠道致病性铜绿假单胞菌(15442)抑制生物膜形成[0248]背景：[0249]群体感应是一种调节机制，许多细菌物种用它以种群依赖的方式来控制基因回路的表达。群体感应使用被称为自诱导物的可扩散的小分子来监测和调节细菌种群的大小。细菌产生的自诱导物会扩散出去并在周围环境中积累，一旦达到阈值浓度，它们就会扩散回细菌中，并调节特定基因的转录，其中许多基因可以将原本良性的细菌变成致病性的。越来越多的证据表明，细菌的群体感应参与调控不同的生物过程，如毒力因子基因表达、孢子形成、生物膜的形成和运动，这往往导致通常与肠漏综合征有关的消化道不适症状。[0250]在商业上重要的革兰氏阴性菌中，本实验以铜绿假单胞菌为例，铜绿假单胞菌是一种常见的包裹性、革兰氏阴性、杆状的细菌，n-酰基高丝氨酸内酯(ahl)最常被用作自诱导物。群体感应系统可以通过多种方式进行干扰。使细菌病原体的群体感应系统失活可导致毒力因子的生产显著减少。抑制群体感应的措施是抑制致病菌的生物膜形成，这是本实验的重点。[0251]目的：[0252]该研究的目的是利用铜绿假单胞菌(15442)细菌来检测苯基辣椒素(v)和辣椒素对生物膜形成的抑制作用。[0253]方法：[0254]通过将1000μg的v和辣椒素溶解在100μl的乙醇和900μl的无菌水中来制备1000μg的原液。用双倍体积的溶剂(10％乙醇水溶液)依次稀释原液，得到500/125/31.25/7.81μg/ml的测试溶液。[0255]铜绿假单胞菌(15442)用于测定生物膜抑制活性。诱导剂n-己酰基高丝氨酸内酯(c6-hsl)购自sigma-aldrich。15442在卢里亚-贝尔塔尼(lb)培养基(lb、5g酵母提取物、10g胰蛋白胨、5g nacl、1l水)中于30℃有氧条件下培养过夜。[0256]结晶紫染色试验[0257]使用stepanovic等人(journal of microbiological methods，2000，40(2)，175-19)描述的方法进行生物膜形成的量化，并进行了修改。使用96孔微孔板，以上述选定的剂量填充测试溶液。培养物在30℃的lb中培养18小时，在600nm处调整到od 0.1。每孔加入20μl的培养物，用lb填充剩余的体积至每孔200μl，。未使用的外孔用200μl无菌水填充以防止蒸发。[0258]培养24小时后，弃去上清液，用200μl无菌磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗孔三次。粘附在孔上的细菌用200μl甲醇固定15分钟，丢弃甲醇，并在25℃下干燥平板。[0259]每个孔用200μl的0.3％(w/v)结晶紫溶液在25℃下染色5分钟。吸出多余的结晶紫，用无菌pbs冲洗5次。在孔中加入200μl 33％(v/v)的冰醋酸，持续30分钟以溶解附着在细胞壁上的染料。使用微孔板分光光度计在595纳米处测量光密度(od)，作为生物膜形成的直接量度。3％ dmso中的铜绿假单胞菌将作为阴性对照。[0260]结果：[0261]表2显示了苯基辣椒素和辣椒素对铜绿假单胞菌(15442)生物膜形成的影响，铜绿假单胞菌是一种具有良好表征的群体感应系统的细菌。[0262]表2-苯基辣椒素和辣椒素对铜绿假单胞菌生物膜形成的影响[0263]铜绿假单胞菌苯基辣椒素辣椒素浓度(μg/ml)生物膜(od 595nm)生物膜(od 595nm)对照6.7a6.8a500‑‑1251.9b7.2a31.1251.3b7.0a7.811.7b7.1a[0264]-＝生长干扰[0265]根据结晶紫染色试验(cvsa)中获得的od强度，浓度低于125ug/ml的苯基辣椒素可显著减少铜绿假单胞菌(15442)在30℃下形成的生物膜，但未观察到剂量依赖性。在相同浓度下，辣椒素对生物膜的形成没有任何减少。[0266]这两种化合物在500ug/ml的浓度下都显示出生长干扰。[0267]对照在30℃下形成的生物量足以形成生物膜，但研究表明，37℃下的生物膜约为od 2.9，不足以进行生物膜减少定量。[0268]对照代表在含有3％二甲基亚砜水溶液载体空白的lb中的细菌生长。[0269]所示的值是在od595nm下进行的三次测定的平均值。[0270]通过tukey检验，不同字母后面的值有5％的概率不同(p《0.05)。[0271]讨论/结论：[0272]在这种生物膜抑制试验中，苯基辣椒素被证明是铜绿假单胞菌(15442)细菌生物膜形成的有效抑制剂。辣椒素在任何测试剂量下都没有表现出任何生物膜形成的抑制作用。