包含经改性的沸石的抗病毒组合物的制作方法 专利技术说明

农业,林业,园林,畜牧业,肥料饲料的机械,工具制造及其应用技术1.本发明涉及具有抗病毒活性和抗菌活性二者的包含经改性的沸石的组合物。背景技术：2.近年来，不同的传染病在世界各地蔓延，随之引起卫生问题和社会问题。特别地，去年由sars-cov2引起的大流行性传染病covid-19从根本上改变了世界的已知资产，对人类健康和经济状况造成严重后果。3.迄今为止，仍没有针对已知的由冠状病毒引起的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，sars)的疫苗或病因治疗，因此预防感染是非常重要的。4.现在众所周知，covid-19传染病和禽sars传染病可以在感染者咳嗽、打喷嚏、说话、唱歌或重呼吸时从感染者的口腔或鼻子以小液体颗粒传播，也可以经由与病毒接触的各种受污染的表面、物体和制品(例如门把手、桌子、公共表面、服装等)通过间接接触传播。事实上，如最近的文献报道，根据表面的类型，病毒可以存活数小时或数天。5.因此，出于预防感染的目的，通过消毒等使感染者会频繁接触的制品保持干净被认为是有效的。6.据报道，一般消毒剂例如乙醇和次氯酸钠可以容易地除去病毒；然而，这种分子仅显示出暂时的效果，并且它们通常不能使表面和制品随着时间的推移保持干净。7.此外，已知基于银或基于铜的无机试剂多年来被作为抗微生物剂。例如，us4911898中报道，包含其中通过离子交换反应提供金属离子例如ag、cu或zn的沸石颗粒的聚合物制品在不使聚合物的物理特性劣化的情况下显示出一般抗微生物效果。8.此外，us4775585公开了将金属-沸石并入聚合物中以获得具有杀菌活性的聚合物的用途，以及us4923450公开了将沸石并入主体材料中以生产医用管。9.us20030118658中报道了另外的可能的方法，其公开了高纵横比的微囊，所述微囊包含经金属离子(ag、cu和zn)交换的沸石作为经亲水性聚合物包覆的无机抗微生物剂。10.此外，ep1676582具体地公开了在治疗冠状病毒方面有效的抗病毒剂，其包含含有经离子交换的沸石的一般银离子载体。11.然而，根据本发明，发明人指出现有技术中普遍公开的沸石在与细胞放在一起时具有细胞毒性作用。所述负面影响导致为了避免沸石诱导的细胞毒性而以非常稀释的百分比使用所述沸石的限制，因此有效抗病毒能力降低。12.因此，为了避免沸石组合物对细胞的毒性作用，同时为了具有针对病毒的有效作用，本发明中公开的解决方案依赖于使用包含经硅烷部分改性的沸石的组合物；具体地，通过经由羟基沸石基团与硅烷官能团之间的相互作用实现官能化。13.在该领域中，wo2014084480公开了通过以下获得的涂层结构：在制品表面上形成包含羟基化无机载体-抗菌金属配合物(例如羟基化沸石-ag配合物)的抗菌层，然后在其上制备基于硅的(if)防指纹涂层；以及通过以下获得的替代性涂层结构：形成包含具有氨基硅烷基-抗菌金属配合物(例如具有氨基硅烷基-ag配合物的edta)的有机载体的抗菌层，然后制备基于氟的(af)防指纹涂层。14.us7311839示出了不同的方法，其将经表面活性剂改性的沸石(surfactant-modified zeolite，smz)限定为抗微生物剂，所述经表面活性剂改性的沸石通过用表面活性剂(例如十六烷基三甲基铵(hdtma))处理沸石，将沸石的负表面电荷转换为smz的带正电荷的表面而产生。15.然而，所提及的两种解决方案均未涉及使用经硅烷部分直接表面改性的沸石以实现期望的抗病毒效果，即在其表面上具有直接键合至铝硅酸盐晶格的硅烷基团的沸石。16.此外，重要的是要指出，如在引用的现有技术中报道的，抗菌作用的常见方法涉及使用一定量的金属例如ag、cu和zn，其缺点在于在最终产品中可能留下所述金属的痕迹和残留物，从而导致不期望的细胞毒性作用。相反地，本文描述的解决方案可以避免或减少金属的使用，因此克服了相关缺点。17.此外，cn110234426公开了基于多孔zsm-5沸石核的控制释放的核-壳复合材料，其中活性成分可以负载在核的微孔内。核可以经硅烷偶联剂官能化，然后与有机聚合物反应以使聚合物与经硅烷官能化的沸石共价结合以产生经聚合物包覆的沸石。