用于治疗干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和青光眼相关性神经变性的NO-PDE5抑制剂的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术用于治疗干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和青光眼相关性神经变性的no-pde5抑制剂1.本发明涉及一氧化氮(no)释放性5型磷酸二酯酶抑制剂(no-pde5抑制剂)在治疗干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和其它眼部神经病的方法中的用途。本发明还涉及这类化合物给青光眼或视网膜神经病患者的眼睛提供神经保护作用的用途。2.年龄相关性黄斑变性(amd)是一种与衰老相关的疾病，其逐渐破坏人的中央视觉。amd开始于视网膜色素上皮和下面的脉络膜之间的黄斑中的特征性玻璃疣(黄色沉积物)。3.年龄相关性黄斑病变可能发展为amd的两种主要形式：1)湿性amd和干性amd。湿性amd通常影响约10％的amd患者，由于脉络膜毛细血管中血管异常生长穿过布鲁赫膜、最终导致血液和蛋白质在黄斑下泄露而导致视力丧失。不同的是，干性amd影响其余90％的患者，当黄斑中的感光细胞(光感受器)慢慢分解时发生，逐渐导致患眼视力丧失。干性amd可发展为amd的中间期或晚期，例如地图状萎缩，其通常被认为是amd的非湿性终末期。4.地图状萎缩的特征是存在外视网膜、视网膜色素上皮(rpe)和下面的脉络膜毛细血管层的边界清楚的萎缩性病损，所述病损导致光感受器死亡。5.任何年龄相关性黄斑变性的汇总全球流行率(映射到45-85岁之间的年龄范围)为8.7％，预计受影响个体数在2020年增至1.96亿和在2040年增至2.88亿(wong等人,lancet glob health.2014；2(2):e106–e116)。6.青光眼是全球不可逆失明的主要原因，到2040年估计将有1.11亿人将患有青光眼，其中大多数将是双侧失明(tham等人:global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040:a systematic review and meta-analysis.ophthalmology 2014；121:2081-90)。以视神经中的视网膜神经节细胞(rgcs)和轴突的变性为特征的升高眼内压(iop)相关性视神经病变是晚期青光眼的主要标志。临床结果表面，显著和持续地降低iop延缓了青光眼患者的视力丧失；然而，在青光眼病症中，iop降低并不是总能有效地避免对神经的损害。而且，降低高眼压患者的iop可以减缓、但不是完全阻止青光眼疾病的发作。7.干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和青光眼的病理生理特征是不同的；然而，这些疾病都以神经退行性疾病为特征，所述神经退行性疾病例如是光感受器萎缩、视网膜神经节细胞和轴突变性，导致视神经萎缩伴显著的眼血管反应性缺陷。因此，神经保护疗法可以阻止或延缓这些病变的发展和与疾病进程相关的失明发作。8.已经进行了数项研究和临床试验以寻找干性adm的疗法；所研究药物和疗法的一些实例有：神经保护剂，例如溴莫尼定和睫状神经营养因子(cntf)；免疫调节剂，例如兰帕珠单抗(lampalizumab)和zimura；炎症抑制剂，例如iluvien；抗氧化应激剂，例如risuteganib(luminate)和眼基因疗法(marcella nebbioso等人；int.j.mol.sci.2019,20,1693)。9.us2019/152967(the schepens eye research institute,inc)公开了过氧化物酶体增殖物激活受体γ(ppar-γ)选择性激动剂如曲格列酮用于治疗晚期干性amd和ga的用途。所报道的数据显示，pparγ激动剂曲格列酮抑制rpe中的氧化的脂质诱导的细胞死亡，所述细胞死亡与干性amd和ga的发展相关。10.脉络膜循环给光感受器提供营养，从视网膜色素上皮(rpe)中除去废物。11.最近的研究已经假设，脉络膜循环和脉络膜毛细血管层的异常可能促进地图状萎缩的进展。12.braun等人(invest ophthalmol vis sci.2019年12月2日；60(15):4985-4990)报道的数据显示了干性amd期和脉络膜毛细血管层灌注之间显著相关，特别是对于黄斑周围区域中的那些，在年龄匹配的健康对照的眼睛中通常观察不到这种作用。13.一氧化氮(no)在多种血管生理过程中起着重要作用，包括调节血压和血流、血小板聚集和白细胞粘附(moncada等人,1991)。另外，在内皮细胞内由内皮一氧化氮合酶(enos)和在血管周围氮能神经元内由神经元一氧化氮合酶(nnos)形成的no调节脉络膜血流。14.garcia等人(j.neurosci.res.90(3),656–663(2012))施用了神经衍生肽cop-1和a91，释放活化的t细胞至th2型免疫反应，能够抵抗no产生。这些可以在神经胶质细胞与这些活化的t细胞在体外培养时观察到，导致no产生减少。此外，inos mrna表达显著减少，inos是神经元损伤后no合成中的最重要的酶。15.imran a.bhutto等人(exp eye res.2010年1月；90(1):155–167)公开，在amd眼中，对组成型nos’s(nnos和enos)的免疫反应性在视网膜和脉络膜中显著降低，导致no内源性新合成的减少。这种缺陷最终可导致血管收缩、脉络膜毛细血管层缺血以及主要血液动力学变化，这支持了如下假说：no减少可可以在减少对中枢视觉功能至关重要的黄斑下脉络膜的血流和氧化中发挥重要作用。16.kim等人(acta ophthalmol,2013.91,183–188)公开了一项研究的结果，其解决健康志愿者口服枸橼酸西地那非(5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂和强效血管扩张剂)后的脉络膜和视网膜血管变化。在该报告和其它报告中，脉络膜灌注和厚度在西地那非全身给药后显著增加。