这一结果表明，苯基辣椒素在亚致死性抗菌剂量下可能具有一种新的、未预见的作用机制，这可以降低细菌的致病性，从而显示出对胃肠道炎症状况的改善，如肠漏综合征。[0273]实施例4–使用致病性肠出血细菌大肠杆菌o157:h7抑制生物膜形成；[0274]基于与实施例3相同的背景，本研究的目的是利用致病性肠出血细菌大肠杆菌o157:h7，测定苯基辣椒素(v)和辣椒素的生物膜形成抑制作用。[0275]方法：[0276]将1000μg苯基辣椒素和辣椒素溶解在100μl乙醇和900μl无菌水中，制备1000μg的原液。依次用双倍和四倍体积的溶剂(10％乙醇水溶液)稀释原液，得到500/125/31.25(32)/7.81(8)μg/ml的测试溶液。[0277]用大肠杆菌o157:h7来测定生物膜的抑制活性。诱导剂n-己酰高丝氨酸内酯(c6-hsl)购自sigma-aldric公司。大肠杆菌o157:h7在卢里亚-贝尔塔尼(lb)培养基(lb，5g酵母提取物，10g胰蛋白胨，5g nacl，1l水)中于37℃下有氧条件下培养过夜。[0278]使用在3％dmso中的大肠杆菌o157:h7作为对照，如实验3中那样进行结晶紫染色测定。[0279]结果：[0280]表3显示了苯基辣椒素和辣椒素对大肠杆菌o157:h7的生物膜形成的影响。[0281]表3‑‑苯基辣椒素和辣椒素对大肠杆菌o157:h7的生物膜形成的影响。[0282]大肠杆菌o157:h7苯基辣椒素辣椒素浓度(μg/ml)生物膜(od 595nm)生物膜(od 595nm)对照5.5a5.5a500‑‑1251.9b5.1a322.4b5.8a84.9b5.9a[0283]-＝生长干扰[0284]基于结晶紫染色实验(cvsa)获得的od强度，大肠杆菌o157:h7在30℃下形成的生物膜在苯基辣椒素125和32μg/ml的浓度下显著减少，但在测试的最低剂量为8μg/ml时没有影响。在相同浓度下，辣椒素对生物膜的形成没有任何减少。[0285]这两种化合物在500μg/ml的浓度下都显示出生长干扰。[0286]与铜绿假单胞菌(实施例3)一样，对照在30℃下形成的生物量足以进行生物膜研究，但37℃下的生物膜约为od 2.9，认为不足以定量生物膜减少。[0287]对照代表在含有3％二甲基亚砜水溶液载体空白的lb中的细菌生长。[0288]所示的值是在od 595nm下进行的三次测定的平均值。[0289]通过tukey检验，不同字母后面的值有5％的概率不同(p《0.05)。[0290]讨论/结论：[0291]在这项生物膜抑制试验中，苯基辣椒素在125和32μg/ml的中等浓度下被证明是大肠杆菌o157:h7细菌生物膜形成的良好抑制剂，但在8μg/ml的最低浓度下不是。辣椒素在任何测试剂量下都没有表现出任何生物膜形成的抑制作用。这一结果表明，苯基辣椒素在亚致死性抗菌剂量下持续具有新颖的、未预见的作用机制，该机制降低各种细菌的致病性，并可能改善胃肠道炎症状况，如肠漏综合征。[0292]实施例5–使用丙型副伤寒沙门氏菌(baa 1714tm)抑制生物膜形成。[0293]基于与实施例3和4相同的背景，本研究的目的是使用丙型副伤寒沙门氏菌(salmonella enterica subsp.enterica serovar paratyphi c)(baa 1714tm)细菌菌株测定苯基辣椒素(v)和辣椒素对生物膜形成的抑制作用。[0294]方法：[0295]将1000μg苯基辣椒素和辣椒素溶解在100μl乙醇和900μl无菌水中，制备1000μg的原液。依次用双倍和四倍体积的溶剂(10％的乙醇水溶液)稀释原液，得到500/125/31.25(32)/7.81(8)μg/ml的测试溶液。[0296]baa 1714tm用于测定生物膜抑制活性。诱导剂n-己酰基高丝氨酸内酯(c6-hsl)购自sigma-aldrich。baa 1714tm在卢里亚-贝尔塔尼(lb)培养基(lb，5g酵母提取物，10g胰蛋白胨，5g nacl，1l水)中于37℃的有氧条件下培养过夜。[0297]与实验3一样，使用baa 1714tm在3％dmso中进行结晶紫染色测定作为对照。[0298]结果：[0299]表4显示了苯基辣椒素和辣椒素对baa 1714tm生物膜形成的影响。[0300]表4-苯基辣椒素和辣椒素对baa 1714tm生物膜形成的影响[0301][0302]-＝生长干扰[0303]基于结晶紫染色实验(cvsa)获得的od强度，baa 1714tm在30℃下形成的生物膜在苯基辣椒素为32和8μg/ml的浓度下显著减少，这是测试的最低剂量。