用于经鼻施用的钴胺素化合物的药物组合物的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术4724231的优选组合物含有湿润剂，例如山梨醇、丙二醇或甘油，以抑制粘膜干燥并防止刺激。浓度将随所选物质而变化。us 4724231中“这些物质的存在或不存在或者它们的浓度不是必要特征”(第3栏，第15-17行)。11.us 5801161教导，为了使羟钴胺大量经鼻内吸收，浓度必须大于1％(w/v)。12.us 5925625教导，羟钴胺的经鼻吸收效率随鼻用制剂中羟钴胺的浓度增加而增加，并且因此在治疗或预防血管性头痛中经鼻吸收的羟钴胺总浓度必须在1.1-10％(w/w)范围内。us 5925625中未提及使用甘露醇作为鼻用羟钴胺组合物的赋形剂。13.us 7229636公开了用于鼻内递送的具有ph 4-6的氰钴胺的低粘度含水制剂，并解决了高粘度鼻内凝胶剂的问题，并提供了更可接受的低粘度鼻内氰钴胺鼻内制剂。14.us 2008/039422公开了以至少20mg/ml(2％w/v)的浓度用于注射(i.m.、i.v.和s.c.)目的的维生素b12化合物的溶液，含有“至少一种醇”。这些醇可以是“乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇或其组合”。15.然而，山梨醇和甘露醇也称为糖醇，是白色粉末并且不被认为是有效的溶剂。更重要地，在本发明的组合物中，不需要us2006/039422中提及的醇来溶解羟钴胺，因为(与氰钴胺相比)羟钴胺作为硫酸盐、乙酸盐和盐酸盐是易溶于水的，高达1:10w/w(来源：martindale:the complete drug reference第35版，s.sweetman，pharmaceutical press，2007，第1817页vitamin b12 substances)。16.wo2012/056299公开了鼻内含水组合物，在水中其包含浓度为500mcg/0.1ml至1500mcg/0.1ml的甲钴胺或氰钴胺、助溶剂/增溶剂或其混合物，并且特别地具有增强经鼻吸收的渗透增强剂和任选地包含防腐剂、粘膜粘合剂、螯合剂、湿润剂、抗氧化剂或其组合，并且其中所述组合物的ph为5至7且粘度为1至200cps。17.文献中已经提出了用于全身药物递送的鼻用药物制剂中的多种辅助物质。在一项关于几种赋形剂对鼻上皮细胞的细胞毒性的研究中，研究者断定1％浓度的甘露醇不会造成细胞损伤，并且在他们的研究结论中0.3％甘露醇被“建议用于鼻用媒介物中”(horvath t.等人.molecules 2016，21，658)。18.维生素b12疗法，尤其注射疗法与显著的效果相关联。注射引起非生理学的高钴胺素血液水平，具有在20000和30000pg/ml之间的极高水平，并且同时已报道注射钴胺素后炎性痤疮和毛囊炎的恶化或发生。维生素b12诱发痤疮的机制已经由kang等人描述(science translational medicine 2015，第7卷，第293期，293ra103)。19.当出现时，痤疮样疹通常在第一次或第二次注射后出现于面部区域，并且通常在停止治疗后8至10天内消失。在荷兰，已经描述了维生素b12注射(主要是羟钴胺)后约45的痤疮样皮炎发病率(b.lokhorst和k.grootheest，pharmaceutisch weekblad，2013年4月5日，16-17)。关于高剂量羟钴胺注射剂的药物信息也教导了患者可能在1-4周内出现痤疮样皮疹。20.由于痤疮样疹通常在第一次或第二次注射后出现，并在注射治疗停止时消失，显然高血液水平和炎性痤疮的发生之间有关联。因此，需要一种避免高血液水平(与注射治疗相伴)的维生素b12疗法。21.患者优选地需要维生素b12补充疗法，使得生理血液水平在200-900pg/ml之间，并且不超过约2000pg/ml，优选不超过1500pg/ml的最大水平。问题是鼻用羟钴胺疗法能否提供这样的治疗。22.在美国，已经开发了两种氰钴胺鼻用产品在美国，已经开发了两种氰钴胺鼻用产品nascobal是一种氰钴胺溶液，usp(维生素b12)作为喷雾剂施用于鼻粘膜。nascobal的每单位剂量鼻用喷雾递送500mcg/0.1ml氰钴胺与柠檬酸钠、柠檬酸、甘油和防腐剂苯扎氯铵在纯水中的溶液。所述喷雾剂溶液具有在4.5和5.5之间的ph。推荐剂量为每周一个鼻孔500mcg/0.1ml。