yiu等人(scientific reports,2019 9:5059)发现，无论是否诊断为amd，与未经治疗的个体相比，给老年个体全身施用西地那非导致脉络膜厚度增加6.0％至8.6％。17.lauren k.wareham等人,neurobiol dis.2019年1月；121:65-75公开了他达拉非和增加cgmp生物利用度的相关化合物作为潜在治疗剂用于视网膜神经节细胞(rgcs)神经保护的用途。18.特别地，该出版物公开了口服施用的他达拉非(pde5)在两种青光眼形式、即原发性开角型青光眼(poag)和原发性闭角型青光眼(pacg)的鼠模型中的作用；结果显示，他达拉非阻止iop诱导的视网膜神经节细胞(rgcs)变性，但是不改变iop或平均动脉压。此外，对原代纯化rgcs的体外研究表明，高cgmp水平具有减轻视网膜、更特别是rgcs中的坏死性和凋亡性细胞死亡两者的潜能。19.另外的研究已经揭示了no经由激活其下游细胞内介质cgmp和其它下游效应器、包括蛋白激酶和ca2+通道的神经保护性质。20.us 2006/0014754(pfizer inc.)公开了系统性(口服或胃肠外)施用pde5-抑制剂和特别是枸橼酸西地那非用于预防或治疗视网膜中央动脉闭塞、视网膜中央静脉闭塞和视神经病变，包括黄斑(干性)变性。us2006/0014754公开的研究采用激光多普勒流量测定评估了口服施用的枸橼酸西地那非对视神经乳头血流和脉络膜血流的作用，但是没有报道数据。21.us 2002/0168424公开了用于治疗青光眼的局部用药物，其包含no供体如硝基血管舒张剂米诺地尔、硝酸甘油、l-精氨酸、硝酸异山梨酯或硝普钠和5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂如枸橼酸西地那非的混合物。该组合增加了视神经的血液循环，具有降眼压活性。us 2002/0168424没有公开实验结果。22.wo 2017/085056和wo 2018/215433(topadur pharma ag)公开了双重药理学no-释放性pde5抑制剂，其潜在地用于其中出现cgmp失衡和/或pde抑制被认为有利的各种治疗领域，尤其是这些化合物可具有血管扩张剂、抗血管痉挛、抗血小板、促尿钠排泄和利尿活性。23.wo 2020/030489(nicox sa)公开了no释放性pde5抑制剂以及它们用于治疗与高眼内压相关的眼部疾病、例如眼高压和青光眼以及用于治疗视网膜病变的用途。在动物模型中公开的研究结果表明，这些no释放性5型磷酸二酯酶抑制剂降低了眼内压。但是，在wo 2020/030489中，对于这些化合物对脉络膜血流和视网膜氧化的可能作用没有进行推断。24.neurotech usa inc的us 10,195,140和us 10,456,356公开了分泌cntf的眼部设备封囊细胞技术(nt-501ect)，用于治疗各种眼部疾病，包括色素性视网膜炎、地图状萎缩(干性年龄相关性黄斑变性)、青光眼和/或黄斑毛细血管扩张症。该装置含有被基因工程化以分泌治疗有效量的睫状神经营养因子(cntf)的arpe-19细胞，并且该装置通过外科操作放置在眼睛睫状环中。25.睫状神经营养因子(cntf)一种参与促进神经递质合成和神经元群体中轴突生长的蛋白质。cntf是神经细胞、包括神经元和少突胶质细胞的存活因子，并且已经被证明具有对光感受器的保护作用。26.nt-501ect目前正处于临床评估中，特别是nt-501ect处于青光眼的2期以及缺血性视神经病变的1期。27.由上文看出，神经退行性眼病代表了一种高度社会化的负担和对全球经济的影响，它们影响了大量患者，包括相当数量的处于工作年龄的成年人。目前临床上很少有有效的治疗方法来延缓干性黄斑变性和地图状萎缩的发展进程或者阻止或延迟与青光眼相关的进行性视神经病变。28.因此，对于干性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩的治疗以及对于用于临床青光眼管理的眼神经保护治疗存在巨大的需求。29.本发明涉及显示出一氧化氮(no)释放性质和5型磷酸二酯酶(pde5)抑制活性、即no-pde5抑制剂的双重作用的式(i)、式(ii)或式(iii)化合物用于治疗干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和或用于阻止或抑制青光眼相关性视神经神经变性的用途。30.据信本发明的no-pde5抑制剂改善了脉络膜循环，特别是no-pde5抑制剂能够改善脉络膜毛细血管层的血流。血流的增加可能会增强组织氧合和脉络膜厚度，以及潜在地延迟或甚至阻止视网膜色素上皮(rpe)变性和光感受器细胞死亡以及与干性amd相关的地图状萎缩的发生。此外，据信本发明的no-pde5抑制剂改善或阻止视网膜神经节细胞死亡，因此提供神经保护作用，减少或消除与青光眼疾病进展相关的渐进性视力丧失。31.玻璃体内注射(不是经由滴眼)本发明的no-pde5抑制剂具有以下优点：可以在较少不良反应的情况下获得治疗作用，所述不良反应通常与全身(口服、胃肠外、透皮)施用血管扩张剂如一氧化氮(no)供体、硝酸甘油和硝酸异山梨酯或者pde5抑制剂相关。与no供体相关的不良反应的实例包括但不限于头痛、严重低血压。32.本发明涉及式(i)、式(ii)或式(iii)化合物(no-pde5抑制剂)或其立体异构体或可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法、给青光眼患者提供神经保护的方法或者治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，[0033][0034]其中：[0035]r1是具有下式的一氧化氮释放分子的残基：[0036]r1＝-c(o)-(o-ch2)y(ch2)m-[o-(ch2)n]p-(ch-ono2)q-ch2-ono2[0037]其中：[0038]y是1或0，优选y是0；[0039]p是1或0；[0040]q是1或0；[0041]m是1至10的整数；优选m是1至6；[0042]n是1至6的整数；优选n是1或2；[0043]优选在式(i)、式(ii)或式(iii)化合物中：[0044]当y＝0时，r1选自：[0045][0046]当y＝1时，r1优选选自：[0047][0048][0049]本发明的另一个实施方案囊括式(i)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiig)。