在相同浓度下，辣椒素对生物膜的形成没有任何减少。[0304]在500和125μg/ml的浓度下，这两种化合物都显示出生长干扰。[0305]与之前的测定一样，对照在30℃下形成的生物量足以进行生物膜研究，但37℃下的生物膜约为od 2.6，认为不足以定量生物膜减少。[0306]对照代表在含有3％二甲基亚砜水溶液载体空白的lb中的细菌生长。[0307]所示的值是在od595nm下进行的三次测定的平均值。(标准差sd＝/-0.7)[0308]通过tukey检验，不同字母后面的值有5％的概率不同(p《0.05)。[0309]讨论/结论：[0310]在该生物膜抑制试验中，苯基辣椒素在32和8μg/ml的低浓度下被证明是baa 1714tm细菌生物膜形成的良好抑制剂，这是测试的最低浓度。辣椒素在任何测试剂量下都没有表现出任何生物膜形成的抑制作用。这一结果表明，苯基辣椒素在亚致死抗菌剂量下仍具有一种新的、未预见的作用机制，该机制降低各种细菌的致病性，并可能改善胃肠道炎症状况，如肠漏综合征。[0311]实施例6‑‑用不同的辣椒素化合物抑制丙型副伤寒沙门氏菌(baa1714tm)的生物膜的形成[0312]基于与实施例3相同的背景，本研究的目的是使用肠道沙门氏菌亚种肠道血清副伤寒杆菌c(baa1714tm)菌株，检测辣椒素、苯基辣椒素(v)和如下式a-c所示的其他三种辣椒素，的生物膜形成抑制作用。[0313][0314]方法：[0315]由于在实施例5中，苯基辣椒素和辣椒素在500μg/ml的浓度下都表现出生长干扰(抗菌活性)，因此在该试验中排除了这种高浓度。[0316]将500μg苯基辣椒素、辣椒素、化合物a、化合物b、化合物c溶解在100μl乙醇和900μl无菌水中，制备500μg的原液。用四倍体积的溶剂(10％乙醇水溶液)依次稀释原液，得到125/31.25(32)/7.81(8)/1.95(2)μg/ml的测试溶液。[0317]baa1714tm用于测定生物膜抑制活性。诱导剂n-己酰基高丝氨酸内酯(c6-hsl)购自sigma-aldrich。baa1714tm在卢里亚-贝尔塔尼(lb)培养基(lb，5g酵母提取物，10g胰蛋白胨，5g nacl，1l水)中于37℃有氧条件下培养过夜。[0318]与实验3一样，使用baa1714tm在3％dmso中进行结晶紫染色测定作为对照。[0319]结果：[0320]表5显示了苯基辣椒素、辣椒素、化合物a、化合物b和化合物c，对baa 1714tm生物膜形成的影响。[0321]表5‑‑苯基辣椒素、辣椒素和化合物a-c对baa 1714tm的生物膜形成的影响[0322][0323][0324]-＝生长干扰[0325]基于结晶紫染色试验(cvsa)中获得的od强度，由baa1714形成tm的生物膜在30℃下，浓度为32、8和新的低剂量2μg/ml的苯基辣椒素再次显著降低，这是测试的最低剂量。125μg/ml的剂量仍然显示出对生物膜读数的抗菌干扰。[0326]在任何测试剂量下，辣椒素都没有显示出减少生物膜形成的作用。125μg/ml的剂量仍然显示出对生物膜读数的抗菌干扰。[0327]苯基辣椒素类似物a在2μg/ml剂量下表现出适度的生物膜形成抑制活性，。化合物b和c没有显示出生物膜形成抑制活性。[0328]与之前的测定一样，对照在30℃下形成的生物量足以进行生物膜研究，但37℃下的生物膜约为od 2.6，认为不足以定量生物膜减少。[0329]对照代表在含有3％二甲基亚砜水溶液载体空白的lb中的细菌生长。[0330]所示数值为od595nm(sd+/-0.66)条件下三次测定的平均值。[0331]通过tukey检验，不同字母后面的值有5％的概率不同(p《0.05)。[0332]讨论/结论：[0333]在这种生物膜形成的抑制试验中，苯基辣椒素在浓度为32、8和新的更的2μg/ml时再次证明是baa1714tm细菌生物膜形成的良好抑制剂。[0334]在测试的三种苯基辣椒素类似物中，只有一种显示出适度的生物膜形成抑制活性，约为2μg/ml剂量下为苯基辣椒素活性的33％。该结果可用于开发具有苯基辣椒素结构的生物膜抑制的qsar模型。[0335]结果表明，不同的辣椒素在亚致死抗菌剂量下具有一种新颖而未预见的作用机制，该机制降低各种细菌的致病性，并可能改善胃肠道炎症状况，如肠漏综合征。









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