另一种产品是calomist，一种作为计量喷雾剂施用于鼻粘膜的氰钴胺溶液。每瓶含有10.7ml的25mcg/0.1ml氰钴胺溶液。所述喷雾剂溶液具有在6.5和7.5之间的ph。它还含有在纯水中的氯化钠、磷酸二氢钠、防腐剂苯甲醇、氢氧化钠和防腐剂苯扎氯铵，与附加的喷雾泵装置。推荐的初始剂量为每个鼻孔一喷雾，每天一次(每个鼻孔25mcg，总日剂量50mcg)。对于对每天给药一次响应不充分的患者，剂量应增加至每个鼻孔一喷雾，每天两次(总日剂量100mcg)。nascobal和calomist两种产品都含有氰钴胺，由于以上解释的原因，氰钴胺不是最佳的生理学维生素b12化合物。其次，这些鼻用产品都含有对鼻中正常粘膜纤毛清除具有负面影响的苯扎氯铵作为防腐剂。23.几项研究羟钴胺鼻用喷雾剂的研究已经描述于文献中。在一项研究中，6名克罗恩病患者在不同的三天接受了1500μg鼻用羟钴胺(bruins slot w等人，gastroenterology 1997；113:430-433)。第0天、第14天、第21天维生素b12水平(以pg/ml)的增加为：患者a：900、810、2080；患者b：520、520、530；患者c：1340、2260、2080；患者d：2230、2030、1850；患者e：2320、1880、1860；患者f：1580、1040、1530。平均增加为1520pg/ml(sd 645pg/ml，或者以变异系数(cv)表示cv＝42.5％)。24.在第二项研究中，10名老年患者中一些病例中750μg剂量和1500μg剂量后的平均cmax水平相当高，更重要地个体间变化大。经鼻施用后cmax水平(±sd)为2700±1200pg/ml(750μg剂量后)和4700±3400pg/ml(1500mg剂量后)。两种cmax水平的sd，均以cv(变异系数)表示，750μg剂量后为44％，并且1500mg剂量后为72％(van asselt d.等人，br.j.clin.pharmacol.1998；45:83-86)。25.在这些鼻用羟钴胺研究中获得的cmax水平的标准偏差是大的，以变异系数表示为72％、44％和42.5。这证明了可变的、非一致的经鼻吸收过程。因此，需要一种鼻用羟钴胺疗法，其提供更一致的吸收和更小的变异系数并且cmax水平不超过2000pg/ml，优选不超过1500pg/ml。换言之，一种鼻用羟钴胺产品，给予的每剂量引起钴胺素水平的最大增加为约500-1000pg/ml，由此平均cmax不超过约2000pg/ml，优选不超过1500pg/ml的最大值，并且提供维生素b12水平的平均最大增加，变异系数小于72％、小于44％并且小于42.5％。26.钴胺素维生素均具有强烈的深红色。定期经鼻递送氰钴胺或羟钴胺喷雾剂后，颜色强烈的钴胺素化合物与鼻中粘液相互作用，可能在鼻中造成深红色的痂(痂皮(crustae))，表明鼻中存在血液。此外，在施用鼻用钴胺素后数小时，清洁鼻子的纸巾或手帕将变色为红色，表明鼻子在出血。它显示出对红色未吸收的钴胺素的粘膜纤毛清除未正常发挥功能。因此需要提供鼻用组合物的鼻用疗法，该鼻用组合物通过吸收或通过正常粘膜纤毛清除从鼻中被快速地清除。27.目前市场上很大一部分鼻用产品(包括nascobal和calomist)都含有苯扎氯铵作为防腐剂。calomist含有苯甲醇作为第二防腐剂。从文献中可知，这些防腐剂可能会大大降低鼻纤毛摆动频率，因此严重降低正常鼻粘膜纤毛清除率。因此，需要一种不使用这些防腐剂的鼻用维生素b12疗法。28.发明目的29.本发明的主要目的是提供改进的鼻用剂型，以通过经鼻途径以特定的组合物施用羟钴胺。30.本发明的目的是提供作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺水溶液，钴胺素化合物从中通过鼻腔中的粘膜被快速且一致地吸收至血流中，并且提供生产此类产品的方法，并提供施用此类鼻用产品的方法和/或装置。31.本发明的目的是提供作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺溶液，给予的每剂量引起优选地约500-1000pg/ml的钴胺素水平的最大增加(cmax)。32.本发明的另一个目的是提供作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺溶液，由此cmax不超过约2000pg/ml，优选地约1500pg/ml的最大值。