然而，这种核-壳复合材料不适合作为抗病毒或抗菌的实际用途，因为一旦形成经聚合物包覆的沸石，硅烷偶联剂的可用官能团就受到限制。此外，甚至在偶联之前，zsm-5沸石结构也会引起可用表面的减少，因此硅烷部分将嵌入zsm-5沸石的多孔基体中，并因此不能大量用于有效抗菌或抗病毒作用。18.因此，仍然非常需要能够克服本领域已知的那些缺点，特别是没有细胞毒性作用或具有降低的细胞毒性作用的经改性的沸石。技术实现要素：19.为了提供能够克服以上强调的缺点的组合物，本发明的发明人出乎意料地发现，通过用硅烷部分对沸石进行官能化，由此获得的经改性的沸石可以用作有效的抗病毒剂和/或抗菌剂。20.术语抗病毒和/或抗菌的使用通常应被理解为杀生物产品，因此通常应被理解为旨在破坏、阻止、防止有害的或不期望的生物体的作用的活性物质。21.因此，本发明涉及经硅烷部分改性或官能化的硅与铝(si/al)原子比为1至30的沸石，优选地八面(fau)沸石、林德a型(lta)沸石或其混合物，其中所述硅烷部分如以下具体实施方式中更好地限定的。22.本发明还涉及抗病毒组合物，优选地呈分散体的形式，其包含至少一种所述经改性的沸石和任选地一种或更多种另外的组分，例如但不限于抗病毒剂、填料或流变改性剂等。23.如从以下具体实施方式和实施例中将明显的是，根据本发明的经改性的沸石和/或组合物被证实是有效的抗病毒剂和/或抗菌剂。因此，本发明还涉及所述经改性的沸石或组合物作为抗病毒剂和/或抗菌剂，特别是用于保持制品表面不含病原体(特别是病毒，更特别是sars-cov-2)的(非治疗)用途。24.鉴于以上，根据本发明的任何实施方案的经改性的沸石或包含其的组合物可以被包含在多种材料和/或制品中，以防止传染病例如通过使用者触摸或接触前述材料和/或制品而传播。因此，本发明还涉及材料和/或制品，例如但不限于织物、纤维、聚合物涂层、多层结构，其中所述经改性的沸石和/或组合物部分或完全覆盖所述材料和/或制品的表面中的至少一者，以及/或者集成到所述材料和/或制品内部。25.本发明的其他优势和特征将从以下具体实施方式中变得明显。具体实施方式26.如以上所预期的，本发明涉及以硅烷官能化，特别是经硅烷部分表面官能化为特征的硅与铝(si/al)原子比为1至30的沸石，优选地八面(fau)沸石、林德a型沸石或其混合物。27.本发明还涉及包含至少一种所述经改性的沸石的组合物，优选地呈分散体形式。28.因此，本发明的一个目的是提供包含硅与铝(si/al)原子比为1至30的一种或更多种沸石的抗病毒组合物，其中所述一种或更多种沸石以硅烷官能化为特征。29.所述包含硅与铝(si/al)原子比为1至30的一种或更多种沸石的抗病毒组合物，其中一种或更多种沸石以经硅烷部分或硅烷化合物表面官能化为特征。30.在一个优选的实施方案中，所述si/al原子比为1至15。31.在另一个优选的实施方案中，所述si/al原子比为2至15。32.根据本发明的任何实施方案，沸石可以选自八面(fau)沸石、林德a型(lta)沸石或其混合物，并且可以优选地以相对于总的组合物重量的1重量％至30重量％的量使用。33.所述沸石呈粉末的形式，所述粉末在经受根据方法iso 13320:2020限定的分析方案时，显示出由x90值表征的平均颗粒尺寸为0.1μm至10μm，优选为0.6μm至5.0μm，其中x90表示：基于体积，样品中90％的颗粒包含在给定范围内的球形直径。34.发明人发现特别适合于获得根据本发明的目标技术效果的硅烷化合物应以相对于总的沸石重量的0.5重量％至15重量％的量存在。换言之，相对于1.0g沸石，硅烷化合物可以以0.1*10-3mol至1.0*10-3mol，更优选地0.2*10-3mol至0.5*10-3mol的量存在。35.