[0050]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiia)、(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiia)或(iiig)。[0051]本发明的另一个实施方案囊括式(iii)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiia)、(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiia)。[0052]本发明的另一个实施方案囊括式(i)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiig)。[0053]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiia)、(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiia)或(iiig)。[0054]本发明的另一个实施方案囊括式(iii)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiia)、(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiia)。[0055]本发明的另一个实施方案涉及式(i)化合物或其可药用盐在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiig)。[0056]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其可药用盐在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiia)、(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiia)或(iiig)。[0057]本发明的另一个实施方案提供了式(iii)化合物或其可药用盐在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中y是0，且r1选自如上定义的基团(iiia)-(iiih)，优选r1选自(iiia)、(iiig)或(iiih)，最优选r1是(iiia)。[0058]本发明的另一个实施方案囊括式(i)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0059]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0060]本发明的另一个实施方案提供了式(iii)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0061]本发明的另一个实施方案囊括式(i)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0062]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0063]本发明的另一个实施方案提供了式(iii)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0064]本发明的另一个实施方案涉及式(i)化合物或其可药用盐在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0065]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其可药用盐在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0066]本发明的另一个实施方案提供了式(iii)化合物或其可药用盐在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中y是1，且r1选自如上定义的基团(iva)-(ivh)，优选r1选自(iva)或(ive)。[0067]可形成盐的式(i)、式(ii)或式(iii)化合物可以以非盐形式或者以可药用盐形式进行使用。适用于制备可药用盐的酸包括：柠檬酸、草酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、乳酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸。[0068]包括在本发明范围内的有式(i)、式(ii)或式(iii)化合物的单独对映异构体以及它们的非对映异构体、外消旋和非外消旋混合物。如本文所用的立体异构体指对映异构体和非对映异构体。[0069]本发明的另一个实施方案提供了式(i)化合物或其可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性或地图状萎缩的方法中的用途，其中所述化合物选自：[0070]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(1))[0071][0072]2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙酸2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(2))[0073][0074](5s)-5,6-双(硝基氧基)己酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(3))[0075][0076]6-(硝基氧基)己酸2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(4))[0077][