此外，需要提供平均最大维生素b12水平、变异系数小于72％、小于44％且小于42.5％的鼻用产品。33.本发明的另一个目的是用组合物提供作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺溶液，该组合物不含防腐剂如苯扎氯铵和/或苯甲醇。34.本发明的另一个目的是使用组合物提供作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺溶液，该组合物使用安全防腐剂。35.本发明的另一个目的是提供用于经鼻施用的含水羟钴胺组合物，其任选地含有一种或多种选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇的溶剂，和一种或多种选自保持ph在4-8之间的缓冲剂、抗氧化剂、调节ph的物质、表面活性剂、络合剂、稳定剂和增溶剂的其他赋形剂。技术实现要素：36.本发明组合物提供用于鼻内施用的含水制剂，含有作为活性药物的羟钴胺和/或其药学上可接受的盐之一，诸如羟钴胺氯化物、硫酸盐和乙酸盐及类似的衍生物。37.钴胺素化合物是亲水性大分子(约1350道尔顿)，并且其跨鼻上皮膜转运是细胞旁转运。鼻用制剂中的赋形剂可能促进这样的转运，所述赋形剂打开了鼻上皮细胞之间的紧密连接。38.我们惊人地发现，在鼻用组合物中包含甘露醇，浓度介于3％-12％(w/v)甘露醇，优选介于5％-10％(w/v)，有利于钴胺素化合物的一致吸收。5％甘露醇与血清等渗(rowe等人，编辑，handbook of pharmaceutical excipients，第7版，london:pharmaceutical press，2012)。高于5％(w/v)甘露醇水平是高渗的。39.令人惊讶地，本发明组合物中的甘露醇是用于经鼻吸收羟钴胺的非常有效的促进剂。具有约1350分子量的亲水性分子羟钴胺只能通过细胞旁路径穿过上皮细胞膜，这意味着其只能通过细胞之间的间隙。本发明制剂中甘露醇的高渗浓度导致组合物对鼻上皮细胞高渗。为了建立渗透平衡，水离开鼻上皮细胞，改善鼻中粘液层的流动性，并引起鼻上皮细胞收缩，同时拉伸细胞之间的紧密连接。拉伸意味着新形成的间隙会在短时期内保持开放，能够使羟钴胺通过鼻细胞之间的间隙扩散进入全身血液循环中。令人惊讶地，这使得甘露醇成为促进持续经鼻吸收羟钴胺的不可或缺的物质。40.在本发明组合物中，甘露醇不仅提供羟钴胺的一致吸收，而且它增加鼻粘液的流动性，支持且恢复正常粘膜纤毛清除。这可以减少或防止形成红色痂皮。这些特征令人惊讶地使甘露醇成为优选的赋形剂以促进有效经鼻吸收羟钴胺。41.本发明提供了用于经鼻施用的羟钴胺(和/或其药学上可接受的盐之一)的新制剂，其含有甘露醇和水作为主要赋形剂，具有优化的吸收曲线以实现使钴胺素血液水平升高至不超过2000pg/ml，优选不超过1500pg/ml的最大水平。使用此类组合物，有可能达到生理学上的最大血液水平，并且同时避免很高的血液水平和痤疮样皮炎的固有风险，还提供一致吸收(吸收中变化小)，并且还提供降低的副作用诸如较少的红色痂皮和快速恢复至正常鼻粘膜纤毛清除。42.本发明提供了用于经鼻施用的组合物，包含以高于0.1％(w/v)的浓度溶解于水中的羟钴胺(和/或其药学上可接受的盐之一)，并含有3％-12％甘露醇，优选介于5-10％甘露醇(都是w/v)。43.本发明的实施方案提供了用于经鼻施用的组合物，包含以高于0.1％(w/v)的浓度溶解于水中的羟钴胺和/或任何其他药学上可接受的羟钴胺盐，含有例如0.5％或1％或1.5％(w/v)羟钴胺(为羟钴胺或其盐之一)和任选地一种或多种药物赋形剂。44.在进一步的实施方案中，本发明提供了用于经鼻施用的组合物，包含以0.1％(w/v)和2％(w/v)之间的浓度溶解于水中的羟钴胺和/或任何其他药学上可接受的盐，含有至少3％(w/v)的甘露醇和少于约12％(w/v)甘露醇，并且任选地含有一种或多种选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇的溶剂，和一种或多种选自缓冲剂、抗氧化剂、调节ph的物质、表面活性剂、络合剂、稳定剂和增溶剂的其他赋形剂。45.我们惊人地发现丙二醇是本发明制剂中的重要赋形剂。浓度为2％的丙二醇与血清等渗(rowe等人,编辑，handbook of pharmaceutical excipients，第7版，london:pharmaceutical press，2012)。