在一个优选的实施方案中，所述硅烷部分或硅烷化合物可以选自：(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷、n-三甲氧基甲硅烷基丙基-n,n,n-三甲基氯化铵、十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵、十四烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵、n,n-二癸基-n-甲基-n-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵、s-(三甲氧基甲硅烷基丙基)异硫脲氯化物、3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵、羟基封端的3-(二甲基十八烷基铵基)丙基氯化物倍半硅氧烷(silsesquioxanes3-(dimethyloctadecylammonio)propyl,hydroxy-terminated,chloride)、(3-环氧丙氧基丙基)三甲氧基硅烷及其混合物。36.根据一个优选的实施方案，所述硅烷部分或硅烷化合物可以选自：3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵、十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵及其混合物。37.本发明的经硅烷部分改性或官能化的沸石可以根据本领域技术人员已知的任何方法来获得。38.例如，经硅烷官能化的沸石可以通过以下获得：使硅烷化合物，优选地以上提及的硅烷化合物中的一种或更多种，分散或溶解在合适的溶剂例如乙基环己烷中；将如此获得的分散体或溶液添加到沸石粉末，优选地fau和/或lta粉末上，然后在约200℃下加热。39.因此，本发明还涉及包含一种或更多种沸石的组合物，所述一种或更多种沸石具有1至30的硅与铝(si/al)原子比，以表面硅烷官能化为特征，其中所述硅烷官能化可通过以下获得：使硅烷化合物，优选地以上提及的硅烷化合物中的一种，分散或溶解在合适的溶剂例如乙基环己烷中；将如此获得的分散体或溶液添加到所述沸石上，然后加热，优选地在约200℃下加热。如以上所预期的，根据本发明的任何实施方案的组合物还可以包含一种或更多种另外的组分，例如但不限于抗病毒剂、填料或流变改性剂等。40.例如，所公开的组合物还可以包含优选地选自以下的一种或更多种另外的抗病毒剂：3-碘代-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(ipbc)、联苯-2-醇、1,2-苯并异噻唑-3(2h)-酮(bit)、氢氧化铜(ⅱ)、氧化铜(ⅱ)、硝酸银、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、硼酸、水杨酸、单宁酸、乙醇及其混合物。所述一种或多种抗病毒剂可以相对于本发明的沸石物体的重量以不同的量使用，从而在最终组合物中作为主要抗病毒剂或作为辅助剂。41.本发明的组合物可以呈其中沸石分散在一个或更多个分散相中的分散体的形式或者以其中沸石分散在一个或更多个分散相中的分散体的形式使用，其中所述分散相可以包含溶剂、粘结剂或其混合物，或者由溶剂、粘结剂或其混合物组成。42.在根据本发明的第一可能的实施方案中，所公开的抗病毒组合物可以以其中沸石分散在优选地选自以下的至少一种溶剂中的分散体的形式使用：水、乙醇、异丙醇、戊醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、二乙酸乙二醇酯、叔戊基甲基醚、碳酸二甲酯、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜(dmso)及其混合物。43.在本发明的第二可能的实施方案中，组合物可以以其中沸石分散在优选地选自以下的至少一种粘结剂中的分散体的形式使用或由其中沸石分散在优选地选自以下的至少一种粘结剂中的分散体组成：丙烯酸类树脂、丙烯酸类-苯乙烯树脂、-乙烯基和醇酸树脂共聚物、氨基甲酸酯-丙烯酸类树脂、脂族氨基甲酸酯、氨基甲酸酯、聚酯、环氧树脂、硅氧烷和聚硅氧烷、聚氨酯、聚苯乙烯、酚醛树脂、聚[乙烯-共聚-(乙烯醇)(evoh)、聚(乙烯醇)(pval)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(plga)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯(pe)、聚苯乙烯(ps)及其共聚物、聚(乙酸乙烯酯)(pvac)、水性胶乳或水稀释性胶乳、生物聚酯、天然聚合物、特别地多糖聚合物如壳聚糖和藻酸钠、及其混合物，所述粘结剂任选地与合适的溶剂混合。