0078]碳酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯6-(硝基氧基)己基酯(化合物(5))[0079][0080]碳酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(5s)-5,6-双(硝基氧基)己基酯(化合物(6))[0081][0082]本发明的另一个实施方案提供了式(ii)化合物或其立体异构体或可药用盐在治疗干性年龄相关性黄斑变性和或地图状萎缩的方法中的用途，其中所述化合物选自：[0083]6-(硝基氧基)己酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(7))[0084][0085](5s)-5,6-双(硝基氧基)己酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(8))[0086][0087]2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙酸(s)-(1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(嘧啶-2-基甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯(化合物(9))[0088][0089]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(10))[0090][0091]碳酸(s)-(1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(嘧啶-2-基甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯6-(硝基氧基)己基酯(化合物(11))[0092][0093]碳酸((s)-1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(嘧啶-2-基甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯(5s)-5,6-双(硝基氧基)己基酯(化合物(12))丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(化合物(15))[0101][0102]用于治疗干性年龄相关性黄斑变性和或地图状萎缩的方法中的最优选的式(i)化合物选自：[0103]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(化合物(1))；[0104]2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(1/1)(化合物1的柠檬酸盐)；[0105]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯盐酸盐(化合物(1)的盐酸盐)。[0106]用于治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法中的最优选的式(ii)化合物选自：[0107]6-(硝基氧基)己酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(7))；[0108]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(10))。[0109]本发明的另一个实施方案涉及式(i)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法或在给青光眼患者提供神经保护的方法中的用途，其中所述化合物选自：[0110]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(1))[0111][0112]2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙酸2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(2))[0113][0114](5s)-5,6-双(硝基氧基)己酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(3))[0115][0116]6-(硝基氧基)己酸2-(4-((3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(化合物(4))[0117][0118]碳酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯6-(硝基氧基)己基酯(化合物(5))[0119][0120]碳酸2-(4-(3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基酯(5s)-5,6-双(硝基氧基)己基酯(化合物(6))[0121][0122]本发明的另一个实施方案涉及式(ii)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法或在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中所述化合物选自：[0123]6-(硝基氧基)己酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(7))[0124][0125](5s)-5,6-双(硝基氧基)己酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(8))[0126][0127]2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙酸(s)-(1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(嘧啶-2-基甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯(化合物(9))[0128][0129]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(10))[0130][0131]碳酸(s)-(1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(嘧啶-2-基甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯6-(硝基氧基)己基酯(化合物(11))[0132][0133]碳酸((s)-1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(嘧啶-2-基甲基氨甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯(5s)-5,6-双(硝基氧基)己基酯(化合物(12))[0134][0135]本发明的另一个实施方案提供了式(iii)化合物或其可药用盐在给青光眼患者提供神经保护的方法或在治疗或预防视网膜神经病的方法中的用途，其中所述化合物选自：[0136](5s)-5,6-双(硝基氧基)己酸2-{4-[4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(化合物(13))[0137][0138]6-(硝基氧基)己酸2-{4-[4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(化合物(14))[0139][0140]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(化合物(15))[0141][0142]用于在给青光眼患者提供神经保护的方法或在治疗或预防视网膜神经病的方法中使用的最优选的式(i)化合物选自：[0143]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(化合物(1))；[0144]2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯(1/1)(化合物1的柠檬酸盐)；[0145]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3h-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基酯盐酸盐(化合物(1)的盐酸盐)。[0146]用于在给青光眼患者提供神经保护的方法中使用的最优选的式(ii)化合物选自：[0147]6-(硝基氧基)己酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(7))；[0148]3-[(2s)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2s)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基酯(化合物(10))。[0149]本发明的另一个实施方案提供了治疗干性年龄相关性黄斑变性和/或地图状萎缩的方法，其包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的包含式(i)或式(ii)或式(iii)化合物或其立体异构体或可药用盐和一种或多种可药用赋形剂和/或眼用可接受的载体的眼用制剂。[0150]本发明的另一个实施方案提供了给青光眼患者提供神经保护的方法或者治疗或预防视网膜神经病的方法，其包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的包含式(i)或式(ii)或式(iii)化合物或其立体异构体或可药用盐和一种或多种可药用赋形剂和/或眼用可接受的载体的眼用制剂。[0151]本发明的化合物可以以眼用药物组合物的形式施用，其可以配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、水凝胶或缓释眼用递药系统(后段递药系统)以提供长期治疗。[0152]本发明的化合物局部施用于眼，优选化合物通过眼内注射如玻璃体内注射或眶周注射如球筋膜下注射进行施用。本发明的化合物还可以配制成缓释玻璃体内植入剂的形式和以该形式施用。[0153]对于眶周注射，溶于眼用药物组合物的本发明的化合物的μg/眼通常是1至1000μg/眼，优选3至300μg/眼，最优选包括在10和100μg/眼之间。同样，对于玻璃体内注射，包括在眼用药物基质中的本发明的化合物的μg/眼通常是1至1000μg/眼，优选3至300μg/眼，最优选包括在10至100μg/眼之间。[0154]本发明的化合物的实际剂量和施用频率取决于具体化合物和待治疗病症。[0155]如本文所用，治疗疾病还包括减缓其进程和或缓解疾病，例如引起疾病消退。在一些实施方案中，症状的进行性恶化(例如强度增加)被减缓、降低或阻止，例如视网膜色素上皮细胞死亡被减少或者地图状萎缩的尺寸被减小。治疗干性amd包括阻止或延缓干性amd的视力丧失或进展至疾病的晚期阶段(还称为地图状萎缩)。治疗地图状萎缩包括通过减少外视网膜和视网膜色素上皮的萎缩性病变来抑制地图状萎缩的进展。[0156]如本文所用，“给青光眼患者提供神经保护”包括阻止或延缓视神经中视网膜神经节细胞(rgcs)和轴突的退化。[0157]如本文还使用的，“给视网膜神经病患者提供神经保护”包括阻止或延缓视力丧失或视力恶化。[0158]“可药用赋形剂”指帮助将活性剂施用于个体并且可以包括在药物组合物中而不引起对个体的不利的毒理学作用的物质。[0159]术语“眼用可接受的载体”指用于玻璃体内和其它眼部施用的具有生理学上与眼组织相容的物理性质(例如ph和/或渗透压)的药物组合物。[0160]本发明的式(i)、式(ii)或式(iii)化合物及其立体异构体或盐可以按照wo 2020/030489中公开的合成方法来制备。









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