更高浓度的丙二醇是高渗的，并且它们增加了含有甘露醇的本发明制剂的“高渗效应”。46.适当地，本公开的组合物在水中可以包含3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％和15％v/v丙二醇作为溶剂与3％-12％甘露醇，更优选地与5％-10％w/v甘露醇组合。此外，在本发明组合物中使用丙二醇作为赋形剂具有惊人的优势，因为已知15％的高渗浓度的丙二醇为有效的防腐剂(rowe等人，loc.cit.)。47.低于15％浓度的丙二醇(例如10％)也是高渗的，并且在文献中被归类为具有防腐作用。在本发明组合物中，该作用通过甘露醇的存在被增强，使鼻用羟钴胺组合物的组分的总浓度高渗，使得鼻用组合物充分防腐，具有一致的羟钴胺细胞旁吸收，并且同时提供避免使用相当有毒的防腐剂诸如苯扎氯铵和苯甲醇的可能性。48.在进一步的实施方案中，本发明还使用组合物提供了作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺溶液，该组合物不使用任何防腐剂。在这种情况下，鼻用羟钴胺溶液以无菌方式被生产和/或在生产的最后阶段灭菌和/或存在于密闭的无防腐剂的容器中，以递送鼻用喷雾剂或滴鼻剂或鼻用凝胶剂。49.也有可能，例如，当使用较大体积的鼻用羟钴胺发明制剂时，鼻用组合物中高浓度的丙二醇不是最佳的。在这种情况下，本发明的另一个实施方案使用组合物提供了作为鼻用喷雾剂或滴剂或鼻用凝胶剂施用的鼻用羟钴胺溶液，该组合物使用山梨酸或山梨酸钾作为防腐剂。在2004年hofmann等人的实验中(arch otolaryngol head neck surgery 2004；130:440-445)，已证明当在鼻用产品中用作防腐剂时，约0.1％(w/w)的山梨酸钾比苯扎氯铵安全得多。50.山梨酸及其盐，诸如山梨酸钠、山梨酸钾和山梨酸钙，是常用作防腐剂的抗微生物剂。通常，盐优于酸形式，因为它们更易溶于水，但酸形式才是有活性的(维基百科2014，山梨酸)。抗微生物活性的最佳ph为低于ph 6.5。山梨酸盐通常以0.025％至0.10％的浓度使用。因此，本发明在进一步的实施方案中提供了含有山梨酸作为防腐剂的溶液，其ph在4和7之间，优选低于6，更优选在4-6之间。这样的ph也为羟钴胺提供了最佳的稳定性，因为从文献中已知市场上羟钴胺注射剂的ph为酸性。这种酸性ph是用特殊的缓冲剂或用乙酸获得的。例如，注射剂neo-b12具有4.6的ph(www.medsafe.com)。本发明制剂也具有4-7之间的ph。51.本发明提供了用于经鼻施用的组合物，其包含羟钴胺，每鼻孔剂量体积10-150μl，优选介于25-125μl，更优选25μl、50μl、70μl、90μl或100μl，并且每剂量体积含有介于10-1000μg，优选介于25-750mg，更优选50μg、100μg、250μg或500μg的羟钴胺的量。52.下述实验证明，人类志愿者从含有高渗浓度的甘露醇和丙二醇的溶液中一致吸收羟钴胺。53.实验部分：54.健康志愿者接受50μl鼻用喷雾剂中500μg羟钴胺的剂量，所述喷雾剂含有作为主要成分的羟钴胺、10％w/v甘露醇、10％v/v丙二醇和水(总剂量500μg盐酸羟钴胺)，使用aptar vp7喷雾剂泵。测量到以下羟钴胺血液水平的增加(从ct＝0增加至30分钟后cmax)：55.423、598、609、562、793、478、537、389pg/ml(＝ng/l)。56.每500μg羟钴胺的平均增加：549pg/ml(sd＝127pg/ml＝cv23％)57.当使用5％w/v甘露醇、15％v/v丙二醇和水时，获得了相当的结果。58.之后，没有一名志愿者经历鼻中刺激或者在鼻中出现红色痂皮。没有一名志愿者的维生素b12 cmax水平超过1500pg/ml。钴胺素水平的平均增加为549pg/ml，并且cv为23％，远低于40％，表明非常一致的吸收。59.上述结果证明，可能(1)为患者提供维生素b12的鼻用补充疗法，其具有一致的吸收且不会引起非生理学的高血液水平(不超过2000pg/ml或1500pg/ml)，避免(2)注射治疗后，由高血液水平引起痤疮样皮炎的风险，和(3)鼻中不出现红色痂皮，以及(4)避免使用苯扎氯铵和苯甲醇作为防腐剂。









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