[0044]以上公开的抗病毒组合物可以被施加或集成到例如表面涂层中，特别地表面聚合物涂层中，更特别地表面聚合物涂覆溶液中，和/或多层结构中，其中组合物被嵌在聚合物涂层的外层中。[0045]在一个优选的实施方案中，向所述组合物或分散体中添加一种或更多种另外的组分，例如填料或流变改性剂，相对于总的组合物或分散体重量其量优选为5重量％至50重量％。[0046]所述另外的组分可以例如选自以下：水滑石、磷酸锆、卟啉、石墨烯和另外的二维晶体、氧化石墨烯、金属有机骨架材料(metal organic framework，mof)、纤维素和抗氧化囊、酯封端的聚酰胺、叔酰胺封端的聚酰胺、聚醚聚酰胺、聚亚烷基氧基封端的聚酰胺及其混合物。[0047]如从以下非限制实施例中将明显的是，本发明的经改性的沸石和包含其的组合物被证实是有效的抗病毒剂，特别是针对sars-cov-2病毒有效的抗病毒剂。[0048]因此，本发明还涉及根据本文公开的任一实施方案的经改性的沸石或包含其的组合物作为抗病毒剂和/或抗菌剂，特别是用于保持制品表面不含病原体(特别是病毒，更特别是sars-cov-2)的(非治疗)用途。鉴于以上，根据本发明的任何实施方案的经改性的沸石或包含其的组合物可以被施加到多种材料和/或制品上，以及/或者包含、集成或嵌入到多种材料和/或制品中，以防止传染病例如通过使用者触摸或接触前述材料和/或制品而传播。因此，本发明还涉及材料和/或制品，例如但不限于织物、纤维、聚合物涂层、多层结构，其中所述经改性的沸石和/或组合物部分或完全覆盖所述材料和/或制品的表面中的至少一者，以及/或者集成或嵌入到所述材料和/或制品内部。[0049]实施例[0050]在下文中，将参照以下非限制性实施例更详细地解释本发明。在此例示的实施方案的对于本领域专家明显的修改或变化也被所附权利要求书涵盖。[0051]比较例c1和c2的离子交换过程[0052]具体地，使15g平均尺寸为0.5μm至5μm的fau沸石分散在银盐或锌盐(例如硝酸盐)溶液中，在黑暗环境中磁力搅拌24小时，然后在滤纸上过滤并进行热处理以促进溶剂蒸发。[0053]在研磨过程之后，将样品在500℃下热处理8小时。通过电感耦合等离子体(icp)质谱评估所得ag或zn交换量。[0054]样品s1至s4和c1的硅烷官能化过程[0055]为了实现沸石官能化，作为第一步，使1g硅烷(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷分散在2.5g乙基环己烷中。然后将制备的溶液逐滴添加到5g沸石粉末(经金属掺杂的沸石(例如c1)和未经金属掺杂的沸石(例如s1至s4)二者)上，然后以1500rpm混合5分钟。[0056]将所得样品在200℃下热处理过夜。[0057]通过热分析与质谱仪联用对所得硅烷量进行评估。具体地，将热重分析与差式扫描量热法和质谱相结合(tg-dsc-ms)以检测热分析期间的质量变化和焓变。400℃至550℃温度范围内的质量损失产生7.4％的硅烷量。[0058]样品c3的单宁酸官能化过程[0059]使5g单宁酸分散在20g乙酸乙酯中。然后将制备的溶液逐滴添加到10g沸石粉末上，然后以1500rpm混合5分钟。[0060]将所得样品在200℃下热处理过夜。[0061][0062]表1沸石样品[0063]然后，根据以下方法测试所述样品的抗病毒活性及其同时的细胞毒性。[0064]具体地，对于每个样品，将200μl的量在200μl呼吸培养基(earle mem 1％psg+0.5μl胰蛋白酶tpck)中稀释，并转移到低蛋白结合试管中。然后，向每个管中添加相同体积(200μl)的10-1sars-cov-2vr10734(病毒滴度10-5)，并在摇动下于室温(r.t.)下孵育3小时以避免沸石沉降。[0065]平行地，制备对照样品：第一个(病毒对照vc)通过在上述条件下将200μl病毒添加到相同体积(200μl)的呼吸培养基中来制备。第二个(阴性对照nc)通过将200μl沸石加200μl呼吸培养基转移到试管中来制备，并在相同条件下进行处理。[0066]之后，通过以10000rpm离心15分钟使上清液与沸石分离，并将7个样品、7个对照(nc)和病毒对照(vc)各自10μl加90μl呼吸培养基(1:10第一次稀释)以3孔/样品添加到96孔细胞培养微孔板中，并以10倍稀释进行滴定。[0067]在该操作之后，制备50μl各稀释液加50μl呼吸培养基加3×104vero-e6细胞/50μl。vero-e6细胞是从非洲绿猴(cercopithecus aethiops)的肾上皮细胞分离的细胞谱系。在将所述样品在33℃和5％ co2下孵育72小时之后，固定微孔板并用革兰氏(gram)染色加5％多聚甲醛在室温下染色30分钟。[0068]作为最后一步，将微孔板在流动水下洗涤并读取相对滴度：病毒滴度计算为具有细胞病变效应的最大稀释度。[0069]然后计算与病毒对照滴度相比沸石的病毒滴度减少的百分比，并报告在下表2中。[0070][0071]表2：其中n(阴性)；vc(病毒对照)[0072]报告的结果指出，根据本发明制备的样品s1至s4显示出100％的sars-cov-2病毒活性降低，同时具有非细胞毒性作用。[0073]相反，呈现官能化和金属离子交换二者的比较例c1至c2表现出对vero-e6细胞的细胞毒性作用，从而导致不能确定病毒滴度减少的百分比。[0074]比较例c3还指出，不使用硅烷部分的一些官能化对细胞产生细胞毒性作用。[0075][0076]表3硅烷添加[0077]表3报告了对逐步增加硅烷量制备的不同样品实现的两种不同测试(tga和ζ-电位)的结果。[0078]对各样品在180℃至600℃温度范围内进行tga测试以检测与接枝在沸石表面上的硅烷有关的质量损失。添加至沸石的硅烷量的增加引起在沸石表面上接枝的硅烷的摩尔数的增加。检测到的硅烷的最大摩尔数是关于样品4的，并且相对于1g沸石，其等于0.00074mol。添加超过3.5g(初始mol为0.020)硅烷到反应混合物中未引起硅烷接枝的增加。对于样品5，相对于1g沸石，接枝的硅烷的摩尔数保持约0.0007mol，然而反应的产率下降。[0079]采用ζ-电位测试来评估原始的和经硅烷官能化的沸石的表面电荷，因为在纳米颗粒的物理化学特性中，表面电荷是毒性的关键因素之一。对不同组成的纳米颗粒(基于硅的、基于银的、基于聚苯乙烯的、或基于碳的np)进行的体外或体内研究表明正ζ电位(ζ-电位)相比于负ζ电位涉及更大的np毒性。这通常归因于带正电荷的纳米颗粒通过与带负电荷的磷脂或膜蛋白的吸引静电相互作用与细胞膜相互作用的能力更强，以及归因于随后更高的np细胞摄取(“density of surface charge is a more predictive factor of the toxicity of cationic carbon nanoparticles than zeta potential”,journal of nanobiotechnology第19卷,文章号:5(2021))。[0080]因此，对于原始的沸石和添加有硅烷的沸石，测量与颗粒表面电荷密切相关的ζ-电位分析随ph溶液(4.4至12范围)的变化。从ph 4.4开始且不低于该值测试沸石的ζ电位值，因为在非常酸性的ph下其晶格可能损坏。如表3中所报告的，可能可以发现原始沸石的等电点(phzpc)≤4。这意味着在低于4的ph下质子化时其表面将获得正的表面电荷。对于表面上具有接枝硅烷的所有经改性的样品，总电荷变化并且在5至8.5的ph范围内变为正的(平稳)。经改性的沸石样品的表面电荷严格取决于连接的硅烷的摩尔数。随着连接的硅烷的摩尔数增加，颗粒的phzpc向更高的值移动。这意味着更多硅烷被固定，体系在更宽的ph范围内保持带正电荷(不去质子化)。









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